СЕРТИКАН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Everolimus

АТ код: L04AA18

Форма випуску: Таблетки, що диспергуються по 0,1 мг № 60

Діючі речовини: 1 таблетка містить: еверолімусу 0,1 мг

Допоміжні речовини: Бутилгідрокситолуол (E 321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний.

Фармакотерапевтична група: Імунодепресивні засоби (імуносупресори)

Показання: Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих пацієнтів із низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки або серця. Сертикан слід застосовувати у комбінації з мікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/3913/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

СЕРТИКАН

(CERTICAN®)

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 0,1 мг або 0,25 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (E 321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний.

 

Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуноcупресанти. Код АТС L04A A18.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих пацієнтів із низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки або серця. Сертикан слід застосовувати у комбінації з мікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами.

 

Протипоказання.

Сертикан протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Сертиканом має проводити лише лікар в умовах стаціонару, у якого є досвід імуносупресивної терапії і лікування пацієнтів після трансплантації органів і які мають доступ до контролю рівнів еверолімусу у цілісній крові.

Дорослі. Початкову дозу препарату 0,75 мг 2 рази на день, рекомендовану пацієнтам, які перенесли трансплантацію нирки і серця, необхідно застосовувати якомога швидше після трансплантації. Добову дозу Сертикану слід призначати перорально, розподіливши на                 2 прийоми (2 рази на добу). Сертикан слід приймати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же самий час, що і циклоспорин (у вигляді мікроемульсії) (див. «Моніторинг терапевтичних концентрацій»).

Сертикан призначений лише для перорального застосування.

Для пацієнтів, які застосовують Сертикан, може бути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів еверолімусу у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни у супутньому лікуванні і клінічній картині. Урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-денними інтервалами (див. «Моніторинг терапевтичних концентрацій»).

Чорношкірі пацієнти. Частота підтверджених біопсією випадків гострого відторгнення трансплантата була значно вищою у чорношкірих пацієнтів, ніж у не чорношкірих. Обмежена інформація вказує на те, що чорношкірим пацієнтам може бути необхідною вища доза Сертикану для досягнення ефективності, такої як у не чорношкірих пацієнтів при застосуванні рекомендованої для дорослих дози. Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певні рекомендації щодо лікування еверолімусом чорношкірих пацієнтів. 

Застосування для лікування дітей. Адекватні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні, щоб підтвердити його застосування у цих вікових групах. Однак існує обмежена інформація про пересадження нирки у дітей.

Пацієнти літнього віку (старше 65 років). Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам віком старше 65 років обмежений. Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу у пацієнтів 65-70 років і старше у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів молодшого віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Модифікація дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати рівні еверолімусу у цілісній крові (С0). Для пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Child-Pugh) дозу необхідно зменшити приблизно до половини нормальної дози, якщо дотримуватися двох таких умов: білірубін > 34 мікромоль/л (> 2 мг/дл), альбумін < 35 г/л (< 3,5 г/дл), протромбіновий час > 1,3 INR (пролонгування > 4 сек). Подальше титрування дози має ґрунтуватися на моніторингу терапевтичних концентрацій. Еверолімус не досліджувався у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Child-Pugh).

Моніторинг терапевтичних концентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу у цілісній крові. Згідно з даними аналізу «вплив-ефективність і вплив-безпека», пацієнти, у яких мінімальні рівні еверолімусу у цілісній крові (С0) досягали > 3 нг/мл, мали нижчу частоту підтвердженого біопсією гострого відторгнення як ниркового, так і серцевого  трансплантата, ніж пацієнти, у яких мінімальні рівні (С0) були нижче 3 нг/мл. Рекомендована верхня межа терапевтичного діапазону – 8 нг/мл. Доза понад 12 нг/мл не досліджувалася. Ці рекомендовані діапазони еверолімусу грунтуються на даних, отриманих хроматографічними методами.

