Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Фарма АГ/БерліМед С.А./Шерінг АГ, Німеччина/Іспанія/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Iloprost

АТ код: B01AC11

Форма випуску: Концентрат для приготування розчину для інфузій, 20 мкг/мл по 1 мл в ампулах № 5

Діючі речовини: 1 мл розчину містить: ілопросту трометамолу 0,027 мг

Допоміжні речовини: Трометамол, етанол 96 %, натрію хлорид, кислота хлористоводнева, 1 н., вода для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання: • Прогресуючий облітеруючий тромбангіїт (хвороба Бюргера*) при критичній ішемії кінцівок у разі відсутності показань до реваскуляризації.
• Тяжкі форми облітеруючого ендартеріїту, особливо у випадках ризику ампутації та при неможливості хірургічної операції на судинах або ангіопластики.
• Тяжкий перебіг синдрому Рейно, що призводить до інвалідизації та не піддається лікуванню іншими лікарськими засобами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 років.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/3658/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ІЛОМЕДІН

(ILOMEDIN®)

Склад:

діюча речовина:  ілопрост;

1 мл розчину містить 0,027 мг ілопросту трометамолу, що відповідає 20 мкг ілопросту;

допоміжні речовини: трометамол, етанол 96 %, натрію хлорид, кислота хлористоводнева, 1 н., вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антиагреганти.

Код АТС  B01A C11.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Прогресуючий облітеруючий тромбангіїт (хвороба Бюргера*) при критичній ішемії кінцівок у разі  відсутності показань до реваскуляризації.

·         Тяжкі форми облітеруючого ендартеріїту, особливо у випадках ризику ампутації та при неможливості хірургічної операції на судинах або ангіопластики.

·         Тяжкий перебіг синдрому Рейно, що призводить до інвалідизації та не піддається лікуванню іншими лікарськими засобами.

Протипоказання.

·         Вагітність.

·         Період годування груддю.

·         Патологічні стани, при яких дія препарату на тромбоцити може підвищити ризик кровотечі (наприклад активна пептична виразка, травма, внутрішньочерепний крововилив).

·         Тяжка ішемічна хвороба серця або нестабільна стенокардія.

·         Інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців.

·         Гостра або хронічна застійна серцева недостатність II-IV ступеня (за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).

·         Підозра на застійні явища в легенях.

·         Підвищена чутливість до ілопросту або до будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Іломедін застосовують тільки в умовах ретельного моніторингового спостереження у лікарнях або амбулаторних установах, що мають відповідні можливості.

Перед початком лікування у жінок необхідно виключити вагітність.

Після розведення Іломедін вводять  у вигляді 6-годинної інфузії у периферичну вену або у встановлений в центральній вені катетер  щоденно. Швидкість введення (доза) залежить від індивідуальної переносимості та становить 0,5-2,0 нг на 1 кг маси тіла за хвилину.

Розчин для інфузії слід готувати щодня, щоб забезпечити його стерильність.

Вміст ампули і розчинник повинні бути ретельно змішані.

Необхідно визначати частоту серцевих скорочень (ЧСС) і  артеріальний тиск (АТ) на початку інфузій та після кожного збільшення дози.

Протягом перших 2-3 днів визначають індивідуальну переносимість  препарату – лікування розпочинають зі швидкості введення 0,5 нг/кг/хв упродовж 30 хв. Після цього дозу поступово збільшують на 0,5 нг/кг/хв приблизно через кожні 30 хв до досягнення швидкості введення 2,0 нг/кг/хв. Точну швидкість інфузії розраховують, виходячи з маси тіла, при максимальній переносимій дозі в межах від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв (див. нижче таблиці швидкості інфузії при використанні інфузійного насоса або автоматичного шприца).

У випадку виникнення таких побічних явищ, як головний біль, нудота або небажане зниження АТ, швидкість інфузії необхідно зменшувати, доки не буде підібрана добре переносима доза. При розвитку тяжких побічних реакцій  інфузію необхідно припинити. Потім лікування відновлюють (зазвичай  призначається  на  4 тижні), застосовуючи дозу, яку хворий добре переносив у перші 2-3 дні підбору дози.

