ВАЗИЛІП®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: КРКА, д.д., Ново место, Словенія

Міжнародна непатентована назва: Simvastatin

АТ код: C10AA01

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг № 14 (7х2), № 28 (7х4), № 84 (7х12) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить: 40 мг симвастатину

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, бутилгідроксіанізол (Е 320), кислота лимонна безводна, кислота аскорбінова, Крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат; оболонка: гіпромелоза, тальк, пропіленгліколь, титану діоксид (Е 171).

Фармакотерапевтична група: Гіполіпідемічні засоби

Показання: 1. Ішемічна хвороба серця. Ішемічна хвороба серця та високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (інфаркт або транзиторний ішемічний напад). Препарат знижує рівень загального холестерину та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у хворих на ішемічну хворобу серця і, таким чином, уповільнює прогресування коронарного атеросклерозу, зменшує ризик розвитку інфаркту міокарда та летальних випадків. Знижує ризик ускладнень після проведення коронарної реваскуляризації (аортокоронарне шунтування і черезшкірна транслюмінальна ангіопластика).
2. Гіперхолестеринемія. Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення ваги) є недостатніми. Лікування гомозиготної спадкової гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншої холестеринзнижувальної терапії (наприклад, аферез ЛПНЩ).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/3792/01/04



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Вазиліп®

 (Vasilip®)

 

Склад.

діюча речовина: симвастатин;  

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить  10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг симвастатину;

допоміжні речовини:

лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, бутилгідроксіанізол (Е 320), кислота лимонна безводна, кислота аскорбінова, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, тальк, пропіленгліколь,  титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Препарати, що знижують концентрацію холестерину та тригліцеридів у сироватці крові.

Код АТС С10А А01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

1. Ішемічна хвороба серця.

Ішемічна хвороба серця та високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (інфаркт або транзиторний ішемічний напад). Препарат знижує  рівень загального холестерину та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у хворих на ішемічну  хворобу серця і, таким чином, уповільнює  прогресування коронарного атеросклерозу, зменшує ризик розвитку інфаркту міокарда та летальних випадків. Знижує ризик ускладнень після проведення коронарної реваскуляризації (аортокоронарне шунтування і черезшкірна транслюмінальна ангіопластика).

2. Гіперхолестеринемія.

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення ваги) є недостатніми.

Лікування гомозиготної спадкової гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншої холестеринзнижувальної терапії (наприклад, аферез ЛПНЩ).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до симвастатину або будь-якого іншого неактивного компонента препарату; захворювання печінки в активній фазі; стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові невідомого генезу; вагітність і період годування груддю, комбіноване застосування потужних інгібіторів активності цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4), наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, інгібіторів протеази ВІЛ, еритроміцину, кларитроміцину, телітроміцину та нефазодону.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована добова доза становить від 10 до 80 мг при пероральному застосуванні однієї дози ввечері. У разі необхідності дозу можна змінювати через кожні 4 тижні лікування до досягнення максимальної дози 80 мг на добу при її введенні у вигляді однієї дози ввечері. Дозу 80 мг на добу рекомендується застосовувати лише при лікуванні пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень.

Профілактика серцево-судинних ускладнень. Для лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (незалежно від наявності чи відсутності гіперліпідемії) рекомендована доза симвастатину становить від 20 до 40 мг на добу при одноразовому застосуванні ввечері. Лікарську терапію слід розпочинати разом з дієтою та фізичними вправами. Корекцію дози у разі необхіднности слід проводити таким чином, як зазначено вище.

Гіперхолестеринемія. Пацієнт повинен дотримуватись стандартної дієти зниження рівня холестерину та повинен дотримуватися цієї дієти протягом лікування симвастатином. Звичайна початкова доза становить 10 –20 мг на добу при застосуванні один раз ввечері. Пацієнтам, яким потрібно значне зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більше ніж на 45 %), необхідно почати лікування за допомогою дози 20 – 40 мг на добу один раз ввечері. Корекцію дози при необхідності слід робити таким чином, як зазначено вище.

