ІПАТОН®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС, Угорщина

Міжнародна непатентована назва: Ticlopidine

АТ код: B01AC05

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 250 мг № 20 (10х2) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить 250 мг тиклопідину гідрохлориду

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, крохмаль картопляний, кислота лимонна моногідрат, кислота стеаринова, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, макроголь 6000, титану діоксиду (E171), гіпромелоза

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання:  Профілактика цереброваскулярних та серцево-судинних гострих ішемічних ускладнень у пацієнтів з порушеннями мозкового та периферичного артеріального кровообігу.
 Запобігання та корекція порушень функції тромбоцитів, спричинених штучним кровообігом під час хірургічних втручань та тривалого гемодіалізу.
 Запобігання підгострій оклюзії коронарного стента після його імплантації.
Застосування Іпатону® при вищевказаних показаннях рекомендується насамперед пацієнтам з гіперчутливістю до ацетилсаліцилової кислоти або у разі неефективності лікування нею.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/3965/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для  медичного застосування препарату

ІПАТОН®

(IPATON®)

 

Склад:

діюча) речовина: 1 таблетка містить 250 мг тиклопідину гідрохлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль картопляний, кислота лимонна моногідрат, кислота стеаринова, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, макроголь 6000, титану діоксиду (E171), гіпромелоза.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС  В01А С05.

Клінічні характеристики.

Показання.

-        Профілактика цереброваскулярних та серцево-судинних гострих ішемічних ускладнень у пацієнтів з порушеннями мозкового та периферичного артеріального кровообігу.

-        Запобігання та корекція порушень функції тромбоцитів, спричинених штучним кровообігом під час хірургічних втручань та тривалого гемодіалізу.

-        Запобігання підгострій оклюзії коронарного стента після його імплантації.

Застосування Іпатону® при вищевказаних показаннях рекомендується насамперед пацієнтам з гіперчутливістю до ацетилсаліцилової кислоти або у разі неефективності лікування нею.

 

Протипоказання.

-        Підвищена чутливість до тиклопідину або до інших інгредієнтів препарату;

-        геморагічний діатез;

-        органічні ураження, пов’язані зі схильністю до кровотеч, наприклад загострення виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, гостра фаза геморагічного інсульту;

-        захворювання крові, що супроводжуються подовженням часу кровотечі;

-        тяжка печінкова недостатність;

-        лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз в анамнезі;

-        вагітність та період годування груддю.

За жодних обставин препарат не повинен застосовуватись для первинної профілактики тромбоемболії у здорових осіб.

 

Спосіб застосування та дози. 

З метою зниження частоти шлунково-кишкових розладів, таблетки слід приймати під час їди.

Звичайна доза для дорослих становить 1 таблетка 2 рази на добу.

З метою запобігання підгострій оклюзії після імплантації коронарного стента лікування рекомендується розпочинати безпосередньо перед або відразу після імплантації стента з прийому 1 таблетки Іпатонуâ 2 рази на добу у комбінації з 100-325 мг ацетилсаліцилової кислоти на добу. Комбіноване лікування повинно тривати щонайменше протягом 1 місяця.

Особливі групи пацієнтів.

Літні пацієнти можуть отримувати звичайні дози для дорослих.

Застосування препарату дітям не рекомендується.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Під час лікування препаратом слід бути особливо обережними, а в деяких випадках знижувати його дозу. При розвитку гепатиту або жовтяниці лікування повинно бути припинено. Застосування препарату протипоказано при тяжкій печінковій недостатності.

Корекція дози тиклопідину не потрібна при легкій і помірній нирковій недостатності.

При тяжкій нирковій недостатності може бути необхідним зменшити дозу тиклопідину або припинити лікування.

 

Побічні реакції.

Під час лікування тиклопідином спостерігалися такі побічні реакції.

Кровотечі

Гіперемія, гематоми, кровотечі. Носові кровотечі були найчастішими геморагічними ускладненнями.

Пери- та постопераційні кровотечі спостерігалися в 10 % випадків.

Система кровотворення.

У перші три місяці лікування спостерігалися головним чином нейтропенія, тяжка нейтропенія (<450/мм3 нейтрофільних лейкоцитів) з частотою 2.4 % і 0.8 %, відповідно,  та агранулоцитоз. Рідше може розвиватися аплазія кісткового мозку, панцитопенія, тромбоцитопенія (<80000/мм3, з частотою 0,4 %). В окремих випадках може виникати тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП, синдром Мошковича з частотою 0.03 %), а також гемолітична анемія.

Шлунково-кишковий тракт.