Залежно від техніки інфузії існують два різні розведення вмісту ампули. Концентрація одного із цих  розведених  розчинів  (0,2 мкг/мл)  у  10  разів  менша,  ніж  концентрація  іншого  розчину (2 мкг/мл), і її можна застосовувати тільки в інфузійному насосі (наприклад Інфузоматі®). І навпаки, розчин із вищою концентрацією вводиться за допомогою автоматичного шприца (наприклад Perfusor®).

• Швидкість інфузії (мл/год) для введення різних доз при використанні інфузійного насоса.

Як правило, готовий до вживання розчин вводять у вену за допомогою інфузійного насоса (наприклад Інфузомату®). Для ознайомлення з інструкцією щодо розведення для застосування за допомогою інфузійного насоса  див. розділ «Вказівки щодо застосування».

При застосуванні Іломедіну в концентрації 0,2 мкг/мл потрібну швидкість інфузії слід визначати відповідно   до  описаної   схеми   залежності   дози  від  маси  тіла  при  швидкості інфузії від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв (таблиця 1).

Таблиця 1

• Швидкість інфузії (мл/год) для введення різних доз при використанні автоматичного шприца.

Для інфузії можна використовувати також 50-мл автоматичний шприц (наприклад  Perfusor®). Для ознайомлення з інструкцією щодо розведення для застосування за допомогою автоматичного шприца див. розділ «Вказівки щодо застосування».

При застосуванні Іломедіну в концентрації 2 мкг/мл швидкість інфузії слід визначати відповідно до описаної нижче схеми залежності дози від маси тіла при швидкості інфузії від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв. (таблиця 2).

Таблиця 2

Тривалість лікування – до 4 тижнів.

У хворих, які страждають на синдром Рейно, для досягнення поліпшення, що триває кілька тижнів, часто достатньо коротших курсів лікування (3-5 днів).

Не рекомендується проводити  інфузію безперервно протягом кількох днів через можливість розвитку тахіфілаксії, що виражається у послабленні дії на тромбоцити, і можливість виникнення  «синдрому рикошету», що проявляється у підвищенні схильності до агрегації тромбоцитів при завершенні курсу терапії. Разом з тим повідомлення про будь-які клінічні ускладнення, пов'язані з цими явищами, відсутні.

• Пацієнти зі зниженою функцією нирок або печінки

При нирковій недостатності, що вимагає діалізу, і при цирозі печінки виведення ілопросту з організму знижується. У цих випадках необхідно зменшити рекомендовану дозу, наприклад, у 2 рази.

 

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки препарату Іломедін базується на результатах постмаркетингового спостереження та на об’єднаних результатах клінічних досліджень. Зареєстровані випадки базуються на сукупній базі даних від 3325 пацієнтів, яким застосовували ілопрост у ході контольованих та неконтрольованих клінічних досліджень чи під час реалізації благодійної програми,  в основному - літніх пацієнтів з поліморбідними станами та оклюзивними захворюваннями периферичних артерій у стадії виражених змін (ΙΙΙ та ΙV стадії) та пацієнтів з облітеруючим тромбангіїтом (див. детальніше в табл. 1).

Побічними реакціями, що спостерігалася найчастіше  (≥10%) у ході клінічних досліджень у пацієнтів, які приймали ілопрост, були головний біль, припливи, нудота, блювання та гіпергідроз. Як правило, вони реєструвалися на початку лікування під час титрування з метою визначення дози, що найкраще переноситься залежно від індивідуальних особливостей пацієнта. Однак усі ці побічні реакції зазвичай швидко зникають при зменшенні дози.

Загалом, найбільш серйозними побічними реакціями  у пацієнтів, які отримували ілопрост, були цереброваскулярні події, інфаркт міокарда, емболія легеневої артерії, серцева недостатність, судоми, артеріальна гіпотензія, тахікардія, астма, стенокардія, диспное та набряк легень.

