ТЕВЕТЕН®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Абботт Хелскеа САС/Абботт Продактс ГмбХ, Франція/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Eprosartan

АТ код: C09CA02

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг № 14, № 28 (14х2) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить епросартану мезилату 735,8 мг (відповідає 600 мг епросартану)

Допоміжні речовини: ядро таблетки – лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, кросповідон, оболонка – Опадрі® білий OY-S-9603 (гіпромелоза (Е 464), макрогол 400, полісорбат 80 (Е 433), титану діоксид
(Е 171)).

Фармакотерапевтична група: Блокатори рецепторів ангіотензину II (блокатори АТ1-рецепторів)

Показання: Есенціальна гіпертензія.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/3640/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ТЕВЕТЕН®

(TEVETEN®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить епросартану мезилату 735,8 мг (що відповідає епросартану 600 мг);

допоміжні речовини: ядро таблетки – лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, кросповідон,  оболонка – Опадрі® білий OY-S-9603 (гіпромелоза (Е 464), макрогол 400, полісорбат 80 (Е 433), титану діоксид (Е 171)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Прості препарати антагоністів ангіотензину II.    

Код АТС C09C A02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія.

 

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого неактивного компонента препарату.  

Другий та третій триместр вагітності.

Період годування груддю.

Двосторонні реноваскулярні захворювання зі значними порушеннями гемодинаміки або тяжка форма стенозу ниркової артерії однієї функціонуючої нирки.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза для дорослих становить 600 мг епросартану 1 раз на день (вранці).

У більшості хворих максимальне зниження артеріального тиску досягається через 2-3 тижні лікування.

Теветен® може застосовуватися самостійно або у комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. Зокрема, додавання тіазидних діуретиків, таких як гідрохлоротіазид, або блокаторів кальцієвих каналів, таких як ніфедипін подовженої дії, продемонструвало адитивний ефект при застосуванні з епросартаном.

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку

Особливого підбору дози в осіб літнього віку не потрібно.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Досвід застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю обмежений.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) добова доза не повинна перевищувати 600 мг.

Побічні реакції.

У пацієнтів, які отримували лікування епросартаном, найбільш часто повідомлялося про такі побічні реакції, як головний біль та неспецифічні порушення з боку шлунково-кишкового тракту, що спостерігалися у приблизно 11 % і 8 % пацієнтів відповідно.

Побічні реакції вказані за частотою: дуже часті (³1/10), часті (³1/100, <1/10), нечасті (³1/1000, <1/100), рідкісні (³1/10000, <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000), включаючи поодинокі випадки.

Розлади з боку імунної системи:

нечасті: гіперчутливість*.

Розлади з боку нервової системи:

дуже часті: головний біль*

часті: запаморочення*.

Судинні розлади:

нечасті: артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади:

часті: риніт.

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин:

часті:  алергічні шкірні реакції (включаючи висипання, свербіж).

нечасті: ангіоневротичний набряк*.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту:

часті: неспецифічні шлунково-кишкові розлади: нудота, блювання, діарея.

Загальні порушення та реакції у місці введення:

часті: астенія.

*Частота не вища, ніж при застосуванні плацебо.

Крім побічних реакцій, виявлених під час клінічних досліджень, при постмаркетинговому застосуванні епросартану спонтанно повідомлялося про наступні побічні реакції, частоту яких важко оцінити за наявними даними (невідома).

Розлади з боку нирок і сечовидільної системи:

погіршення ниркової функції, у тому числі ниркова недостатність, у пацієнтів групи ризику (наприклад, зі стенозом ниркової артерії).

 

 Передозування.

 Дані щодо передозування у людей є обмеженими. У постмаркетинговий період одержані окремі повідомлення про застосування внутрішньо доз до 12 000 мг. Більшість пацієнтів  повідомляли про відсутність симптомів. У одного пацієнта спостерігався циркуляторний колапс після прийому епросартрану в дозі 12 000 мг. Пацієнт повністю одужав. Найімовірнішим проявом передозування може бути артеріальна гіпотензія. У разі виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії необхідно призначити відповідну терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не слід розпочинати терапію епросартаном під час вагітності.

