Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва:

АТ код: B01AC30

Форма випуску: Капсули з модифікованим вивільненням по 200 мг/25 мг № 30, № 60 у пляшці по 1 пляшці в картонній коробці

Діючі речовини: 1 капсула з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг і кислоти ацетилсаліцилової 25 мг

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, алюмінію стеарат, цукроза, акація, титану діоксид (E 171), тальк, кислота винна кристалічна, кислота винна крупнозерниста, кислота винна порошкоподібна, повідон, метакрилатний сополімер (тип В), гіпромелози фталат, гіпромелоза, гліцерил триацетат, диметикон 350, кислота стеаринова, желатин

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання: Для зменшення ризику виникнення інсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемію мозку або ішемічний інсульт унаслідок тромбозу.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4013/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Агренокс®

(Agrenox®)

 

 

Склад:

діюча речовина: дипіридамол, кислота ацетилсаліцилова;

1 капсула  з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг і кислоти ацетилсаліцилової 25 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, алюмінію стеарат, цукроза, акація, титану діоксид (E 171), тальк, кислота винна кристалічна, кислота винна крупнозерниста, кислота винна порошкоподібна, повідон, метакрилатний сополімер (тип В), гіпромелози фталат, гіпромелоза, гліцерил триацетат, диметикон 350, кислота стеаринова, желатин.

 

Лікарська форма. Капсули з модифікованим вивільненням.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на систему крові та гемопоез.

Код АТС В01А С30.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для зменшення ризику виникнення інсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемію мозку або ішемічний інсульт унаслідок тромбозу.

 

Протипоказання.

·         підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату або саліцилатів.

·         пацієнти з активною виразкою шлунка або дуоденальною виразкою, або з порушеннями зсідання крові.

·          ІІІ триместр вагітності.

·          дитячий вік.

У зв’язку з тим, що до складу лікарського засобу входить ацетилсаліцилова кислота, препарат протипоказаний в наступних випадках:

• Бронхіальна астма, риніт та назальні поліпи в анамнезі;
• Геморагічні діатези, геморагічні хвороби, такі як гемофілія;
• Тяжка ниркова недостатність;
• Тяжка печінкова недостатність;
• Тяжка серцева недостатність;

Застосування з метотрексатом у дозах 15 мг/тиждень або більше (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

У випадку рідких спадкових факторів, що можуть спричинити непереносимість допоміжних речовин препарату (див. розділ «Особливості застосування»), застосування препарату протипоказано.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат рекомендується дорослим приймати двічі на день по 1 капсулі, одну вранці та одну ввечері, незалежно від прийому їжі.

Капсули слід приймати не розжовуючи і запивати склянкою води.

Інша схема лікування у випадку сильного головного болю. У разі появи сильного головного болю на початку лікування рекомендується перейти на застосування по одній капсулі АГРЕНОКСу перед сном та на приймання вранці ацетилсаліцилової кислоти у низькій дозі. Через відсутність даних про результати застосування такої схеми, а також враховуючи те, що у пізніші терміни лікування головний біль стає меншою проблемою для пацієнтів, рекомендується якомога швидше, бажано у межах одного тижня, відновити для пацієнта звичну схему лікування.

Тривалість курсу лікування залежить від перебігу захворювання та ефективності терапії, що проводиться.

 

Побічні реакції.

Для визначення профілю побічної дії АГРЕНОКСу використані дані двох широкомасштабних досліджень (ESPS-2, PRoFESS) за участю загалом 26 934 пацієнтів, з яких 11 831 пацієнту було призначено АГРЕНОКС. Крім цього, були включені явища зі спонтанних повідомлень, які на підставі фактів та доказів кваліфіковано як побічну дію.

Через неоднорідність системи класифікації, кровотечі розподілено за кількома функціональними системами організму; нижче в Таблиці 1 наведено перелік кровотеч.

 

Таблиця 1.     Випадки кровотечі поділяються на будь-яку кровотечу, значну кровотечу, внутрішньочерепний крововилив та крововилив у шлунково-кишковому тракті.

 

Побічні ефекти, що виникають при прийомі АГРЕНОКСу, розподілено відповідно до функціональних систем організму:

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія (зниження числа тромбоцитів), анемія, залізодефіцитна анемія через приховані кровотечі у шлунково-кишковому тракті.