Інша група побічних реакцій  пов’язана з місцевими реакціями у ділянці інфузії. Так, у місці введення може виникнути почервоніння та біль, а дилатація шкірних судин іноді призводить до виникнення еритеми у вигляді смужки над місцем інфузії.

Побічні реакції, пов’язані з прийомом препарату Іломедін, наведені в таблиці 3. Вони розподілені відповідно до класифікації «Система-Орган-Клас» (MedDRA версія 14.1).  Відповідні  терміни MedDRA були використані для опису певних реакцій, їх симптомів та схожих за симптоматикою станів.

Зазначені нижче небажані явища, зареєстровані в ході клінічних досліджень із застосуванням препарату, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої|слідуючої| градації: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, <1/10), нечасті (≥1/1000, <1/100), поодинокі (від ≥1/10000 до <1/1000).

 

Таблиця 3

Побічні реакції, які було зареєстровано в ході клінічних досліджень та постмаркетингового спостереження у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Іломедін.

 

*Повідомлялося про загрозу для життя або летальні випадки

Ілопрост може провокувати стенокардію, особливо в пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Ризик кровотечі збільшується в пацієнтів, які паралельно приймають інгібітори агрегації тромбоцитів, гепарин чи антикоагулянти кумаринового типу.

Передозування.

·         Симптоми передозування

Можуть спостерігатися гіпотензивні реакції, а також головний біль, приплив крові до обличчя, нудота, блювання та діарея; можливе підвищення АТ, брадикардія або тахікардія, біль у гомілках і спині.

·         Лікування при передозуванні

Специфічні антидоти невідомі. Припинення інфузії, моніторинг стану та симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Іломедін не слід призначати жінкам у період вагітності або годування груддю. Дані про застосування ілопросту  вагітним жінкам відсутні.

Згідно з результатами доклінічних досліджень, ілопрост чинить токсичну дію на плід  щурів, але не має такого впливу на плід кроликів і мавп.

Оскільки потенційний ризик терапевтичного застосування ілопросту при вагітності невідомий, жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати надійні засоби контрацепції протягом періоду лікування ілопростом.

Невідомо, чи проникає ілопрост у грудне молоко. Однак оскільки ілопрост у дуже низьких кількостях проникає у молоко щурів, його не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Діти. На даний час наявні тільки окремі випадки застосування препарату  дітям та підліткам.

 

Особливості застосування.

Не слід відкладати хірургічну операцію хворим, які потребують екстреної ампутації  (наприклад, при інфікованій гангрені).

Хворим слід настійно рекомендувати відмовитися від паління.

У хворих з порушенням функції печінки або нирковою недостатністю може виникнути необхідність у діалізі внаслідок сповільнення виведення ілопросту з організму (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості»). 

При проведенні терапії Іломедіном  у хворих зі зниженим артеріальним тиском необхідно вжити заходів щодо запобігання подальшому його зниженню. Хворим з тяжкими захворюваннями серця необхідно перебувати під ретельним моніторинговим спостереженням.

Слід враховувати можливість розвитку ортостатичної гіпотензії при переході хворих із горизонтального положення у вертикальне після закінчення введення Іломедіну.

У разі, якщо у пацієнта протягом останніх 3 місяців траплялося порушення мозкового кровообігу (наприклад транзиторна ішемічна атака, інсульт), слід ретельно оцінити користь і ризик від лікування (див. також розділ «Протипоказання»).

Випадкове введення нерозведеного розчину Іломедіну у навколосудинні тканини може призвести до виникнення реакцій у місці ін’єкції.

Слід уникати застосування препарату перорально і його потрапляння на слизові оболонки. Потрапляючи на шкіру, ілопрост може призвести до тривалої, хоча й безболісної, еритеми. Тому необхідно дотримуватися обережності та уникати контакту препарату зі шкірою. При потраплянні ілопросту на яку-небудь ділянку шкіри її слід негайно промити великою кількістю води або ізотонічного розчину натрію хлориду.