Гомозиготна спадкова гіперхолестеринемія. На підставі результатів контрольованого клінічного дослідження рекомендованою дозою симвастатину є 40 мг на добу 1 раз, ввечері або 80 мг на добу при застосуванні  в три прийоми – 20 мг вранці, 20 мг - в обід і 40 мг - ввечері. У таких пацієнтів симвастатин слід застосовувати, як допоміжний засіб до інших способів лікування  для  зниження  рівня  ліпідів (наприклад, ЛПНЩ) або у випадку відсутності можливості проведення іншого лікування.

Супутнє лікування:  симвастатин чинить ефективну дію як при самостійному застосуванні, так і у комбінації з секвестрантами жовчних кислот (холестирамін, колестипол).

Препарат необхідно приймати або більше ніж за 2 години до застосування секвестранту жовчних кислот, або більше ніж через 4 години після застосування. У пацієнтів, які разом із симвастатином приймають циклоспорин, гемфіброзил, інші фібрати або ніацин у ліпідознижувальній дозі (> 1 г на добу), доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу. У пацієнтів, які разом із симвастатином приймають аміодарон або верапаміл, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Дозування при нирковій недостатності: для пацієнтів з помірним зниженням функції нирок непотрібно змінювати дозу. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.) дози вище 10 мг можна застосовувати лише у разі крайньої необхідності і під ретельним медичним наглядом.

 

Побічні реакції.

Дані про частоту появи побічних реакцій, про які повідомляли протягом клінічних досліджень та/або в постмаркетинговому застосуванні, спираються на спостереження за великими, довготривалими плацебо-контрольованими клінічними дослідженнями, включаючи HPS та 4S. Щодо HPS, повідомлялось тільки про серйозні побічні реакції, а також про міалгію, підвищення в сироватці трансаміназ та креатинкінази. Щодо 4S, повідомлялось про всі побічні реакції, перераховані нижче. Якщо в цих дослідженнях відсоток частоти появи при прийомі симвастатину був нижчим або подібним до того, який був при прийомі плацебо, та були подібні спонтанні повідомлення про явища, що мали відповідний причинний взаємозв’язок, то такі побічні явища відносили до категорії “рідко”.

Відсоток припинення участі через побічні явища був порівняльним (4,8 % у пацієнтів, які приймали 40 мг симвастатину і 5,1 % у пацієнтів, які приймали плацебо). У пацієнтів, які приймали 40 мг симвастатину, частота появи міопатії становила < 0,1 %. Підвищені рівні трансаміназ (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми, підтверджені повторним аналізом) мали місце у 0,21 % (n = 21) пацієнтів, які приймали 40 мг симвастатину, у порівнянні з 0,09 % (n = 9) пацієнтів, які приймали плацебо.

Побічні ефекти класифіковані в наступні групи згідно з їхньою частотою: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10,000), включаючи окремі випадки.

Порушення з боку кровотворної та лімфатичної систем

Рідко: анемія.

Порушення з боку нервової системи

Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія, порушення пам’яті, безсоння.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Рідко: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

Порушення з боку органа зору

Дуже рідко: помутніння кришталика.

Психічні порушення

Дуже рідко: депресія, розлади лібідо.

Порушення з боку печінки та жовчного міхура

Рідко: гепатит, жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Рідко: висип, свербіж, алопеція.

Дуже рідко: дерматоміозит.

Порушення з боку скелетно-м’язового апарату, сполучної тканини та кісток

Рідко: міопатія, рабдоміоліз, міалгія, спазм м’язів.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Дуже рідко: порушення функції нирок, протеїнурія.

Загальні порушення

Рідко: астенія.

Рідко повідомлялось про явний синдром підвищеної чутливості, який включав деякі з наступних проявів: ангіоневротичний набряк, синдром, подібний до вовчака, ревматоїдну поліміалгію, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенію, еозинофілію, збільшення швидкості осідання еритроцитів, артрит та артралгію, кропив’янку, фоточутливість, гарячку, припливи жару, задишку та дискомфорт.

Лабораторні показники

Рідко: підвищення рівнів трансаміназ в сироватці (аланінамінотрансферази (ALT), аспартатамінотрансферази (AST) та g-глутамілтранспептидази (GGT), підвищені рівні алкалінфосфатази та підвищені рівні креатинкінази в сироватці.