Епросартан не рекомендується застосовувати у І триместрі вагітності. Епросартан протипоказаний у ІІ-ІІІ триместрах вагітності.

Епідеміологічні дані не свідчать про ризик тератогенності внаслідок експозиції інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) протягом першого триместру вагітності, однак, незначне підвищення ризику не можна виключити. В зв’язку з відсутністю контрольованих епідеміологічних досліджень стосовно ризику, пов’язаного з блокаторами рецептору ангіотензину ІІ, не можна виключити цей ризик для препаратів даного класу.  За винятком випадків, коли продовження терапії епросартаном вважається необхідним, пацієнтку, яка планує вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування з відомим профілем безпеки застосування у вагітних. При встановленні вагітності лікування епросартаном слід негайно припинити та за потребою розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що у людини терапія блокатором рецептору ангіотензину ІІ протягом другого та третього триместру викликає фетотоксичність (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепу) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). При необхідності експозиції епросартану у другому триместрі вагітності рекомендується проведення ультразвукового дослідження нирок та кісток черепу.

Новонароджені, матері яких застосовували епросартан, повинні ретельно спостерігатися на розвиток артеріальної гіпотензії.

Епросартан не рекомендований для застосування у період годування груддю, тому що відсутні відповідні дані. Перевагу слід надати альтернативним методам лікування зі встановленим профілем безпеки застосування протягом періоду годування груддю, особливо при годуванні  новонародженого або дитини, що народилася передчасно.

 

Діти.

Оскільки безпека та ефективність застосування Теветену® у дітей та підлітків не встановлені, призначення препарату пацієнтам даної категорії не рекомендується.

 

Особливості застосування.

Порушення функції печінки

При застосуванні епросартану у пацієнтів з порушенням функції печінки слід бути особливо обережними у зв’язку з обмеженим досвідом застосування у даної популяції.

Порушення функції нирок

Корекція дози у пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) не потрібна. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв або у пацієнтів на діалізі.

Пацієнти з ризиком порушення функції нирок

Деякі пацієнти, функція нирок яких залежить від активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон (наприклад, хворі з тяжкою серцевою недостатністю (клас IV за класифікацією NYHA), двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом ниркової артерії єдиної нирки), мають ризик розвитку олігурії та/або прогресуючої азотемії і рідко  – гострої ниркової недостатності на фоні терапії інгібіторами АПФ. Вірогідність даних подій вище у пацієнтів, які одночасно приймають лікування діуретиком. Достатній терапевтичний досвід щодо визначення наявності аналогічного ризику розвитку порушень функції нирок у цих вразливих пацієнтів при застосуванні блокаторів рецептору ангіотензину ІІ, таких як епросартан, відсутній. Якщо епросартан повинен бути застосований у пацієнтів із порушенням функції нирок, необхідно оцінити функцію нирок перед початком лікування і періодично – протягом застосування препарату. Якщо протягом терапії спостерігається погіршення функції нирок, доцільність лікування епросартаном слід переглянути.

Наступні застереження слід враховувати, базуючись на досвіді застосування інших препаратів цього класу та також інгібіторів АПФ.

Гіперкаліємія.

Протягом лікування лікарськими засобами, що впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон може спостерігатися гіперкаліємія, особливо при наявності порушення функції нирок та/або серцевої недостатності. Пацієнтам групи ризику рекомендується відповідний моніторинг калію сироватки крові.

Базуючись на досвіді застосування лікарських засобів, що впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, одночасне застосування епросартану з калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, що можуть підвищити рівні калію (наприклад, гепарин), може призводити до підвищення калію у сироватці крові і тому повинне використовуватися з обережністю.

Первинний гіперальдостеронізм

Не рекомендується лікування епросартаном пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом.

Гіпотензія

Симптоматична гіпотензія може виникнути у пацієнтів зі значним дефіцитом рідини та/або солі (наприклад, внаслідок застосування високих доз сечогінних засобів). Рекомендовано відновити цей дефіцит перед початком лікування Теветеном®.