Вказівки щодо застосування.

Іломедін слід застосовувати тільки після попереднього розведення.

Розчин для інфузії слід готувати щодня, щоб забезпечити його стерильність.

Вміст ампули і розчинник необхідно ретельно змішати.

Розведення Іломедіну для застосування за допомогою інфузійного насоса.

Вміст ампули 2,5 мл (тобто 50 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію  хлориду  або 5 % розчині глюкози,  доводячи  кінцевий  об’єм  розчину для інфузії до 250 мл, а вміст ампули 1 мл (тобто 20 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 100 мл.

Розведення Іломедіну для застосування за допомогою автоматичного шприца:

Вміст ампули 2,5 мл (тобто 50 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або у 5 % розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 25 мл, а вміст ампули 1 мл (тобто 20 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або  у 5 % розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 10 мл.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ілопрост може підсилювати антигіпертензивну дію b-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів і засобів, що розширюють судини, а також інгібіторів  ангіотензинперетворюючого ферменту. У разі виникнення значної артеріальної гіпотензії АТ можна відкоригувати шляхом зменшення дози ілопросту.

Через інгібування ілопростом агрегації тромбоцитів його застосування у комбінації з антикоагулянтами (наприклад гепарином, похідними кумарину) або іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як ацетилсаліцилова кислота, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори фосфодіестерази або нітровмісні засоби, що розширюють судини, наприклад молсидомін) може підвищити ризик кровотечі. У такому разі інфузію Іломедіну необхідно припинити.

Проведення премедикації  ацетилсаліциловою  кислотою  у  таблетках  у  дозі  до  300 мг на день протягом 8 днів не чинило жодного впливу на фармакокінетичн властивості ілопросту. У ході досліджень на тваринах було виявлено, що ілопрост може спричинити зниження рівноважної концентрації у плазмі крові тканинного активатора плазміногену. Результати клінічних досліджень вказують на те, що інфузії ілопросту не впливають на фармакокінетичні властивості дигоксину у пацієнтів при його багаторазовому пероральному прийомі, та ілопрост не чинить жодної дії на фармакокінетичні властивості тканинного активатора плазміногену, що вводиться одночасно.

Судинорозширювальна дія ілопросту підсилюється, якщо піддослідні тварини попередньо одержували глюкокортикоїди, при цьому вираженість антиагрегаційної дії не змінюється.  Значення цих даних для клініки поки що не з’ясоване.

Хоча не проводилося клінічних досліджень з цього приводу, результати досліджень in vitro, що вивчали інгібіторну дію ілопросту на активність ферментів системи цитохрому Р450, вказують на те, що ілопрост не інгібує метаболізм лікарських засобів через ці ферменти.  

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

     Ілопрост - синтетичний аналог простацикліну, фармакологічна дія якого полягає у :

·         інгібуванні агрегації, адгезії та реакції вивільнення тромбоцитів;

·         дилатації артеріол і венул;

·         підвищенні  щільності капілярів і зниженні підвищеної судинної  проникності у системі  мікроциркуляції,  спричиненої такими медіаторами, як серотонін чи гістамін;

·         активізації ендогенного фібринолізу;

·         протизапальній дії, а саме інгібуванні адгезії лейкоцитів після ушкодження ендотелію та акумуляції лейкоцитів в ушкодженій тканині, а також зниженні вивільнення фактора некрозу пухлини.

Фармакокінетика.

·         Розподіл

Рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 10-20 хв після початку внутрішньовенної інфузії. Рівноважна концентрація лінійно залежить від швидкості інфузії. При швидкості інфузії 3 нг/кг/хв досягається концентрація, що приблизно становить 135 ± 24 пг/мл. Після закінчення інфузії концентрація ілопросту у плазмі крові дуже швидко знижується (це зумовлено високою інтенсивністю  його  метаболізму).  Метаболічний   кліренс   із   плазми   становить   приблизно  20 ± 5 мл/кг/хв. Період напіввиведення із плазми  крові у термінальній фазі становить 0,5 години, внаслідок чого через дві години після припинення інфузії вміст лікарської речовини становить менше 10 % від рівноважної концентрації.