 

Передозування.

На даний момент описано тільки декілька випадків передозування. Максимальна доза, що була прийнята, становила 3,6 г. Всі пацієнти вилікувались без наслідків. У випадку передозування пацієнтів лікують симптоматично.

 

Застосування в перід вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності та годування груддю. Жінкам дітородного віку рекомендують застосовувати симвастатин лише за умови, що ймовірність вагітності буде повністю виключена.

 

Діти.

Препарат не рекомендують застосовувати дітям віком до 18 років.

 

Особливості застосування. 

Міопатія та рабдоміоліз

Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, іноді спричиняє міопатію, яка проявляється болем в м’язах, спазмом або слабкістю з підвищенням рівня креатинкінази в крові більш ніж у 10 разів порівняно з нормою. Іноді міопатія приймає форму рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю або без неї, що є вторинною до міоглобінурії та дуже рідко може спричинити летальний результат. Ризик виникнення міопатії збільшується внаслідок високих рівнів інгібіторної активності ГМГ-КоА-редуктази в плазмі.

Ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу залежить від дози. Частота їхньої появи в клінічних дослідженнях пацієнтів, які не отримували супутньої терапії та перебуали під ретельним спостереженням, становила приблизно 0,03 % для дозування 20 мг, 0,08 % для дозування 40 мг та 0,4 % для дозування 80 мг.

Визначення рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних вправ або при наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнить тлумачення результату. Якщо рівні креатинкінази значно підвищені на початку (більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми), для підтвердження результатів слід повторно виміряти рівні протягом 5-7 днів після цього.

Перед лікуванням

Всім пацієнтам, які розпочинають терапію симвастатином, або яким збільшують дозу симвастатину, слід повідомити про ризик появи міопатії та попередити про необхідність негайного повідомлення про будь-який неочікуваний біль у м’язах, спазми або слабкість.

Слід бути обережними пацієнтам з факторами схильності до рабдоміолізу. З метою встановлення контрольного значення на етапі відбору слід визначити рівень креатинкінази перед початком лікування в наступних ситуаціях:

-                 у пацієнтів похилого віку (віком старше 70 років),

-                 при порушенні функції нирок,

-                 при неконтрольованому гіпотеріозі,

-                 при наявності в анамнезі особи або сім’ї спадкових порушень з боку м’язів,

-                 при наявності в анамнезі токсичності до статину або фібрату з боку м’язів,

-                 при зловживанні алкоголем.

В таких ситуаціях слід враховувати ризик лікування відносно можливої користі, та рекомендується проводити клінічний моніторинг. Якщо у пацієнта вже була міопатія через фібрат або статин, то лікування іншим препаратом того самого класу слід розпочинати з обережністю. Якщо рівні креатинкінази значно підвищені (більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми), препарат не слід призначати.

Під час лікування

Якщо біль у м’язах, слабкість або спазми з’являються під час лікування статином, слід перевірити рівні креатинкінази. Якщо виявляється, що ці рівні, у відсутності інтенсивних навантажень, є значно збільшеними (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то може бути прийнято рішення про припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія, лікування слід припинити незалежно від причини.

Якщо симптоми зникають та рівні креатинкінази повертаються до норми, пізніше можна прийняти рішення про повторне введення статину або введення альтернативного препарату того самого класу в найменшій клінічно ефективній дозі та під ретельним наглядом.

Терапія симвастатином повинна бути тимчасово припинена в пацієнтів за кілька днів до виконання більших оперативних втручань, а також у післяопераційному періоді.

Підвищену активність креатинфосфокінази також слід враховувати при диференційній діагностиці болю у грудині.

Заходи щодо зниження ризику міопатії, викликаної через взаємодію між лікарськими засобами

Ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, інгібітори протеази ВІЛ, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон), гемфіброзилом або циклоспорином. Ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому прийомі інших фібратів та високих доз ніацину (³ 1 г/добу), або при супутньому прийомі аміодарону та верапамілу з високими дозами симвастатину. Також існує невелике підвищення ризику при супутньому прийомі дилтіазему з високими дозами симвастатину (80 мг).