Особливо важливо контролювати концентрації еверолімусу у крові пацієнтів із печінковою недостатністю; при одночасному застосуванні виражених індукторів CYP3A4 або інгібіторів, а також після закінчення їх застосування; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненні його застосування. Концентрації еверолімусу можуть бути дещо знижені після застосування диспергованих таблеток.

Оптимально, щоб модифікація дози Сертикану здійснювалася на підставі більш ніж одного виміру мінімальної концентрації (С0), виміряної не раніше, ніж через 4-5 днів після останньої зміни дози. Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дози циклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С0)                   < 50 нг/мл).

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалого часу одночасно з високими дозами циклоспорину. Внаслідок зниження дози циклоспорину у пацієнтів із нирковим трансплантатом, які застосовують Сертикан, поліпшується функція нирок. Зменшення дози циклоспорину слід розпочинати через 1 місяць після трансплантації. Грунтуючись на досвіді, отриманому у дослідженні A2306, рекомендовані наступні діапазони доз циклоспорину, як визначено у протоколі (концентрації циклоспорину в крові, виміряні через 2 години після застосування дози (C2)): 0-4 тижні, 1000-1400 нг/мл; 5-8 тижнів, 700-900 нг/мл; 9-12 тижнів, 550-650 нг/мл; 13-52 тижні, 350-450 нг/мл. У цьому дослідженні виміряні мінімальні концентрації циклоспорину у крові (С0) (нг/мл) становили: 1-й місяць:     239  ± 114; 3-й місяць: 131 ± 85; 6-й місяць: 82 ± 60; 12-й місяць: 61 ± 28. Важливо, щоб рівні еверолімусу і циклоспорину не падали нижче терапевтичного діапазону одразу після трансплантації, аби мінімізувати ризик відсутності ефективності.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу у цілісній крові (С0) рівні або вищі 3 нг/мл.

Існують обмежені дані відносно дози Сертикану, яка застосовується разом із мінімальними концентраціями циклоспорину нижче 50 нг/мл або рівнями C2 нижчими за 350 нг/мл для підтримуючої терапії. Якщо пацієнт не може переносити зменшення дози циклоспорину, слід переглянути питання про тривалість застосування Сертикану.

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, у підтримуючій фазі лікування повинні одержувати зменшену дозу циклоспорину як допустиму дозу, з метою поліпшення  ниркової функції. Якщо порушення функції нирок прогресує або якщо вимірюваний кліренс креатиніну становить < 60 мл/хв, буде потрібна модифікація режиму лікування. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, доза циклоспорину може грунтуватися на мінімальних рівнях циклоспорину у крові (С0).

Існують обмежені дані щодо дози Сертикану і мінімальних концентрацій циклоспорину (С0) нижче 175 нг/мл у перші 3 місяці, нижче 135 нг/мл до 6 місяців і нижче 100 нг/мл після 6 місяців при трансплантації серця.

Інструкції щодо застосування, поводження і знищення препарату (якщо необхідно).

Застосування з використанням 10-мл шприців. Помістити дисперговані таблетки Сертикану у шприц. Максимальна кількість Сертикану, яка може бути розчинена у 10-мл шприці – 1,25 мг. Додати воду до мітки 5 мл. Чекати 90 секунд, легко струшуючи шприц. Після розчинення витиснути вміст шприца у рот. Сполоснути шприц 5 мл води і витиснути воду в рот. Потім випити 10-100 мл води або розведеного сиропу.

Покласти  исперговані таблетки Сертикану у пластмасову чашку, яка містить приблизно 25 мл води. Максимальна кількість Сертикану, яка може бути розчинена у 25 мл води – 1,5 мг. Чекати приблизно 2 хвилини, щоб таблетки розчинилися, і злегка збовтати вміст чашки перед застосуванням. Одразу ж сполоснути чашку 25 мл води і всю воду випити.