Порушення з боку імунної системи

Реакції підвищеної чутливості, включаючи висип, кропив’янка, тяжкий бронхоспазм та ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи

Внутрішньочерепний крововилив, запаморочення, головний біль, мігренеподібний головний біль (особливо на початку лікування).

Порушення з боку органа зору

Крововилив в око.

Кардіальні порушення

Тахікардія, погіршення симптомів захворювання коронарної артерії, синкопе.

Судинні розлади

Артеріальна гіпотензія, припливи.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носові кровотечі.

Шлунково-кишкові розлади

Блювання, нудота, діарея, диспепсичні явища, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, виразковий гастрит, кровотечі у шлунково-кишковому тракті, абдомінальний біль.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Крововиливи на шкірі, включаючи забиття, екхимоз, гематома.

Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія.  

Дані лабораторних досліджень

Подовжений час кровотечі.

Пошкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедур

Кровотечі під час або після хірургічного втручання, кровотечі під час та після проведення медичних маніпуляцій.

 

Додаткові побічні реакції за даними клінічного дослідження ESPS-2

Наступний перелік додаткових побічних реакцій  було повідомлено за даними  клінічних досліджень. Їх причинно-наслідковий зв'язок з прийомом АГРЕНОКСу не встановлено.

 

Геморой, втома, біль у спині, випадкова травма, загальна слабкість, астенія, амнезія, анорексія, сонливість, артралгія, артрит, артоз, кашель, інфекція верхніх дихальних шляхів, серцева недостатність, пурпура, новоутворення, інсульт, транзиторна ішемічна атака, стенокардія, алергічні реакції, гарячка, кома, парестезія, суправентрикулярна тахікардія, відчуття серцебиття, холелітіаз, жовтяниця, вагінальна кровотеча, астма, кровохаркання, втрата смаку, свербіж, гематурія.

 

Крім того, відомі наступні побічні дії для відповідних монокомпонентів, вони також розглядаються у переліку для АГРЕНОКСу.

Дипіридамол:

При монотерапії дипіридамолом повідомлялося про наступні побічні ефекти:

підтверджена здатність дипіридамолу до включення у жовчні камені.

Ацетилсаліцилова кислота:

При монотерапії ацетилсаліциловою кислотою повідомлялося про наступні побічні ефекти:

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, коагулопатія.

Порушення з боку імунної системи

Анафілактичні реакції (особливо у пацієнтів з астмою).

Порушення обміну речовин, метаболізму

Гіпоглікемія (діти), гіперглікемія, спрага, зневоднення, гіперкаліємія, метаболічний ацидоз, дихальний алкалоз.

Психічні розлади

Сплутаність свідомості.

Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи

Збудження, набряк мозку, летаргія, судоми.

Порушення з боку органа слуху та вестибулярного апарату

Шум у вухах, глухота.

Кардіальні порушення

Аритмія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Задишка, кровотеча ясен, набряк гортані, гіпервентиляція, набряк легень, тахіпное.

Шлунково-кишкові розлади

Перфорація виразки шлунка, перфорація виразки дванадцятипалої кишки, мелена, блювання з домішками крові, панкреатит.

Розлади гепатобіліарної системи

Гепатит, синдром Рея.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Мультиформна ексудативна еритема.

Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Рабдоміоліз.

Розлади з боку сечовидільної системи

Ниркова недостатність, нефрит інтерстиціальний, медулярний некроз нирки, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий та перинатальний періоди

Подовжена вагітність, подовжені пологи, дитина з гіпотрофією, недоношеність плода, народження мертвої дитини, передпологова кровотеча, післяпологова кровотеча.

Загальні розлади та порушення умов введення

Пірексія, гіпотермія.

Дані лабораторних досліджень

Відхилення у результаті аналізу функції печінки, збільшення сечової кислоти в крові (може призвести до нападів подагри), подовжений протромбіновий час.

 

Постмаркетингове спостереження.

Наступний перелік побічних явищ при застосуванні дипіридамолу або ацетилсаліцилової кислоти повідомлявся або при постмаркетинговому спостережені або за літературними даними. За цими спонтанними повідомленнями не можливо встановити частоту реакцій та визначити їх причинно-наслідковий зв'язок з прийомом препарату.