Захворювання коронарних артерій

На даний час досвід застосування епросартану у пацієнтів із захворюванням коронарних артерій обмежений.

Стеноз аортального та мітрального клапану/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і у випадку всіх вазодилататорів, епросартан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів зі стенозом аортального та мітрального клапану або гіпертрофічною кардіоміопатією.

Трансплантація нирки

Досвід застосування епросартану у пацієнтів з нещодавньою трансплантацією нирок відсутній.

Інші застереження

Як спостерігалося для інгібіторів АПФ, епросартан та інші антагоністи ангіотензину очевидно менш ефективні для зниження тиску крові у пацієнтів негроїдної раси порівняно з іншими расами, можливо, внаслідок переважання стану з низьким вмістом реніну у популяції негроїдної раси з гіпертензією.

Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід приймати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.  

Вплив епросартану на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не досліджувався, але виходячи з фармакодинамічних властивостей препарату, малоймовірно, що він негативно впливає на цю здатність. Однак слід дотримуватися обережності, оскільки іноді при лікуванні артеріальної гіпертензії можуть виникати відчуття стомленості і запаморочення.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епросартан не впливає на фармакокінетику дигоксину і фармакодинаміку варфарину або глібенкламіду. У свою чергу ранітидин, кетоконазол і флуконазол не впливають на фармакокінетику епросартану.

Епросартан можна одночасно використовувати з тіазидними діуретиками (наприклад, гідрохлоротіазидом) та блокаторами кальцієвих каналів (наприклад, ніфедипіном подовженої дії) без ознак клінічно значущих небажаних взаємодій.

У зв’язку з тим, що у плацебо-контрольованих дослідженнях спостерігалося підвищення рівню калію у сироватці крові, та базуючись на досвіді застосування інших препаратів, що впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, одночасне застосування епросартану з калійзберігаючими діуретиками, харчовими добавками та замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищити рівні калію у сироватці (наприклад, гепарин), може призвести до підвищення рівня калію у сироватці.

Антигіпертензивний ефект епросартану може посилюватися іншими антигіпертензивними препаратами.

Є повідомлення про токсичність та оборотне підвищення рівня літію у сироватці крові у разі одночасного застосування препаратів літію з інгібіторами АПФ. Не можна виключити можливість подібного ефекту при застосуванні епросартану, тому під час його одночасного застосування з препаратами літію рекомендується моніторувати рівні літію у крові.

Епросартан не виявляє in vitro блокуючого ефекту на ферменти системи цитохрому Р450 людини  CYP1A, 2А6, 2С9/8, 2С19, 2D6, 2Е та 3А.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ з нестероїдними протизапальними препаратами може призводити до підвищеного ризику погіршення функції нирок, включаючи можливість гострої ниркової недостатності та підвищення калію у сироватці, особливо у пацієнтів з вже існуючими порушеннями функції нирок. Таку комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо в осіб літнього віку. Пацієнти повинні бути адекватно гідратовані, на початку терапії та періодично потому слід контролювати функцію нирок.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Епросартан є потужним, непептидним, активним при пероральному прийомі, небіфенільним, нететразольним антагоністом рецепторів ангіотензину II, який селективно зв'язується з AT1-рецепторами. Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором і основним активним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Він відіграє важливу роль у патогенезі артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв'язується з AT1-рецепторами у різних органах і тканинах (наприклад, у гладких м'язах судин, надниркових залозах, нирках, серці) і  виявляє такі важливі біологічні ефекти як звуження кровоносних судин, затримка натрію і вивільнення альдостерону. Ангіотензин II бере участь у формуванні гіпертрофії серця і судин через його вплив на ріст гладких м'язових клітин судин і серця.

Епросартан перешкоджає впливу ангіотензину II на артеріальний тиск, нирковий кровотік і виділення альдостерону у здорових осіб. Зниження артеріального тиску зберігається протягом 24 годин без виникнення постуральної гіпотензії після прийому першої дози. Припинення лікування епросартаном не спричиняє різкого підвищення артеріального тиску (синдрому відміни).

У хворих на артеріальну гіпертензію зниження артеріального тиску після прийому епросартану не супроводжується зміною частоти серцевих скорочень.