Головним чином спостерігається нудота (приблизно 7 %) та діарея (з частотою 12.5 %). Діарея зазвичай має помірний та швидкоминучий характер і виникає насамперед у перші три місяці лікування. Як правило, це побічне явище зникає протягом 1-2 тижнів без необхідності припиняти лікування Іпатоном. Дуже рідко можуть виникати коліти (у тому числі лімфоцитарний коліт), які супроводжуються тяжкою діареєю. При тяжкій та стійкій формі цього захворювання лікування препаратом слід припинити.  

Шкірні реакції.

У перші три місяці лікування зазвичай можуть виникати шкірні висипи (макулопапульозні висипи або кропив”янка, які часто супроводжуються свербежем, з частотою 5 %). Дерматологічні симптоми можуть стати генералізованими, однак вони зникають у перші декілька днів після припинення лікування. Дуже рідко може розвинутися мультиформна еритема та синдром Стівенса-Джонсона.

Печінкова недостатність.

Рідко у перший місяць лікування може розвинутися гепатит та холестатична жовтяниця. Як правило, обидва симптоми зникають після припинення лікування.

Алергічні  реакції. Дуже рідко поширені - алергічні реакції: анафілактичні реакції, набряк Квінке, артралгія, васкуліт, вовчакоподібний синдром, нефропатія, алергічний інтерстиціальний пневмоніт.

 

 

Інші побічні реакції.

Рідко можуть виникати запаморочення, головний біль або біль з іншою локалізацією, периферична нейропатія, слабкість, відсутність аппетиту, пропасниця, фарингіт, біль у горлі, виразки на слизовій оболонці ротової порожнини. Рідко може спостерігатися сонливість, зниження концентрації уваги, шум у вухах, тахікардія, нервозність.

Лабораторні показники

Час кровотечі може збільшуватися у 2-5 разів порівняно з показником, який був до початку лікування. Препарат може знижувати рівень фібриногену в крові.  Протягом перших 4 місяців лікування може спостерігатися підвищення активності лужної фосфатази і трансаміназ в сироватці крові.  Під час лікування препаратом може спостерігатися незначне підвищення рівня білірубіну в сироватці крові.

Ліпіди крові.  Підвищення рівня холестерол-ЛПВЩ, холестерол-ЛПНЩ, холестерол-ЛПДНЩ та тригліцеридів у сироватці крові на 8-10 % протягом 1-4 місяців лікування без подальшого прогресування під час продовження лікування. Показники співвідношення фракцій ліпопротеїдів (особливо ЛПВЩ/ЛПНЩ) залишаються незмінними. Дані клінічних досліджень свідчать, що цей ефект не залежить від віку, статі, вживання алкоголю, наявності діабету і не впливає на ризик виникнення серцево-судинних захворювань.

 

Передозування.

Дані  досліджень на тваринах свідчать, що передозування препарату може спричиняти розвиток тяжкої шлунково-кишкової непереносимості.

При передозуванні рекомендується викликати блювання, промити шлунок та призначити підтримуюче лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У зв’язку з недостатнім досвідом застосування препарату в період вагітності і лактації Іпатон® протипоказаний вагітним жінкам та жінкам, які годують груддю.

 

Діти.

Препарат не застосовують для лікування дітей.

 

Особливості застосування.

Препарат може спричиняти тяжкі, а іноді і летальні побічні реакції з боку крові (нейтропенія/агранулоцитоз, тромботична тромбоцитопенічна пурпура). Можуть також розвиватися геморагічні побічні реакції, але лише за таких обставин:

-        неналежний клінічний та гематологічний моніторинг;

-        пізня діагностика та неналежний контроль за станом хворого при розвитку побічних явищ;

-        одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів, які затримують агрегацію тромбоцитів, саліцилатів та антикоагулянтів. Однак, у разі імплантації коронарного стента, Іпатон слід застосовувати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (100 – 325 мг/добу) протягом, щонайменше, 1 місяця після хірургічного втручання.

На початку терапії, а потім кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування необхідно проводити гематологічний моніторинг (загальний аналіз крові, визначення лейкоцитарної формули, визначення рівня тромбоцитів, часу кровотечі). Якщо лікування Іпатоном довелось припинити протягом перших трьох місяців терапії, протягом 15 днів після припинення терапії необхідно провести повторне гематологічне дослідження. Спостерігалися поодинокі випадки тяжких побічних реакцій з боку системи кровотворення після 3-го місяця лікування тиклопідином.