Біль у грудях, гіпокалемія, печінкова недостатність, алопеція, синдром Стівенса-Джонсона, алергічний васкуліт, апластична анемія, панцитопенія, тромбоцитоз.

 

Передозування.

Симптоми.

У результаті існуючого співвідношення доз між дипіридамолом та ацетилсаліциловою кислотою при передозуванні спостерігаються ознаки надмірного потрапляння дипіридамолу.

Унаслідок невеликої кількості спостережень кількість повідомлень про випадки передозування дипіридамолу обмежена. Можуть з'являтися такі симптоми як жар, припливи крові, надмірна пітливість, неспокій, відчуття слабкості, запаморочення та скарги на стенокардію. Також можуть спостерігатися зниження артеріального тиску і тахікардія.

Ознаками та симптомами помірно гострого передозування ацетилсаліцилової кислоти є часте дихання, шум у вухах, нудота, блювання, погіршення зору та слуху, запаморочення, затьмарення свідомості. У тяжких випадках гіпертермія та гіповолемія є головними негайними загрозами для життя, однак ці реакції навряд чи будуть спостерігатися навіть при значному передозуванні препаратом через малу кількість ацетилсаліцилової кислоти, що входить до складу лікарського засобу.

Запаморочення та шум у вухах – це симптоми передозування, які переважно трапляються у літніх людей.

Терапія.

Рекомендовано проводити симптоматичне лікування. Слід розглянути необхідність проведення процедури промивання шлунка. Призначення похідних ксантину (наприклад, амінофіліну) може зняти гемодинамічний ефект від передозування дипіридамолу. Унаслідок значного розподілу дипіридамолу у тканинах та переважного виведення через печінку активні процедури його виведення не є дієвими.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через вміст ацетилсаліцилової кислоти в препараті, АГРЕНОКС може спричиняти шкідливу дію на плід, при прийомі вагітними жінками. Прийом ацетилсаліцилової кислоти матір’ю на пізніших стадіях вагітності може призвести до народження недоношеної дитини, збільшення випадків внутрішньочерепних кровотеч у недоношених немовлят, народження мертвої дитини та смерті новонародженого. Зважаючи на викладену вище інформацію та на відомі ефекти нестероїдних протизапальних лікарських засобів на серцево-судинну систему плоду (закриття артеріальної протоки), протипоказано приймати АГРЕНОКС під час ІІІ триместру вагітності.

Не проводилося відповідних та добре контрольованих досліджень по застосуванню АГРЕНОКСу вагітними жінками. При застосуванні препарату під час вагітності, або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому АГРЕНОКСу, необхідно проінформувати пацієнта щодо потенційного ризику для плоду.

Дипіридамол і саліцилати проникають у грудне молоко.

 

Діти. АГРЕНОКС не рекомендується приймати дітям.

 

Особливості застосування.

Через ризик появи кровотечі, як і щодо інших антиагрегантних засобів, АГРЕНОКС слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі та слід ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи будь-яких ознак кровотечі, включаючи приховані кровотечі.

Слід попередити про збільшення ризику виникнення кровотечі пацієнтів, які супутньо отримують такі ліки як антитромботичні препарати (наприклад, клопідогрель, тиклопідин, ацетилсаліцилова кислота) або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs).

Головний біль та мігренеподібний головний біль, який може виникнути особливо на початку терапії АГРЕНОКСом, не слід лікувати знеболюючими дозами ацетилсаліцилової кислоти.

Крім інших властивостей, дипіридамол діє як судинорозширювальний засіб. Препарат слід застосовувати з обережністю особам, які страждають на тяжкі форми захворювань коронарної артерії, включаючи нестабільну стенокардію, та особам, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, з перешкодою відтоку з лівого шлуночка, чи з нестабільною гемодинамікою (наприклад, декомпенсованою серцевою недостатністю).

Клінічний досвід вказує на те, що пацієнтам, які приймають дипіридамол перорально, при потребі проведення фармакологічного стрес-тесту на внутрішньовенне введення дипіридамолу необхідно припинити прийом ліків, що містять дипіридамол, за 24 години до проведення стрес-тесту. Невиконання цієї вимоги може призвести до зменшення чутливості тесту.

