Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Легасі Фармасьютікалз Світселенд ГмбХ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Flucytosine

АТ код: J02A

Форма випуску: Розчин для інфузій, 10 мг/мл по 250 мл у флаконах № 5

Діючі речовини: 1 мл розчину містить флуцитозину - 10.0 мг

Допоміжні речовини: Натрію хлорид, трометамол, кислота хлористоводнева, вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати для лікування грибкових захворювань

Показання: Анкотил застосовують для лікування системних інфекцій, спричинених дріжджовими та іншими грибковими збудниками чутливих до дії препарату:
• генералізованого кандидозу
• криптококозу
• хромобластомікозу
• інфекцій, спричинених мікроорганізмами Torulopsis glabrata та Hansenula.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/3267/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АНКОТИЛ

(ANCOTIL®)

 

 

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить флуцитозину 10 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, трометамол, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузії.

 

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Код ATC J02A.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Анкотил застосовують для лікування системних інфекцій, спричинених дріжджовими та іншими грибковими збудниками чутливих до дії препарату:

• генералізованого кандидозу
• криптококозу
• хромобластомікозу
• інфекцій, спричинених мікроорганізмами Torulopsis glabrata та Hansenula.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до флуцитозину або до інших компонентів препарату.

Вагітність або період годування груддю.

Одночасне застосування Анкотилу і противірусних нуклеозидних препаратів (наприклад, брівудину, сорівудину та їхніх аналогів).

 

Спосіб застосування та дози.

Анкотил розчин для інфузій вводиться внутрішньовенно краплинно; допускається пряме внутрішньовенне введення через центральний венозний катетер або введення шляхом перитонеальної інфузії.

Звичайний режим дозування

Добова  доза,  рекомендована  для  дорослих  і  дітей  –  200  мг/кг  маси  тіла,  розподілена на 

4 дози, які вводяться протягом 24 годин. Для пацієнтів із захворюваннями, спричиненими високочутливими до Анкотилу збудниками, може виявитися достатнім введення добової дози 100-150 мг/кг маси тіла. При цьому введенням меншої дози досягається достатній ефект.

Вважається, що тривалість введення інфузій становить приблизно 20-40 хвилин за умови забезпечення балансу рідини в організмі хворого. Як правило, тривалість курсу лікування Анкотилом розчином для інфузій не перевищує 1 тиждень.

У підгострих і хронічних випадках необхідно триваліше лікування; причому рекомендується комбіноване застосування Анкотилу та амфотерицину В.

Анкотил можна застосовувати  одночасно  з  парентеральними розчинами натрію хлориду 0,9 % та 0,18 % або глюкози 5 % та 4 %.

 

Дозування в окремих випадках

При порушенні функції нирок слід призначати менші дози та збільшити інтервали між процедурами; при цьому слід дотримуватися такого графіка режиму дозування:

 

Кліренс креатиніну	Інтервали між введенням разових доз 50 мг/кг маси тіла (вища разова доза)
> 40 мл/хв 40-20 мл/хв 20-10 мл/хв < 10 мл/хв	6 годин 12 годин 24 години Визначити концентрацію у сироватці крові 5-ФЦ через 12 годин після введення першої дози. При введенні наступних доз препарату рівень концентрації 5-ФЦ у сироватці крові слід підтримувати у діапазоні 25-50 мкг/мл.

 

Анкотил ефективно видаляється з організму за допомогою гемодіалізу, перитонеального діалізу та гемофільтрації. При проведенні цих процедур досягається кліренс, який приблизно сягає рівня кліренсу креатиніну.

Тривалість курсу лікування визначається індивідуально.

Особи літнього віку

Режим дозування та профіль розвитку побічних ефектів у цій віковій групі пацієнтів аналогічний тим, які встановлені для інших вікових груп. Особливу увагу в цій віковій групі слід приділити контролю функції нирок.

 

Побічні реакції.

При лікуванні Анкотилом можуть розвиватися побічні ефекти, які за місцем локалізації можна поєднати у нижчезазначені групи:

З боку серцево-судинної системи: інтоксикація міокарда, порушення вентрикулярної функції, зупинка серця.

З боку дихальної системи: біль у грудній клітці, задишка, зупинка дихання.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висип, свербіж, кропив’янка, світлочутливість.

З боку травного тракту: нудота, блювання, біль у черевній порожнині, діарея, анорексія, сухість у роті, виразка дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі, виразковий коліт.

З боку гепатобіліарної ситеми: порушення функції печінки, підвищення рівня білірубіну, жовтяниця, підвищення активності ферментів печінки у сироватці крові, спостерігалися випадки гепатиту та некротичного гепатиту. У поодиноких випадках в ослаблених хворих відзначалася гостра печінкова недостатність, яка іноді призводила до летального наслідку.

З боку сечовидільної системи: азотемія, підвищення рівнів креатиніну/сечовини/азоту, кристалурія, гостра ниркова недостатність.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, апластична анемія, еозинофілія, лейкоцитопенія, панцитопенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія. У поодиноких випадках в ослаблених хворих (на фоні існуючої іммуносупресії) відзначалися ознаки пригнічення кровотворення у кістковому мозку (панцитопенія, супресія кісткового мозку). У даній категорії хворих ці симптоми можуть мати необоротний характер та призводити до летального наслідку.

З боку нервової системи: атаксія, втрата слуху, головний біль, парестезії, паркінсонізм, периферична невропатія, пірексія, запаморочення, седативний ефект та вертиго, судоми, втрата чіткого сприйняття дійсності, галюцинації, психози.