У дослідженні MOSES (захворюваність і смертність після інсульту, епросартан порівнювався з нітрендипіном для вторинної профілактики) 1405 хворих на артеріальну гіпертензію з цереброваскулярними подіями в анамнезі лікувалися або епросартаном, або нітрендипіном. У групі епросартану 78 % пацієнтів отримували дозу 600 мг щоденно і 12 % дозу до 800 мг на добу. У групі нітрендипіну 47 % отримували препарат в дозі 10 мг  і 42 % – 20 мг на добу (11 % - до 40 мг). Дослідження було відкритим сліпим для дослідника, рандомізованим, проспективним. Первинна комбінована кінцева точка складалась з загальної смертності, цереброваскулярних подій (транзиторна ішемічна атака, подовжений зворотний ішемічний неврологічний дефіцит, інсульт), а також серцево-судинних ускладнень (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність, легенева емболія і фатальні аритмії серця), включаючи рецидиви подій. Цільовий артеріальний тиск добре досягався в обох групах лікування та підтримувався протягом всього дослідження. За первинною кінцевою точкою було показано достовірно кращий результат в групі епросартану (зниження ризику на 21 %). У першому аналізі подій зниження ризику становило 12 % для цереброваскулярних і 30 % для серцево-судинних кінцевих точок. Ці результати були досягнуті головним чином за рахунок скорочення частоти транзиторної ішемічної атаки/подовженого зворотного ішемічного неврологічного дефіциту, нестабільної стенокардії і серцевої недостатності. Загальна смертність була менше в групі нітрендипіну. Так, в групі епросартану  померло 57 пацієнтів із 681 порівняно з 52 пацієнтами із 671 у групі нітрендипіну (відносний ризик 1,07; 95 % ДІ 0,73-1,56; p=0,725). Фатальний і нефатальний інфаркт міокарду розвинувся у 18 пацієнтів у групі епросартану   порівняно з  20 у групі нітрендипіну,  інсульт у 36 порівняно з 42 пацієнтами, відповідно, тобто цифри свідчать на користь епросартану. Для первинної кінцевої точки ефект епросартану виявився більш вираженим у пацієнтів, які не отримують бета-адреноблокаторів.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією епросартан не впливає на рівень у плазмі крові глюкози, тригліцеридів, холестерину та ліпопротеїнів низької щільності натще.

Епросартан не порушує механізмів саморегуляції функції нирок. У здорових чоловіків епросартан покращує ефективний нирковий кровотік. Епросартан підтримує функцію нирок у пацієнтів із есенціальною гіпертензією та пацієнтів із нирковою недостатністю. Епросартан не зменшує швидкість клубочкової фільтрації у здорових чоловіків, у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та пацієнтів із нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості. Епросартан викликає натрійуретичний ефект у здорових осіб, які знаходяться на низькосольовій дієті. Епросартан можна безпечно застосовувати пацієнтам із есенціальною гіпертензією і у хворих із нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості, без  спричинення затримки натрію або погіршення функції нирок.

Епросартан істотно не впливає на виділення сечової кислоти.

Епросартан не посилює ефектів, пов'язаних з активацією брадикініну, опосередкованою ангіотензинперетворюючим ферментом (АПФ), наприклад, кашлю. У дослідженні, метою якого було порівняння частоти виникнення кашлю у хворих, які лікувалися епросартаном, і хворих, які приймали  інгібітор АПФ, частота сухого постійного кашлю у пацієнтів, які лікувалися епросартаном (1,5 %), була достовірно нижчою (р< 0,05), ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (5,4 %). Частота кашлю будь-якого характеру була також значно нижчою (р< 0,05) у хворих, які приймали епросартан (21,2 %), ніж у хворих, які приймали інгібітор АПФ (29,9 %). В іншому дослідженні, спрямованому на вивчення частоти виникнення кашлю у пацієнтів, які раніше страждали від кашлю при застосуванні інгібіторів АПФ, частота сухого, постійного кашлю була 2,6 % у групі епросартану, 2,7 % – у групі плацебо і 25 % – у групі інгібітору АПФ. Різниця частоти виникнення сухого постійного кашлю між групою хворих, які приймали епросартан,  і  групою  хворих,  які  приймали  інгібітор  АПФ,  була  статистично  достовірною  (р< 0,01), тоді як різниці між епросартаном і плацебо не було. Частота виникнення кашлю будь-якого характеру була також істотно нижчою (р< 0,01) при застосуванні епросартану, ніж при застосуванні інгібітору АПФ, і незначно відрізнялася від плацебо. Крім того, загальний аналіз результатів 6 подвійних сліпих клінічних досліджень, які включали 1554 хворих, продемонстрував, що частота кашелю за спонтанними повідомленнями у хворих, які приймали епросартан, була такого ж самого рівня (3,5 %), що й у хворих, які приймали плацебо (2,6 %).