Пацієнтам зі злоякісною міастенією після зміни дозування дипіридамолу, можливо, доведеться відкоригувати курс терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Були повідомлення про невелику кількість випадків, при яких некон’югований дипіридамол визначали  у жовчних каменях у різній кількості (до 70 % від сухої ваги). Усі пацієнти були літнього віку, мали ознаки висхідних холангітів та приймали дипіридамол упродовж декількох років. Немає жодних доказів того, що дипіридамол був ініціюючим чинником в утворенні каменів у жовчному міхурі у таких пацієнтів. Можливим механізмом, відповідальним за наявність дипіридамолу у жовчних каменях, є бактеріальна деглюкуронізація кон’югованого дипіридамолу у жовчі.

Унаслідок наявності ацетилсаліцилової кислоти у препараті Агренокс його слід з обережністю застосовувати хворим на астму, алергічний риніт, носові поліпи, пацієнтам з хронічними чи повторюваними скаргами на порушення функції шлунка чи дванадцятипалої кишки, з порушеннями функції нирок або печінки, а також при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Крім того, препарат з обережністю призначати хворим з підвищеною чутливістю до нестероїдних протизапальних засобів.

Вплив дози ацетилсаліцилової кислоти в Агреноксі у вторинній профілактиці інфаркту міокарда не вивчався.

При лікуванні дітей ацетилсаліциловою кислотою існує ризик розвитку синдрому Рея. Тому через такий ризик розвитку синдрому Рея АГРЕНОКС не рекомендується застосовувати при лікуванні дітей та підлітків при захворюваннях, що супроводжуються значним підвищенням температури, або при вірусних інфекціях з високою температурою чи без неї. Синдром Рея є дуже рідкісним захворюванням, яке впливає на мозок і печінку та може бути фатальним. 

Препарат містить 106 мг лактози та 22,5 мг цукрози в максимально рекомендованій щоденній дозі. Пацієнтам з рідкими спадковими порушеннями, пов’язаними з непереносимістю фруктози та/або непереносимістю лактози, наприклад, лактоземією, не слід вживати цей препарат.

При хронічному вживанні алкоголю збільшуються прояви побічної дії з боку шлунково-кишкового тракту.

Якщо пацієнту передбачається планове хірургічне втручання, слід припинити прийом АГРЕНОКСу за 10 днів до операції, щоб відмінити дію препарату.

Слід з обережністю застосовувати АГРЕНОКС у пацієнтів зі спадковими (гемафілія) чи набутими (захворювання печінки або дефіцит вітаміну К) порушеннями згортання крові, через те що навіть низькі дози ацетилсаліцилової кислоти можуть пригнічувати функцію тромбоцитів, що призводить до подовження часу кровотечі.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження не проводились.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При прийомі дипіридамолу у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою або з варфарином слід дотримуватися застережень щодо застосування та переносимості цих препаратів. Ацетилсаліцилова кислота продемонструвала підсилення дії антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину), антитромботичних препаратів (наприклад, клопідогрель, тиклопідин), вальпроїнової кислоти та фенітоїну, що може призвести до збільшення ризику побічної дії. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs) можуть збільшити ризик кровотечі. Також збільшуються прояви побічної дії з боку шлунково-кишкового тракту при одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти разом з нестероїдними протизапальними препаратами, кортикостероїдами або при хронічному вживанні алкоголю. Прийом дипіридамолу з ацетилсаліциловою кислотою не збільшує частоту кровотеч.

Під впливом дипіридамолу зростає рівень аденозину у плазмі крові та підвищується його вплив на серцево-судинну систему. При цьому слід розглянути можливість регулювання дозування аденозину.

При одночасному призначенні дипіридамолу і варфарину частота кровотеч не перевищує частоту чи тяжкість кровотечі порівняно з ізольованим призначенням варфарину.

Дипіридамол може посилювати гіпотензивну дію лікарських засобів, які зменшують артеріальний тиск, він також може протидіяти інгібіторам антихолінестерази і тим самим потенційно погіршувати стан хворих на  злоякісну міастенію.

Дія гіпоглікемічних засобів і токсичність метатрексату можуть посилюватися при одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти.