Застосування через назогастральну трубку. Помістити дисперговані таблетки Сертикану у маленьку пластмасову мензурку, яка містить 10 мл води, чекати 90 секунд, злегка обертаючи її. Набрати розчин у шприц і повільно ввести (протягом 40 сек) у назогастральну трубку. Тричі сполоснути мензурку (і шприц) 5 мл води і ввести цю воду у трубку. Потім промити трубку      10 мл води. Назогастральну трубку необхідно затиснути протягом 30 хвилин після введення Сертикану.

 

Побічні реакції.

Частота виникнення нижче перелічених побічних ефектів препарату представляла об'єднані дані, отримані від 1199 пацієнтів, у дослідженнях, що належали до розряду мультицентрових рандомізованих контрольованих досліджень, проведених подвійним сліпим методом, у двох із них здійснювали пересадження нирки (de novo) і в одному – пересадження серця (de novo). Сертикан застосовувався у дозі 1,5 мг або 3 мг на день протягом 12 місяців разом із циклоспорином (у вигляді мікроемульсії) і кортикостероїдами. Крім того, сюди була включена частота виникнення побічних ефектів препарату у двох відкритих дослідженнях. Ці дослідження оцінювали ефективність і безпеку Cертикану 1,5 і 3 мг на день у комбінації зі зменшеними дозами циклоспорину у реципієнтів із нирковим трансплантатом (de novo).

Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді > 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко < 1/10000.

Нижче наведені дані про побічні дії, можливо або ймовірно пов'язані з застосуванням Сертикану, які спостерігалися у III стадії клінічних досліджень (ниркова і серцева трансплантація). Вони наведені відповідно до стандартних класів органів MedDRA.

Інфекції та інвазії:

часто – вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, сепсис;

іноді – ранова інфекція.

Кров і лімфатична система:

дуже часто – лейкопенія;

часто – тромбоцитопенія, анемія, коагулопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром;

іноді – гемоліз, панцитопенія.

Ендокринні порушення:

іноді – гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення LH та ФСГ).

Порушення обміну речовин і харчування:

дуже часто – гіперхолестеринемія, гіперліпідемія;

часто – гіпертригліцерідемія, вперше діагностований цукровий діабет.

Серцеві порушення:

дуже часто – перикардіальний випіт (при трансплантації серця).

Судинні порушення:

часто – артеріальна гіпертензія, лімфоцеле (при трансплантації нирок), тромбоемболія вен, тромбоз трансплантата;

рідко – лейкоцитокластичний васкуліт.

Порушення з боку дихальної, торакальної і медіастинальної системи:

дуже часто – плевральний випіт (при трансплантації серця);

часто – пневмонія;

іноді – інтерстиціальний полікістоз легень; інтерстиціальне захворювання легень.

рідко – пульмональна альвеолярна дистрофія.

Порушення з боку травної системи:

часто – абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання, панкреатит, стоматит/виразки у ротовій порожнині.

Порушення функції печінки і жовчного міхура:

іноді – гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця, зміна показників печінкових проб (збільшення гамма-ГТ, АСТ, АЛТ).

Шкіра і підшкірна тканина:

часто – вугри, хірургічне ускладнення рани;

іноді – висип.

Скелетно-м'язова система:

іноді – міалгія.

Сечовидільна система:

часто – інфекції сечовивідних шляхів, протеїнурія;

іноді – некроз ниркових канальців (при трансплантації нирок), пієлонефрит.

З боку організму в цілому (місце застосування):

часто – набряк, біль, ангіоневротичний набряк – особливо в області язика та зіва.

У контрольованих клінічних випробуваннях, де стан пацієнтів перевірявся протягом 1 року, лімфома або лімфопроліферативні захворювання спостерігалися в 1,4 % пацієнтів, які отримували Сертикан (1,5 мг або 3 мг на день) у комбінації з іншим імуносупресантом. Злоякісні захворювання шкіри спостерігалися в 1,3 % пацієнтів і інші види злоякісності – у     1,2 % пацієнтів.