Тому прийом симвастатину одночасно з ітраконазолом, кетоконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном протипоказано. Якщо лікування перерахованими інігібіторами CYP3A4 уникнути неможливо, прийом симвастатину слід відкласти. Також слід бути обережним при поєднанні симвастатину з певними іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4: циклоспорином, даназолом, фузидиновою кислотою, верапамілом та дилтіаземом. Слід уникати супутнього застосування грейпфрутового соку та симвастатину.

Добова доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг у пацієнтів, які супутньо приймають циклоспорин, гемфіброзил або високі дози ніацину (³ 1 г/день). Одночасного застосування симвастатину та гемфіброзилу слід уникати, якщо очікувана користь не перевищує можливий ризик. Користь паралельного прийому симвастатину 10 мг щоденно з іншими фібратами (за винятком фенофібрату), ніацином або циклоспорином слід ретельно зважувати у порівнянні з можливими ризиками від таких комбінацій.

Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може викликати міопатію при призначенні окремо.

Одночасного застосування симвастатину в дозах вище ніж 20 мг на добу з аміодароном або верапамілом слід уникати, якщо очікувана користь не перевищує можливий ризик виникнення міопатії.

Вплив на печінку

В клінічних дослідженнях стійке підвищення трансаміназ в сироватці (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) спостерігалось у декількох дорослих пацієнтів, які приймали симвастатин. При припиненні прийому симвастатину зазвичай рівні трансаміназ повільно знижувались до рівнів, що були до лікування.

Тести на функціональність печінки рекомендується проводити до початку лікування та після нього за наявності клінічних показань. Пацієнтам, яким титруванням дозу збільшено до 80 мг, слід проводити додатковий тест перед титруванням, через 3 місяці після титрування та періодично після того (наприклад, один раз у півроку) в перший рік лікування. Особливу увагу слід приділити пацієнтам з підвищеними рівнями трансаміназ в сироватці. У таких пацієнтів визначення рівнів обов’язково слід повторити та потім проводити частіше, ніж звичайно. Якщо рівні трансаміназ свідчать про прогресування, особливо якщо вони збільшились до показника більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми та є стійкими, лікування слід припинити.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю.

Як і до інших препаратів, що знижують ліпіди, також були повідомлення про помірні (менш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) підвищення трансаміназ в сироватці крові після терапії симвастатином. Ці зміни, що з’явились після початку терапії симвастатином, були часто тимчасовими та безсимптомними, і не потребували припинення лікування.

Офтальмологічне обстеження

За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування в осіб літнього віку

Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком понад 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, що оцінювалась відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ, виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які б виявлялись клінічно або лабораторними показниками, не відзначено.

Грейпфрутовий сік

Грейпфрутовий сік пригнічує дію CYP3A4. Одночасне застосування великої кількості грейпфрутового соку (більше 1 літра щодня) та симвастатину призводить до 7‑кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти. Прийом 240 мл грейпфрутового соку вранці та симвастатину ввечері призводить до 1,9‑кратного збільшення. Тому слід уникати прийому грейпфрутового соку під час лікування симвастатином.

Особлива інформація про деякі неактивні інгредієнти

Препарат містить лактозу. Його не слід приймати пацієнтам, у яких діагностовано дефіцит лактази, галактоземію або глюкозо-галактозне  порушення всмоктування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Симвастатин не впливає або майже не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Проте слід враховувати, що при проведенні післямаркетингових досліджень іноді повідомлялось про появу запаморочення.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Взаємодія з лікарськими засобами, що знижують ліпіди, що може призвести до міопатії при призначенні окремо

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується під час одночасного засосування симвастатину з фібратами та ніацином (нікотиновою кислотою), ≥ 1 г/добу. Якщо симвастатин застосовується одночасно з гемфіброзилом, рівні симвастатину збільшуються. При одночасному застосуванні симвастатину та фенофібрату немає жодного доказу того, що ризик міопатії перевищує суму особистих ризиків кожного препарату. Щодо інших фібратів відсутні адекватні дані фармакоспостереження та фармакокінетики.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на симвастатин

Взаємодія з інгібіторами CYP3A4

Симвастатин – це субстрат CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 або субстрати збільшують ризик міопатії та рабдоміолізу через збільшення інгібіторної активності гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази в плазмі під час лікування симвастатином. До цих речовин відносяться ітраконазол, кетоконазол, даназол, фузидинова кислота, інгібітори протеази ВІЛ, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон. Супутній прийом ітраконазолу та симвастатину призводить до більш, ніж 10‑кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти (активний бета-гідрокислий метаболіт). Телітроміцин викликав 11‑разове збільшення експозиції до активного метаболіту симвастатину.