Протипоказана взаємодія: Метотрексат у дозі 15 мг/тиждень або вище.

Гіпотензивний ефект бета-блокоторів може зменшуватися при одночасному прийомі ацетилсаліцилової кислоти, через пригнічення ниркових простагландинів, що призводить до зниження ниркового кровотоку та до затримки солей та рідини.

Ефективність діуретинів у пацієнтів з основним захворюванням нирок або серцево-судинної системи може знижуватися при одночасному прийомі ацетилсаліцилової кислоти у дозах що перевищують 3 г, через пригнічення ниркових простагландинів, що призводить до зниження ниркового кровотоку та до затримки солей та рідини.

Ацетилсаліцилова кислота може послаблювати натрійуретичну дію спіронолактону  та інгібувати вплив урикозуричних агентів (наприклад, пробенециду, сульфінпіразону).

Одночасне призначення ібупрофену, але не інших НПЗП або парацетамолу, у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань може зменшити позитивний вплив ацетилсаліцилової кислоти.

Через непряму дію аспірину на шлях перетворення реніну до ангіотензину, гіпонатріємічна та гіпотензивна дія інгібіторів АПФ може бути зменшена при одночасному застосуванні аспірину в дозі 3 г/добу та більше.

Одночасне застосування аспірину та ацеталозаміду може призводити до підвищення концентрації ацеталозаміду у сироватці крові (та токсичності) через конкурентну секрецію у ниркових канальцях.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект комбінації ацетилсаліцилової кислоти та дипіридамолу базується на дії різних біохімічних механізмів.

Ацетилсаліцилова кислота необоротно інактивує ензим циклогенази у тромбоцитах, тим самим попереджуючи утворення тромбоксану А2, який є сильним індуктором тромбоцитарної агрегації та звуження судин.

Дипіридамол блокує поглинання аденозину еритроцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами іn vitro та іn vivo; пригнічення сягає приблизно до 80 %, залежить від дози у терапевтичних концентраціях (0,5 – 2 мкг/мл). Відповідно, спостерігається локальне підвищення концентрації аденозину, який впливає на рецептор тромбоцитів А2, стимулюючи утворення аденілатциклази і тим самим підвищуючи рівень цАМФ у тромбоцитах.

Таким чином відбувається гальмування агрегації тромбоцитів у відповідь на різні подразники, такі як фактор активації тромбоцитів (ФАТ), колаген, аденозиндифосфат (АДФ). Послаблення агрегації тромбоцитів зменшує споживання тромбоцитів та призводить до нормалізації їх рівня. Крім того, аденозин має вазодилатаційну дію, і це є одним із механізмів, завдяки якому дипіридамол спричиняє розширення судин.

Було також показано, що у пацієнтів з інсультом дипіридамол зменшує щільність протромботичних поверхневих білків (тромбіновий рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а також знижує рівень С-реактивного білка (CRP) і фактора фон Віллібрандта (vWF). В експериментах іn vitro було показано, що дипіридамол селективно гальмує активність запальних цитокінів (моноцитарного хемоаттрактного пептиду-1 і матриксної металопротеїнази-9), які з'являються внаслідок взаємодії тромбоцитів з моноцитами.

Дипіридамол інгібує утворення фосфодіестерази (ФДЕ) у різних тканинах.

Хоча гальмування цАМФ-ФДЕ є слабким, терапевтичні концентрації дипіридамолу інгібують цГМФ-ФДЕ, тим самим покращуючи рівень цГМФ, що продукується ЕДРФ (фактором релаксації, який виробляється ендотелієм та ідентифікується як оксид азоту (NO)).

Дипіридамол збільшує вивільнення t-PA з мікросудинних ендотеліальних клітин і, як було показано, посилює дозозалежним чином антитромботичні властивості ендотеліальних клітин для запобігання утворенню тромбів на прилягаючому субендотеліальному шарі. Дипіридамол є потужним акцептором радикалів  відносно до окси- та перокси-радикалів.  

Дипіридамол також стимулює біосинтез і вивільнення ендотелієм простацикліну.

Дипіридамол зменшує тромбоцитогенез субендотеліальними  структурами завдяки підвищенню концентрації захисного медіатора 13-ГОДД (гідроксіоктадекадеїнової кислоти).