У разі розвитку нейтропенії (число нейтрофільних гранулоцитів <1500/мм3) або  тромбоцитопенії (число тромбоцитів < 100 000 /мм3) слід негайно припинити лікування та контролювати показники аналізу крові, доки вони не нормалізуються.

Рішення щодо поновлення лікування Іпатоном повинно ґрунтуватися на оцінці клінічних ознак та даних лабораторних досліджень.

При розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП, синдром Мошковича) можуть спостерігатися тромбоцитопенія, гемолітична анемія, неврологічні симптоми, порушення функції нирок та пропасниця. ТТП може розвиватись дуже швидко, більшість випадків спостерігається у перші 8 тижнів лікування. Оскільки тромботична тромбоцитопенічна пурпура може бути фатальною, слід завжди звертатися до гематолога при виявленні цього захворювання чи підозрі на нього. Плазмаферез поліпшує прогноз цього захворювання.

Препарат слід застосовувати з особливою обережністю і під медичним наглядом у пацієнтів зі схильністю до кровотеч.

Перед запланованими хірургічними втручаннями – якщо зниження агрегації тромбоцитів небажане - застосування препарату слід припинити, щонайменше, за 10 днів до запланованої операції через ризик розвитку надмірної кровотечі.

У разі невідкладної хірургії ризик подовження часу кровотечі можна зменшити шляхом внутрішньовенного введення 0,5-1,0 мг/кг маси тіла метилпреднізолону, при потребі неодноразово, і 0,2-0,4 мкг/кг маси тіла десмопресину (вазопресину) та/або плазми, збагаченої тромбоцитами.

Оскільки тиклопідин інтенсивно метаболізується в печінці, лікування пацієнтів з порушенням функції печінки потребує особливої обережності, а в певних випадках – зменшення дози. Лікування слід припинити при розвитку гепатиту або жовтяниці. Застосування препарату протипоказане при тяжкій печінковій недостатності.

 Тиклопідин добре переноситься при нирковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості. При тяжкій нирковій недостатності кліренс тиклопідину знижується, а концентрація в сироватці збільшується. Отже, може виникати потреба у зменшенні дози тиклопідину або - у разі геморагічних чи кровотворних побічних реакцій – у припиненні лікування.

Лікування слід припинити при виникненні стійкої та/або профузної діареї і нудоти.

Пацієнтів слід попереджати про необхідність інформувати лікаря чи стоматолога про прийом Іпатону перед будь-яким хірургічним втручанням чи стоматологічною операцією. Пацієнтів слід попереджати про необхідність негайно звертатися по медичну допомогу у разі появи будь-яких алергічних шкірних реакцій, кровотечі, гематоми, пропасниці, фарингіту, виразок на слизовій оболонці ротової порожнини, болю у горлі, стійкої діареї та жовтяниці. При появі будь-яких із зазначених побічних дій лікування слід припинити.

При розвитку в процесі лікування пропасниці, фарингіту або виразок на слизовій оболонці порожнини рота необхідно негайно зробити аналіз крові. Рішення про припинення чи поновлення лікування препаратом буде залежати від оцінки показників гемограми.

Симптомами, які вказують на нейтропенію, можуть бути: пропасниця, біль у горлі, виразки ротової порожнини, тромбоцитопенію і/чи порушення гемостазу (подовження часу кровотечі, синці, темні випорожнення) і гепатиту (жовтяниця, темна сеча, світлі випорожнення).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Іноді препарат може спричиняти запаморочення, слабкість, сонливість, шум у вухах і може знижувати здатність концентрувати увагу. Отже, обмеження або заборону керувати транспортними засобами та виконувати роботу із підвищеним ризиком нещасних випадків лікар повинен  визначати індивідуально.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Іпатон може змінювати ефекти деяких препаратів, необхідно з особливою обережністю застосовувати тиклопідин у комбінації з нижчепереліченими  лікарськими засобами:

-         Теофілін (тиклопідин підвищує плазмовий рівень теофіліну).

Якщо сумісне застосування цих препаратів необхідне, рекомендується пильне медичне спостереження і, в разі необхідності, контроль рівня теофіліну в плазмі. У разі необхідності дозу теофіліну необхідно коригувати на початку і наприкінці лікування Іпатоном.

-         Дигоксин (може очікуватися незначне зниження (≈ 15 %) рівня дигоксину в плазмі крові).

-         Циклоспорин (одночасне застосування може призводити до зменшення концентрації циклоспорину у плазмі, а отже, потребує  ретельного моніторингу останнього).

-          Фенітоїн (рекомендується контроль плазмових рівнів фенітоїну). У деяких випадках сумісне застосування тиклопідину і фенітоїну може призводити до підвищення концентрації фенітоїну і до токсичних ефектів.