За даними трьох клінічних досліджень (n=791), ефект епросартану на зниження артеріального тиску був принаймні таким же самим, як і ефект інгібітору АПФ еналаприлу, з тенденцією до більшої ефективності епросартану.

Фармакокінетика.

Абсолютна біодоступність епросартану після одноразового перорального прийому дози 300 мг становить приблизно 13 % внаслідок його обмеженої абсорбції. Пік концентрації епросартану у плазмі крові після перорального прийому натщесерце спостерігається через 1-2 години. За даними дослідження фармакокінетики епросартану залежно від дози, концентрація його у плазмі крові була пропорційною дозі при застосуванні доз від 100 до 200 мг, і менш пропорційною при застосуванні доз від 400 до 800 мг. Період напіввиведення епросартану після перорального застосування зазвичай становить 5-9 годин. При тривалому застосуванні епросартан істотно не накопичується. Застосування епросартану з їжею викликає незначну затримку абсорбції зі зміненням менш ніж на 25 % показників Cmax і AUC, що не має істотних клінічних наслідків.

Зв’язування з білками плазми крові епросартану є високим (приблизно 98 %) і постійним у діапазоні терапевтичних концентрацій. Зв’язування з білками не залежить від статі, віку, порушення функції печінки або наявності легкої/помірної ниркової недостатності, але зменшується у деяких пацієнтів із тяжкою формою ниркової недостатності.

У людини після перорального та внутрішньовенного введення 14С-епросартану, епросартан був єдиною сполукою, знайденою у плазмі крові та калі. Приблизно 20 % радіоактивного епросартану екскретується з сечею у вигляді ацилглюкуроніду і 80 % – у вигляді незміненого епросартану.

Об’єм розподілу епросартану становить приблизно 13 л. Загальний плазмовий кліренс дорівнює приблизно 130 мл/хв. Епросартан екскретується з сечею і жовчю. Після внутрішньовенного введення 14С-епросартану, приблизно 61 % радіоактивності з’являється у калі і приблизно 37 % – у сечі. Після перорального прийому 14С-епросартану, приблизно 90 % радіоактивності з’являється в калі і приблизно 7 % – у сечі.

Значення AUC і Cmax епросартану збільшуються в осіб літнього віку (у середньому приблизно у 2 рази), але це не потребує зміни дозування.

Значення AUC епросартану збільшуються (в середньому приблизно на 40 %) без зміни Cmax у хворих із печінковою недостатністю, що також не потребує зміни дозування.

Значення AUC і Cmax епросартану були приблизно на 30 % вище у хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) і на 50 % вище у хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-29 мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Ніякі зміни у дозуванні не потрібні.

У жінок і чоловіків фармакокінетика епросартану не відрізняється.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білі, у формі капсули, з маркуванням «5046» з одного боку. 

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у сухому місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 1 або 2 блістери у коробках.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Абботт Продактс ГмбХ, Німеччина/Abbott Products GmbH, Germany;

Абботт Хелскеа САС, Франція/Abbott Healthcare SAS, France.

                         

Місцезнаходження.

Абботт Продактс ГмбХ, Юстус-вон-Лібіг-Штрассе 33, 31535 Нойштадт, Німеччина/Abbott Products GmbH, Justus-von-Liebig-Strasse 33, 31535, Neustadt, Germany;