Прийом симвастатину одночасно з ітраконазолом, кетоконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном протипоказаний. Якщо лікування вищевказаними інігібіторами CYP3A4 уникнути неможливо, прийом симвастатину слід відкласти протягом курсу такого лікування. Також слід бути обережним при поєднанні симвастатину з певними іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4, наприклад, циклоспорином, верапамілом та дилтіаземом.

Циклоспорин

Ризик міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з циклоспорином, особливо при високих дозах симвастатину. Тому щоденна доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг у пацієнтів, які супутньо приймають циклоспорин. Хоча механізм взаємодії не є повністю зрозумілим, циклоспорин збільшує AUC симвастатинової кислоти; в першу чергу, завдяки частковому пригніченню CYP3A4.

Даназол

Ризик міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при одночасному застосуванні даназолу з симвастатином у високих дозах.

Гемфіброзил

Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 разу; можливо через гальмування метаболічного шляху глюкуронідації.

Аміодарон та верапаміл

Ризик міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з аміодароном та верапамілом при високих дозах симвастатину. В поточному клінічному дослідженні про виникнення міопатії повідомили 6 % пацієнтів, які приймали 80 мг симвастатину та аміодарон.

Аналіз клінічних досліджень показав приблизно 1 % частоти виникнення міопатії у пацієнтів, які приймали 40 мг або 80 мг симвастатину та верапаміл. В фармакокінетичному дослідженні супутній прийом симвастатину та верапамілу призвів до 2,3‑разового збільшення експозиції до симвастатинової кислоти; в першу чергу, завдяки, частково, пригніченню CYP3A4. Тому добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг у пацієнтів, які супутньо приймають аміодарон або верапаміл, якщо користь прийому, певно, переважає підвищений ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу.

Дилтіазем

Аналіз результатів наявних клінічних досліджень показав приблизно 1 % частоти виникнення міопатії у пацієнтів, які приймали 80 мг симвастатину та дилтіазем. Ризик виникнення міопатії у пацієнтів, які приймали 40 мг симвастатину, не збільшився при супутньому введенні дилтіазему. В фармакокінетичному дослідженні супутній прийом симвастатину та дилтіазему призвів до 2,7‑разового збільшення експозиції до симвастатинової кислоти; в першу чергу, завдяки, частково, пригніченню CYP3A4. Тому добова доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг у пацієнтів, які супутньо приймають дилтіазем, якщо користь прийому, певно, переважає підвищений ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу.

Фузидинова кислота

Пацієнти, які одержують фузидинову кислоту одночасно із статинами, включаючи симвастатин, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. Повідомлялось про поодинокі випадки рабдоміолізу при одночасному застосуванні з симвастатином. Може бути розглянуто тимчасове питання про припинення прийому симвастатину. При необхідності слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів, які застосовують фузидинову кислоту та симвастатин.

Пероральні коагулянти

В двох клінічних дослідженнях, одне за участю здорових добровольців та одне за участю  пацієнтів з гіперхолестеринемією, 20‑40 мг симвастатину на добу помірно посилили ефект антикоагулянтів кумарину, а саме: протромбіновий час, у вигляді Міжнародного нормалізованого співвідношення, збільшився від початкового 1,7 до 1,8 та від 2,6 до 3,4 відповідно у добровольців та пацієнтів. Повідомлялось про рідкі випадки підвищеного Міжнародного нормалізованого співвідношення. У пацієнтів, які приймають антикоагулянти кумарину, протромбіновий час слід перевіряти перед початком прийому симвастатину та достатньо часто перевіряти протягом початкового періоду для виявлення та попередження будь-яких значних відхилень. При стабільних значеннях протромбінового часу, його можна перевіряти через інтервали, які, як правило, рекомендовані для пацієнтів, які приймають антикоагулянти кумарину. При зміні чи припиненні дозування симвастатину процедуру слід повторити. Терапія симвастатином не асоціювалась з кровотечами або з іншими змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Ефекти симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Симвастатин не чинить інгібіторного впливу на CYP3A4; тому не очікується впливу на концентрації в плазмі речовин, які метаболізуються завдяки CYP3A4.