Ацетилсаліцилова кислота інгібує лише агрегацію тромбоцитів, дипіридамол додатково інгібує активацію і адгезію тромбоцитів, що сприяє додатковому ефекту комбінації цих двох лікарських засобів.

У дослідженні ESPS-2 (6602 пацієнтів) АГРЕНОКС, порівняно з однією ацетилсаліциловою кислотою у дозі по 50 мг на добу, знижував ризик інсульту на 23,1 % (p=0,006), а порівняно з одним дипіридамолом уповільненого вивільнення у дозі по 400 мг на добу знижував ризик інсульту на 24,7 % (p = 0,002). Порівняно з плацебо АГРЕНОКС знижував ризик інсульту на 37 % (p <0,001).

Результати дослідження ESPS-2 були підтверджені у дослідженні ESPRIT (2739 пацієнтів). Первинною кінцевою точкою дослідження був комплексний показник, який складався з частоти летального наслідку через будь-яке судинне захворювання, частоти нефатального інсульту, нефатального інфаркту міокарда або частоти значних ускладнень з кровотечею. У групі застосування ацетилсаліцилової кислоти у поєднанні з дипіридамолом цей комплексний показник виявився на 20 % нижчим (p<0,05), ніж у групі застосування однієї ацетилсаліцилової кислоти.

У дослідженні PROFESS  (20332 пацієнти) було доведено, що частота виникнення повторного інсульту/ТІА однакова в обох групах випробування (9 % у групі прийому АГРЕНОКСу та 8,8 % у групі клопідогрелю). Не було виявлено значної різниці між АГРЕНОКСом і клопідогрелем щодо декількох інших важливих, попередньо визначених  кінцевих точок, включаючи поєднання повторного інсульту, інфаркту міокарда або летального наслідку через судинні хвороби (13,1 % в обох групах) і поєднання повторного інсульту або значної кровотечі. Не було виявлено значної різниці у неврологічному статусі за модифікованою шкалою Ранкіна (MRS) між АГРЕНОКСом і клопідогрелем через 3 місяці після повторного інсульту.

Фармакокінетика. Немає будь-якої помітної фармакокінетичної взаємодії між пелетами дипіридамолу тривалого виділення і ацетилсаліциловою кислотою. Тому фармакокінетика Агреноксу є відображенням фармакокінетики його компонентів.

Дипіридамол

Спостерігається лінійна залежність для всіх терапевтичних доз дипіридамолу.

Для довготривалого лікування дипіридамолом розроблені капсули з модифікованим вивільненням активної речовини – у вигляді гранул. Проблему Ph-залежної розчинності дипіридамолу, яка перешкоджає розчиненню у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (тобто там, де препарат пролонгованої дії має продовжувати активно виділяти діючу речовину), було подолано шляхом поєднання його з винною кислотою. Уповільнене вивільнення було досягнуто завдяки дифузній мембрані, яка наноситься на гранули у вигляді аерозольного покриття.

Різні кінетичні дослідження на пацієнтах зі стабільним станом показали, що всі фармакокінетичні параметри, що належним чином характеризують фармакокінетичні властивості препарату з модифікованим вивільненням при прийомі 2 рази на добу однакові або дещо кращі порівняно з таблетками дипіридамолу при прийомі 3 – 4 рази на добу.  Біодоступність дещо вища, пікові концентрації аналогічні, концентрації перед прийомом наступної дози значно вищі, а коливання між піковою концентрацією та концентрацією перед прийомом наступної дози знижені.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність становить близько 70 %. При першому проходженні вивільняється приблизно одна третина призначеної дози, наступне призначення капсул Агреноксу з модифікованим вивільненням активної речовини припускає майже повне вивільнення дипіридамолу.

Пікові концентрації дипіридамолу у плазмі після прийому добової дози 400 мг Агреноксу (при прийомі 200 мг двічі на добу) досягаються через 2-3 години. Середня пікова концентрація у стабільному стані становить 1,98 мкг/мл (у діапазоні 1,01-3,99 мкг/мл) і концентрація перед прийомом наступної дози становить 0,53 мкг/мл (у діапазоні 0,18 -1,01 мкг/мл).

Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу у вигляді капсул Агреноксу  з модифікованим вивільненням активної речовини.

Розподіл

Завдяки високій ліпофільності log P 3,92 (n-октанол/0,1n, NaOH) дипіридамол розподіляється у багатьох органах.

У тварин дипіридамол головним чином потрапляє до печінки, потім розподіляється у тканинах легенів, нирок, селезінки і серця.

Швидка фаза розподілу, що спостерігається після внутрішньовенного прийму препарату, не відрізняється після перорального застосування.

Допустимий об’єм  розподілу у центральному кровообігу (Vc) становить приблизно 5 літрів (приблизно об’єм плазми). Допустимий обсяг розподілу у стабільному стані становить     100 літрів, відображаючи розподіл у різних відділах організму.

Препарат не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр у значних кількостях.

Трансплацентарне проникнення дипіридамолу дуже низьке. В однієї жінки у грудному молоці було виявлено одну сімнадцяту від рівня концентрації діючої речовини у плазмі крові.

Дипіридамол зв'язується з білками приблизно на 97-99 %, перш за все він зв'язується з альфа-1-кислим глікопротеїном і альбуміном.

Метаболізм

Метаболізм дипіридамолу відбувається насамперед у печінці. Дипіридамол метаболізується насамперед шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою і утворює здебільшого моноглюкоронід та лише невелику кількість диглюкороніду. У плазмі представлено приблизно 80 %  у вигляді основної сполуки і 20 % від загальної кількості у вигляді моноглюкороніду. Фармакодинамічна активність  глюкуронідів дипіридамолу є значно нижчою, ніж активність дипіридамолу.

Виведення

Домінантний період напіввиведення (t½α) при пероральному введенні переважно становить 40 хв, так само як і при внутрішньовенному введенні.

Ниркова екскреція основної сполуки – дуже незначна (<0,5 %). Екскреція з сечею глюкуронідових метаболітів низька – 5 %. Метаболіти здебільшого (близько 95 %) виводяться з жовчю в кал, з імовірністю ентерогепаторециркуляції. Повний кліренс становить приблизно 250 мл/хв, а середня тривалість знаходження – приблизно 11 годин (що складається з внутрішнього середнього часу перебування (MRT), що дорівнює приблизно 6,4 години і середнього часу абсорбції – приблизно 4,6 годин).

Як і при внутрішньовенному введенні, тривале остаточне напіввиведення (t½β) становить приблизно 13 годин.

Ця фаза тривалого остаточного напіввиведення є відносно незначною з огляду на те, що вона представляє собою малу частку загальної AUC, що підтверджується тим фактом, що стабільний стан досягається за два дні при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини двічі на добу.

При повторному призначенні препарату не спостерігається його істотного накопичення в організмі.

Кінетика в осіб літнього віку

Концентрація дипіридамолу у плазмі (визначена як AUC) у літніх людей (>65 років) була приблизно на 50 % вищою при лікуванні таблетками та приблизно на 30 % вищою при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини Агренокс, ніж у молодих людей (<55 років). Ця відмінність спричинена переважно зниженим рівнем кліренсу; при цьому  рівні абсорбції були подібними.

Аналогічні підвищення в рівня концентрації в плазмі у пацієнтів похилого віку спостерігалися при проведенні дослідження ESPS2  для Персантин, капсул з модифікованим вивільненням, а також для АГРЕНОКСа.

Кінетика в осіб з порушеннями функції нирок

Оскільки виведення з організму препарату нирками є дуже незначним (5 %), не очікується ніяких  змін у фармакокінетиці  при нирковій недостатності. В дослідженні ESPS2, у пацієнтів з кліренсом креатиніну в діапазоні від 15 мл/хв до >100 мл/хв, не спостерігалося жодних змін в фармакокінетиці дипіридамолу або його метаболітів глюкуронідів, при врахуванні різниці в віці.

Кінетика у осіб з порушеннями функції  печінки

У пацієнтів з печінковою недостатністю  змін концентрації дипіридамолу у плазмі крові виявлено не було. Проте було виявлено зростання рівня  глюкуронідів з фармакодинамічно низькою активністю. Рекомендується дозувати дипіридамол без обмежень доти, поки немає клінічних ознак печінкової недостатності.