Виникнення побічних ефектів може залежати від ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженнях підвищення рівня креатиніну у сироватці крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які отримували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у вигляді мікроемульсії, ніж у пацієнтів контролю. Загальна частота виникнення побічних ефектів була нижчою при зменшенні дози циклоспорину (у вигляді мікроемульсії).

Показник безпеки застосування Сертикану у двох відкритих дослідженнях був подібний до показника, описаного у трьох основних дослідженнях, за винятком того, що підвищення рівня креатиніну у сироватці крові спостерігалося рідше і середні значення рівня креатиніну у сироватці крові були нижчими, ніж у III стадії інших досліджень.

Виникнення інтерстиціального полікістозу легень, паренхіматозного запалення (пневмоніт) та/або фіброзу неінфекційної етіології, у деяких випадках тяжкого ступеня  має місце при застосуванні Сертикану, але зазвичай після припинення застосування препарату і/або при призначенні глюкокортикоїдів ці симптоми минущі.

Передозування. Дані про передозування дуже обмежені. Відоме поодиноке випадкове застосування 1,5 мг еверолімусу  2-річною  дитиною,  але  ніякі  побічні  дії  не  спостерігалися.  Одноразові  дози до 25 мг, які застосовували пацієнтам після трансплантації, добре переносилися. Загальні підтримуючі заходи необхідно проводити в усіх випадках передозування.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Не існує адекватних даних щодо застосування Сертикану у період вагітності. Потенційний ризик не встановлений. Сертикан не можна призначати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері не перевищує потенційний ризик для плода. Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про те, що їм слід використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припинення лікування. Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Тому на період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Діти. Адекватні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні.

 

Особливості застосування.

У клінічних випробуваннях Сертикан застосовувався одночасно з мікроемульсією циклоспорину, базиліксимабом і кортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану у комбінації з іншими імуносупресанатами, крім зазначених, не проводилися.

Адекватні дослідження застосування Сертикану пацієнтам з високим імунологічним ризиком не проводилися.

Реципієнти ниркових трансплантатів при холодовій ішемії > 40 годин, також із позитивною        Т чарункою маркером, також зі специфічною донорською трансфузією були виключені з клінічних досліджень. У клінічні випробування при серцевих трансплантатах не були включені пацієнти з панель-реактивним антитілом (PRA) > 20 %. При обох показаннях пацієнти були виключені, якщо вони мали пересадку кількох солідних органів ( включаючи більш ніж одну нирку), якщо у них була попередня трансплантація органа або якщо вони були отримувачем АВО-несумісних органів. Імунологічний ризик у пацієнтів, які не були виключені з випробувань, згідно вищезазначених критеріїв, вважався невеликим.

Еверолімус не був досліджений у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівнів еверолімусу у цілісній крові (С0) у пацієнтів із порушенням функції печінки.

Сумісне застосування Сертикану з вираженими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами CYP3A4 (наприклад, з рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик.

Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу у цілісній крові (С0) рекомендується підчас кожного одночасного застосування індукторів або інгібіторів CYP3A4, а також після закінчення їх застосування.

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи Сертикан, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Надмірне пригнічення функції імунної системи робить пацієнтів схильними до інфекцій, особливо спричинених умовнопатогенними мікроорганізмами. Повідомлялося також про летальні інфекції і сепсис.

У клінічних випробуваннях Сертикану протимікробна профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii), здійснювалася протягом перших 12 місяців після трансплантації. Профілактику цитомегаловірусної інфекції (CMV) рекомендується проводити протягом              3 місяців після трансплантації, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку цитомегаловірусної інфекції.

Сумісне застосування Сертикану і мікроемульсії циклоспорину пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. У пацієнтів, яким призначено Сертикан, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності – провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи Сертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії Сертиканом у хворих із тяжкою стійкою гіперліпідемією. 

У пацієнтів, які застосовують Сертикан у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів, як описано у відповідній інформації про призначення цих лікарських засобів.