Взаємодія з іншими препаратами на рівні зв’язування з протеїнами плазми неможлива, оскільки більша частина ілопросту зв'язана з альбумінами плазми крові (зв’язування із протеїнами – 60 %) і досягається тільки надзвичайно низька концентрація вільного ілопросту. Так само, вірогідність впливу терапії ілопростом на біоперетворення інших препаратів є надзвичайно низькою через шляхи метаболізму та малу абсолютну дозу.

• Метаболізм

Ілопрост метаболізується головним чином шляхом b-окиснення бічного  карбоксильного ланцюга. У незміненому вигляді речовина з організму не виводиться. Головний метаболіт — тетранор-ілопрост, що виявляється в сечі у вільній та кон’югованій формі у вигляді чотирьох діастереоізомерів. Тетранор-ілопрост фармакологічно неактивний, що доведено під час дослідів на тваринах. Результати досліджень in vitro вказують на те, що після внутрішньовенного введення або інгаляції метаболізм ілопросту в легенях є схожим.

·         Елімінація

У  пацієнтів із нормальними функціями печінки та нирок виведення ілопросту з організму після внутрішньовенної інфузії у більшості випадків має двофазний характер із періодами напіввиведення, що становлять 3–5 хвилин і 15–30 хвилин відповідно. Загальний кліренс ілопросту становить приблизно 20 мл/кг/хв, що вказує на наявність і позапечінкового шляху метаболізму ілопросту.

За участю здорових добровольців було проведено дослідження з визначення масових часток метаболітів із застосуванням 3Н-ілопросту. Після внутрішньовенної інфузії було визначено в цілому 81 % радіоактивності, в сечі та фекаліях було виявлено 68 % і 12 % відповідно. Метаболіти виводяться з плазми та з сечею у 2 фази, причому час напіввиведення з плазми становить під час першої фази приблизно 2 години, другої -  5 годин, а з сечі - відповідно 2 і 18 годин.

·         Особливі групи пацієнтів

Знижена функція нирок.

Результати дослідження за участю пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, яким проводили періодичний діаліз, вказують на те, що при внутрішньовенних інфузіях ілопросту у таких хворих кліренс препарату є значно нижчим (середня швидкість становить 5 ± 2 мл/хв/кг), ніж той, що спостерігався у пацієнтів з нирковою недостатністю, яким не проводили періодичний діаліз (середня швидкість становить 18 ± 2 мл/хв/кг).   

Знижена функція печінки.

Оскільки ілопрост значною мірою метаболізується у печінці, на рівень препарату у плазмі впливають зміни функції печінки. Були проведені дослідження за участю 8 пацієнтів, які страждали на цироз печінки. Визначений середній кліренс ілопросту становив 10 мл/хв/кг.

Вік і стать.

Фармакокінетика Ілопросту не залежить від віку та статі хворого.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина, що не містить включень.

 

Несумісність.  У підготовлений до введення інфузійний розчин не можна додавати жодного іншого препарату через можливість взаємодії між лікарськими засобами.

 

Термін придатності.  5 років.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

 

Упаковка. Ампули по 1 мл  № 5.

 

Категорія  відпуску. За рецептом.

 

Виробники.  Байєр  Фарма АГ, Німеччина/ Bayer  Pharma AG Germany;

БерліМед СА, Іспанія /  BerliMed S.A., Spain.

 

Місцезнаходження.

13353 Berlin, Mullerstrasse, 178, Germany/ 13353, Берлін, Мюллєрштрассе, 178, Німеччина.

Poligono Industrial Santa Rosa, st. Francisko Alonso 7, Alcala de Henares, 28806 Madrid, Spain/ Полігоно Індустріал Санта Роза, вул. Франциско Алонсо 7, Алкала де Хенарес 28806, Мадрид, Іспанія