Ацетилсаліцилова кислота

Абсорбція

Після перорального введення ацетилсаліцилова кислота швидко і повністю всмоктується у шлунку та кишечнику. Приблизно 30 % від введеної дози ацетилсаліцилової кислоти передсистемно гідролізується з утворенням саліцилової кислоти. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові досягається через 30 хв після прийому денної дози ацетилсаліцилової кислоти у кількості 50 мг, отриманої з Агренокс (при призначенні двічі на день по 25 мг), а найвища стабільна  концентрація у плазмі крові становила приблизно 360 нг/мл для ацетилсаліцилової кислоти. Максимальна концентрація саліцилової кислоти в плазмі досягається через 60–90 хв. та становить приблизно           1100 нг/мл.

Їжа не впливає істотно на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти, що міститься в  Агреноксі.

Розподіл

Ацетилсаліцилова кислота швидко перетворюється на саліцилат, але залишається домінуючою формою препарату у плазмі крові протягом перших 20 хв після перорального введення.

Концентрація ацетилсаліцилової кислоти у плазмі швидко знижується, при цьому напівперіод приблизно становить 15 хв. Її основний метаболіт, саліцилова кислота, активно зв'язується з білками плазми, але рівень зв'язування залежить від концентрації (не є лінійним). При низьких концентраціях (<100 мкг/мл) приблизно 90 % саліцилової кислоти зв'язується з альбуміном. Саліцилати легко поширюються в тканинах і фізіологічних рідинах організму, потрапляють до ЦНС,  у материнське молоко і тканини плода.

Метаболізм

Ацетилсаліцилова кислота швидко метаболізується за допомогою неспецифічних естераз, перетворюючись на саліцилову кислоту.

Саліцилова кислота розпадається до саліцилуринової кислоти, саліцилфенолового глюкуроніду, саліцилацил глюкуроніду та меншою мірою до гентизинової і гентисурінової кислот. Утворення основних метаболітів – саліцилуринової кислоти та саліцилфенолового глюкуроніду – є легко насиченим процесом з кінетикою Міхаеліса-Ментена; іншими метаболічними шляхами є процеси першого порядку.

Виведення

Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить 15-20 хв у плазмі; основний метаболіт  – саліцилова кислота – має півперіод виведення 2-3 години при низьких дозах (наприклад, 325 мг),  але він може тривати  і до 30 годин при прийомі у вищих дозах  через нелінійність метаболізму та зв’язування з білками плазми.

Понад 90% ацетилсаліцилової кислоти виводиться у вигляді метаболітів нирками. Фракція саліцилової кислоти, що виводиться із  сечею у незміненому вигляді, збільшується при підвищенні дози, а нирковий кліренс загального саліцилату також зростає при підвищенні pH сечі.

Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок

Ниркова дисфункція: необхідно уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим із тяжкою нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації нижче 10 мл/хв).

У таких пацієнтів відбувалось підвищення загальної концентрації у плазмі та збільшення вільної фракції саліцилової кислоти.

Кінетика у осіб з порушеннями функції  печінки

Печінкова дисфункція: слід уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим із тяжкою печінковою недостатністю. У таких пацієнтів відбувалося збільшення вільної фракції саліцилової кислоти.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, що складаються з червоної непрозорої кришечки та непрозорої основи кольору слонової кістки;  вміст капсул – жовті гранули та кругла, біла, двоопукла, таблетка вкрита оболонкою з пласкими краями.

 

термін придатності.

3 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати пляшку щільно закритою для захисту від вологи.

 

 

Упаковка.

По 30 або 60 капсул у білій поліпропіленовій пляшці з багатошаровою кришкою, що містить силікагель, та недоступна для відкриття дітьми, у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

 

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

 

Місцезнаходження.

Біркендорфер Штрассе  65, D-88397 Біберах/Рисс, Німеччина.

Birkendorfer Strasse 65, D-88397 Biberach/Riss, Germany.

 

Заявник.

Берінгер Інгельхайм Інтернешнл ГмбХ, Німеччина.

Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany.

 

Місцезнаходження.

Бінгер Штрассе 173, D-55216 Інгельхайм-на-Рейні, Німеччина