Застосування препарату із високими дозами циклоспорину підвищує ризик виникнення порушень функції нирок, тому необхідне зниження дози циклоспорину у комбінації з Сертиканом для профілактики порушень функції нирок. Регулярний моніторинг функції нирок рекомендується всім пацієнтам. Слід мати на увазі, що у пацієнтів із підвищеним рівнем креатиніну у сироватці крові буде потрібна відповідна модифікація режиму імуносупресії. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні з іншими препаратами, які мають ушкоджувальну дію на функцію нирок.

Застосування Сертикану з циклоспорином у пацієнтів із нирковим трансплантатом de-novo може супроводжуватися посиленням протеїнурії. У пацієнтів із нирковим трансплантатом при слабо вираженій протеїнурії під час проведення підтримуючої терапії імунодепресантами, включаючи інгібітор кальциневрину (ІКН), були повідомлення про збільшення рівня протеїнурії, коли замість ІКН призначали Сертикан. При припиненні застосування Сертикану, та повернення до застосування ІКН відмічалася зворотня реакція. Пацієнтам, які застосовують Сертикан, необхідно контролювати рівень протеїнурії.

Були повідомлення стосовно збільшення ризику виникнення тромбозу артерій та вен нирки, що призводило до відторгнення трансплантату, це явище найчастіше спостерігалось на протязі перших 30 днів після трансплантації.

Сертикан може послаблювати процес заживлення ран, та призводити до таких ускладнень після трансплантації, як розходження краю рани, накопичення рідини, ранова інфекція, при котрих може знадобиться додаткове хірургічне втручання.

При застосуванні Сертикану спостерігалося збільшення ризику виникнення цукрового діабету після трансплантації. Тому слід контролювати концентрацію глюкози у крові пацієнтів, які приймають препарат.

У доклінічних токсикологічних дослідженнях продемонстровано,що чоловіче безпліддя слід розглядати як потенційний ризик при тривалій терапії Сертиканом.

При одночасному застосуванні Сертикану та інгібітора кальциневрину (ІКН) може підвищуватися ризик виникнення ІКН-індукованого гемолітико-уремічного синдрому / тромботичної тромбоцитопенічної пурпури / тромботичної мікроангіопатії.

Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або з синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Сумісне застосування Сертикану та АСЕ-інгібіторів часто призводило до виникнення ангіоедеми.

Діагноз інтерстиціальний полікістоз легень (ILD) необхідно диференціювати у пацієнтів із симптомами інфекційної пневмонії, яка не піддається лікуванню антибіотиками, але інфекційні, неопластичні та інші немедикаментозні причини були виключені при проведенні відповідних обстежень. Випадки ILD при лікуванні Сертиканом були минущі при відміні препарату або при призначенні глюкокортикоїдів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус метаболізується головним чином у печінці і деякою мірою – у стінці кишечнику під дією CYP3A4-ізоферменту. Він також є субстратом для системи виведення багатьох лікарських препаратів, Р-глікопротеїну (РgР). Тому лікарські препарати, які впливають на CYP3A4 і/або PgР, можуть впливати на абсорбцію еверолімусу і його подальше виведення. Паралельне лікування вираженими CYP3A4-інгібіторами і/або індукторами не рекомендується. Інгібітори PgР можуть зменшувати виведення еверолімусу з клітин кишечнику і підвищувати концентрацію еверолімусу у крові. In vitro еверолімус був конкурентноздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, потенційно збільшуючи концентрації лікарських препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- і CYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/PgР). Біодоступність еверолімусу істотно підвищувалася при сумісному застосуванні з циклоспорином. У дослідженні одноразової дози препарату, яку застосовували здоровим суб'єктам, циклоспорин у вигляді мікроемульсії (Неорал) збільшував AUC еверолімусу на 168 % (діапазон 46-365 %) і Cmax на 82 % (діапазон 25-158 %) у порівнянні з такими при застосуванні тількі еверолімусу. У разі зміни дози циклоспорину може знадобитися модифікація дози еверолімусу. Сертикан виявляв лише незначний клінічний вплив на фармакокінетику циклоспорину у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки або серця і отримували циклоспорин у вигляді мікроемульсії.

Рифампіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє лікування здорових суб'єктів багаторазовими дозами рифампіцину призводило до збільшення кліренсу еверолімусу приблизно у 3 рази, знижуючи Cmax на 58 % і AUC на 63 % після одноразового застосування Сертикану. Комбінація з рифампіцином не рекомендується.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg). Одноразове застосування Сертикану здоровими суб'єктами одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу, як і на загальну біореактивність HMG-Co-редуктази у плазмі крові, клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнтів необхідно перевірити щодо розвитку рабдоміолізу та інших побічних ефектів, як описано в інформації про призначення інгібіторів HMG-Co редуктази.

Інші можливі взаємодії. Помірні інгібітори CYP3A4 і PgР можуть підвищувати рівні еверолімусу у крові (наприклад, протигрибкові засоби: флуконазол, макролідні антибіотики: еритроміцин, блокатори кальцієвих канальців: верапаміл, нікардипін, дилтіазем; інгібітори протеази: нелфінавір, індинавір, ампренавір. Індуктори CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм еверолімусу і зменшувати рівні еверолімусу у крові (наприклад, звіробій (Hypericum perforatum), антиконвульсанти: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, анти-ВІЛ-препарати: іфавіренц, невірапін).

Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають на активність цитохрому P450 і PgР, тому його вживання слід уникати.

Вакцинація. Імуносупресанти можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус, інгібітор активації Т-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделях алотрансплатації гризунів і нелюдиноподібних приматів. Він чинить імуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих антигеном і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінами специфічних Т-клітин, наприклад, інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімус інгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що зазвичай призводить до проліферації клітин у разі зв'язування цих факторів росту T-клітин з їх рецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусом викликає пригнічення клітин у стадії    G1-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилювання р70 S6-кінази, стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилювання р70 S6-кінази знаходиться під контролем FRAP (також називається mTOR), ці дані припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв'язується й у такий спосіб впливає на функцію FRAP. FRAP – основний регуляторний білок, що керує метаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функції FRAP призводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспорину за способом дії. На доклінічних моделях алотрансплантації комбінація еверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполуки окремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами. Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і некровотворних клітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м'язів. Унаслідок проліферації судинних клітин гладких м'язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утворення неоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення. Доклінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утворення неоінтими на моделі алотрансплантата аорти щура.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентрації еверолімусу досягалися через 1-2 години після застосування пероральної дози. Концентрації еверолімусу у крові пацієнтів, які перенесли трансплантацію, пропорційні до дози 0,25-15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки у порівнянні з біодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90 % CI 0,76-1,07), виходячи зі співвідношення AUC. Вплив їжі: Cmax і AUC еверолімусу знижувалися на 60 % і 16 % відповідно, коли таблетки приймали з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність, Сертикан слід приймати або під час їди, або незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації еверолімусу у крові і концентрації у плазмі крові, яка залежить від діапазону концентрацій 5-5000 нг/мл, становить   17 % і 73 %. Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 74 % у здорових суб'єктів і у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу, пов'язаний з термінальною фазою (Vz/F) у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм. Еверолімус є субстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Головними  метаболічними шляхами, ідентифікованими у людини, є моногідроксилювання і                          O-деалкілування. Внаслідок гідролізу циклічного лактону були утворені 2 головних метаболіти. Еверолімус є основним, циркулюючим у крові компонентом. Жоден з головних метаболітів не сприяє значною мірою імуносупресивній активності еверолімусу.