Через підвищений ризик кровотечі одночасне застосування Іпатону та нижчезазначених препаратів потребує особливої обережності та ретельнішого контролю лабораторних показників:

-          нестероїдні протизапальні засоби;

-          пероральні антикоагулянти (необхідно частіше перевіряти INR);

-          препарати гепарину (у разі нефракціонованого гепарину необхідно частіше перевіряти активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ));

-          антитромбоцитарні препарати, наприклад, похідні саліцилової кислоти.

У здорових осіб тривале застосування фенобарбіталу не впливає на антитромбоцитарну активність тиклопідину.

При одночасному застосуванні тиклопідину та бета-блокаторів, блокаторів кальцієвих каналів та діуретиків клінічно значуща лікарська взаємодія не спостерігалася.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діючою речовиною препарату є похідне тієнопіридину, яке пригнічує агрегацію та адгезію тромбоцитів і вивільнення тромбоцитарних факторів, подовжує час кровотечі, зменшує  ретракцію кров’яного згустку, знижує рівень фібриногену та в’язкість крові, збільшує  фільтраційну здатність цільної крові та еритроцитів. 

Завдяки цим ефектам, які буди продемонстровані в різних дослідженнях, препарат зменшує ризик розвитку артеріальних тромбозів, головним чином при порушеннях мозкового кровообігу та судинних захворюваннях нижніх кінцівок. Тиклопідин не впливає на згортання крові та фібриноліз.

Тиклопідин блокує агрегацію тромбоцитів шляхом пригнічення АДФ-залежного зв’язування фібриногену з глікопротеїнами ІІв/ІІІа, специфічними рецепторами мембран тромбоцитів. Препарат не впливає на функцію тромбоцитів, опосередковану циклооксигеназою та АМФ. Хоча біохімічний механізм дії та медіатори, які беруть в ньому участь, достатньо невідомі, пригнічення агрегації тромбоцитів відбувається лише  in vivo; in vitro тиклопідин не впливає на функцію тромбоцитів.

У терапевтичній дозі тиклопідин пригнічує АДФ-індуковану (2,5 мкмоль/л) агрегацію тромбоцитів на 50–70%. При пероральному застосуванні  антиагрегантний ефект тиклопідину є дозозалежним аж до добової дози 500 мг, але він не може збільшуватися при подальшому підвищенні дози.  При застосуванні  тиклопідину в дозі 250 мг два рази на добу пригнічення агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 дні, а  максимальний ефект досягається на 5–8-й день.  У більшості пацієнтів час кровотечі та інші показники функції тромбоцитів нормалізуються через тиждень після відміни препарату.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування разової дози тиклопідин швидко і майже повністю всмоктується. Максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 2 години. При застосуванні препарату після прийому їжі біодоступність препарату підвищується на

20 %. Стабільна концентрація препарату в плазмі крові досягається через 7-10 днів прийому препарату в дозі 250 мг 2 рази на добу. Зв'язування тиклопідину з сироватковим альбуміном, ліпопротеїнами та α1-глікопротеїном становить 98 %. Здатність тиклопідину  пригнічувати агрегацію тромбоцитів не залежить від концентрації препарату в плазмі. Тиклопідин значною мірою метаболізуєтся в печінці з утворенням 20 неактивних метаболітів. Приблизно 50–60% прийнятої дози  визначається в сечі, решта виводиться з калом.  Період напіввиведення тиклопідину становить приблизно 30–50 годин.

Літні пацієнти

Кліренс тиклопідину з віком знижується. В осіб літнього віку кліренс тиклопідину знижується порівняно з особами молодшого віку у два рази.

У клінічних дослідженнях ефективність і безпека препарату не відрізнялися у літніх пацієнтів і більш молодих осіб. 

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 50 - 80 мл/хв) або помірним (кліренс креатиніну        20 - 50 мл/хв) ступенем ниркової недостатності величина AUC тиклопідину збільшувалася на 28 % і 60 %, відповідно, а  плазмовий кліренс зменшувався на 37 % і 52 %, відповідно. Проте статистично значущих відмінностей в АДФ-індукованій агрегації тромбоцитів не спостерігалося, а час кровотечі був значно подовжений лише у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

При прогресуючому цирозі печінки спостерігалися підвищені рівні тиклопідину.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою,  білого або майже білого кольору без запаху, з вигравіруваною стилізованою літерою “Е“ та цифрами “421” з одного боку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°C в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

 

Місцезнаходження.

1106 м. Будапешт, вул. Керестурі, 30-38, Угорщина.