 

Фармакологічні властивості. 

Фармакодинаміка. Симвастатин – це неактивний лактон, який гідролізується в бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Редуктаза каталізує одну з ранніх стадій біосинтезу холестерину, а саме: перетворення ГМГ-КоА-редуктази в мевалонат.

Симвастатин знижує як нормальні, так і підвищені концентрації холестерину ЛПНЩ в сироватці. Холестерин ЛПНЩ утворюється з холестерину білка дуже низької щільності та розпадається, головним чином, завдяки рецептору високої спорідненості ЛПНЩ. Механізм ефекту зниження ЛПНЩ симвастатину може включати як зниження концентрації холестерину білка дуже низької щільності, так і стимулювання рецептора ЛПНЩ, призводячи до зниження виробництва та підвищення розпаду холестерину ЛПНЩ. Симвастатин також значно знижує концентрацію аполіпопротеїну B, помірно збільшує холестерин ЛПВЩ та зменшує концентрації тригліцеридів в плазмі. В результаті цих ефектів симвастатину, співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ та холестерину ЛПНЩ до холестерину ЛПВЩ зменшуються.

Фармакокінетика. Симвастатин – це неактивний лактон, який гідролізується in vivo в активну бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз, головними чином, відбувається в печінці; швидкість гідролізу в плазмі дуже повільна.

Абсорбція

Симвастатин добре всмоктується та проходить передсистемне перетворення в печінці. Перетворення в печінці залежить від кровообігу в печінці. Печінка – це основне місце дії активної форми. Виявлено, що після введення пероральної дози симвастатину біодоступність становить менше, ніж 5 % дози. Максимальні концентрації активних інгібіторів в плазмі досягаються приблизно через 1-2 години після перорального введення симвастатину.

Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію.

Дослідження одноразових та багаторазових доз симвастатину показали, що не відбувається жодного накопичення препарату після багаторазового дозування.

Розподіл

Зв’язування симвастатину та його основного активного метаболіту з білками становить більше, ніж 95 %.

Виведення

Симвастатин – це субстрат CYP3A4. Основними метаболітами симвастатину, що представлені в плазмі людини, є бета-гідроксикислота та чотири додаткові активні метаболіти. Після введення пероральної дози радіоактивного симвастатину чоловіку, 13 % радіоактивності було виведено з сечею та 60 % з фекаліями протягом 96 годин. Кількість, відновлена з фекаліями, являє собою еквіваленти препарату, що всмоктались та виділились з жовчю, а також частину препарату, що всмокталась. Після внутрішньовенної ін’єкції бета-гідроксикислого метаболіту, його середній період напіввиведення становить 1,9 години. В середньому тільки 0,3 % внутрішньовенної дози виводилась з сечею у формі активних інгібіторів.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 10 мг і 20 мг – круглі, злегка двоопуклі білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеним краєм;

таблетки по 40 мг – круглі, злегка двоопуклі білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеним краєм  та з насічкою з одного боку;

таблетки по 80 мг – овальні, двоопуклі білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Таблетки по 10 мг, 20 мг, 80 мг: 7 таблеток в блістері з фольги алюмінієвої/ плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ/ПЕ/ПВХ або 7 таблеток в блістері з фольги алюмінієвої/ плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ;

 

таблетки по 40 мг: 7 таблеток в блістері з фольги алюмінієвої/ плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ/ПЕ/ПВХ;

таблетки по 10 мг: по 2 або по 4 блістери у картонній коробці;

таблетки по 20 мг, 40 мг: по 2 або 4, або по 12 блістерів у картонній коробці;

таблетки по 80 мг: по 4, або по 8, або по 12 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. КРКА, д.д., Ново место.