Виведення. Після одноразового застосування міченого радіоізотопом еверолімусу пацієнтами, які перенесли трансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіоактивності (80 %) була виявлена у фекаліях, і лише незначна частина (5 %) виводилася з сечею. Сліди лікарського засобу не були виявлені ні у сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу. Фармакокінетичні параметри були порівняні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і у пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, які застосовували еверолімус 2 рази на день і циклоспорин у вигляді мікроемульсії. Гомеостаз був досягнутий на 4-й день, з 2-3-кратним накопиченням у рівнях крові у порівнянні з впливом після першої дози. Tmax досягалося через 1-2 години після застосування дози. При прийомі дози 0,75 і      1,5 мг 2 рази на день Cmax становило у середньому 11,1 + 4,6 і 20,3 + 8,0 нг/мл відповідно, а AUC становило у середньому 75 + 31 і 131 + 59 нг год/мл відповідно. При застосуванні дози 0,75 і 1,5 мг  2 рази на день мінімальні рівні у крові (Cmin) до застосування дози становили у середньому 4,1 + 2,1 і 7,1 + 4,6 нг/мл відповідно. Дія еверолімусу залишалася стабільною протягом 1-го року після трансплантації. Cmin істотно корелювало з AUC, створюючи коефіцієнт кореляції між 0,86 і 0,94. Виходячи з аналізу фармакокінетичних параметрів популяції після перорального застосування, кліренс препарату (CL/F) становив – 8,8 л/год (варіації між пацієнтами – 27 %) і центральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами – 36 %). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату у крові становила 31 %. Період напіввиведення –       28 ± 7 годин.

Порушення функції печінки. У 8 пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості середнє значення AUC еверолімусу (клас В за класифікацією Child-Pugh) було вдвічі більше, ніж у 8 здорових людей. Величина AUC позитивно корелювала з концентрацією білірубіну у сироватці крові і подовженням протромбінового часу і негативно корелювала з концентрацією альбуміну у сироватці крові. Величина AUC еверолімусу мала тенденцію до підвищення у порівнянні з такою у здорових суб'єктів, якщо білірубін становив                            > 34 мікромоль/л, протромбіновий час був > 1,3 INR (подовження > 4 сек) і/або концентрація альбуміну становила < 35 г/л. Вплив еверолімусу на AUC при тяжкій печінковій недостатності

 

(клас С за класифікацією Child-Pugh) не був досліджений, але цей вплив, ймовірно, буде такий же великий або навіть більший, ніж при печінковій недостатності помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Clcrea; 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування у педіатрії. CL/F еверолімусу лінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площі поверхні тіла (0,49-1,92 m2) і маси тіла (11-77 кг). Гомеостаз CL/F становив 10,2 ± 3,0 л/год/м2, а період напіввиведення – 30 ± 11 годин. 19 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) із нирковим трансплантатом de novo застосовували дисперговані таблетки Сертикану у дозі 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) 2 рази на день, одночасно з циклоспорином у вигляді мікроемульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нг год/мл і було таким у дорослих, які отримували 0,75 мг препарату 2 рази на день. Стаціонарні мінімальні рівні (С0) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку. Граничне зниження CL перорально застосовуваного еверолімусу до 0,33 % на 1 рік було оцінено у дорослих (досліджуваний віковий діапазон становив 16-70 років. Модифікація дози не потрібна.

Етнічна належність. Згідно з аналізом фармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після перорального застосування (CL/F) був (у середньому) на 20 % вищим у чорношкірих пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Залежність «дія-відповідна реакція». Середня мінімальна концентрація еверолімусу (С0) протягом 6 місяців після трансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гострого відторгнення і тромбоцитопенії у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки і серця (див. Таблицю 1).

 

Таблиця 1

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до жовтуватого кольору, з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм;

0,1 мг: гравірування «I» з одного боку і «NVR» – з іншого;

0,25 мг: гравірування «JO» з одного боку і «NVR» – з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 0С у захищеному від впливу світла і вологи місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 60 таблеток в коробці з картону пакувального по 0,1 мг;

або по 60 таблеток в коробці з картону пакувального по 0,25 мг.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.