Інше: підвищена втомлюваність, слабкість, надмірна чутливість, гіпоглікемія, гіпокаліємія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Під час застосування препарату місцеве подразнення або флебіт не спостерігалися.

 

Передозування.

Випадків передозування не зареєстровано.

Передбачуваний ефект – підвищення ризику розвитку побічних реакцій та тяжкості їх перебігу.

Концентрація 5-ФЦ у сироватці крові понад 100 мг/л протягом тривалого часу супроводжується збільшенням кількості побічних ефектів.

У випадку передозування слід забезпечити надходження достатньої кількості рідини (при необхідності – внутрішньовенне введення), оскільки Анкотил виводиться через нирки у незміненому вигляді. Необхідний частий контроль параметрів периферичної крові, а також ретельний моніторинг функції нирок і печінки. У випадку відхилення від норми слід застосовувати симптоматичне лікування. Оскільки гемодіаліз суттєво знижує концентрацію 5-ФЦ у сироватці крові у хворих з анурією, гемодіаліз можна використовувати як метод терапії у випадку передозування Анкотилу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрольованих досліджень за участю вагітних не проводилося. Під час до клінічних досліджень було виявлено тератогенний вплив препарату. Препарат не призначають у період вагітності.

Не виявлено, чи проникає активна речовина у грудне молоко. При необхідності призначення препарату слід припинити годування груддю.

 

Діти.

Препарат призначають дітям відповідно до маси тіла. Добова доза, рекомендована для дітей – 200 мг/кг маси тіла, розподілена на 4 дози, які вводяться протягом 24 годин.

Дозування для лікування новонароджених визначається так само, як для дорослих і дітей. При цьому слід мати на увазі велику ймовірність порушення функції нирок, яка притаманна цьому віку або є наслідком проведення токсичної для нирок терапії. Рекомендується регулярне проведення моніторингу рівня концентрації флуцитозину у сироватці крові у цій групі та необхідна корекція режиму дозування. При наявності порушення функції нирок слід збільшити інтервал між введеннями разових доз препарату (як для дорослих і дітей). Якщо порушення функції нирок не виявлено, але у сироватці крові відзначається перевищення рівня рекомендованої концентрації флуцитозину, слід зменшити дозу, а режим інтервалів між процедурами залишити на тому самому рівні.

 

Особливості застосування.

Під час лікування криптококового менінгіту та тяжких форм генералізованого кандидозу рекомендується застосовувати Анкотил у комбінації з амфотерицином В.

До і після лікування необхідно контролювати функцію нирок у хворих шляхом визначення кліренсу креатиніну. При необхідності слід проводити відповідну корекцію режиму дозування (див. «Дозування в окремих випадках»).

У хворих із нирковою недостатністю слід контролювати функцію нирок не рідше 1 разу на тиждень.

Анкотил не слід застосовувати хворим із нирковою недостатністю при відсутності апаратури, що дозволяє проводити моніторинг концентрації 5-ФЦ у сироватці крові.

Слід дотримуватися обережності при введенні препарату хворим із пригніченою функцією кісткового мозку або із захворюваннями крові. Слід контролювати картину периферичної крові та функцію печінки – кожної доби на початку лікування, а потім – 2 рази на тиждень.

При визначенні рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці крові слід враховувати, що концентрація 5-ФЦ у зразках крові, взятих під час або безпосередньо після введення препарату, не є інформативною для подальшого підйому рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці крові. Для моніторингу рівня 5-ФЦ у сироватці крові рекомендується робити аналіз крові до проведення наступної процедури.

При визначенні рівня креатиніну за допомогою двоетапного ферментного аналізу не виключається викривлення результатів аналізу (помилково позитивна азотемія) внаслідок впливу флуцитозину. Необхідно використовувати інші методи визначення креатиніну.

Слід із обережністю застосовувати препарат для лікування пацієнтів із пригніченням функції кісткового мозку.

При визначенні об’єму введення розчинів електролітів для хворих із нирковою або серцевою недостатністю, а також із порушеннями електролітного балансу слід враховувати об’єм інфузійного розчину Анкотилу і вміст натрію (138 ммоль/л).

Гемодіаліз швидко знижує концентрацію Анкотилу у сироватці крові.

Проба на чутливість: рекомендується робити забір крові для проби на чутливість до лікування та робити повторні забори через однакові інтервали часу протягом лікування. Однак не слід відкладати лікування до того, як стануть відомі результати цих проб.

Для проведення проби на чутливість важливо, щоб поживні середовища були вільні від антагоністів флуцитозину.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час прийому препарату Анкотил не слід керувати автотранспортом та обслуговувати механізми.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дигідропіримідин-дегідрогеназа інгібітор (DPD) (наприклад, бривудин, сорівудин і його аналоги): комбінація флуцитозину з необоротним інгібітором DPD (наприклад, бривудин, сорівудин і його аналоги) може призвести до порушення виведення і збільшення токсичної дії препарату флуцитозину. У зв’язку з цим флуцитозин не призначають разом із бривудином. Після застосування бривудину і до початку лікування флуцитозином має пройти не менше 4 тижнів.

Одночасне застосування із зидовудином підвищує гематологічну токсичність. У зв’язку з цим необхідний регулярний контроль периферичної крові.

Пацієнти, які одночасно застосовують фенітоїн та Анкотил, повинні регулярно проходити перевірку рівня фенітоїну у плазмі. Одночасне застосування може спричиняти симптоми фенітоїнової інтоксикації.

Оскільки при лікуванні Анкотилом є ризик розвитку лейкопенії (особливо нейтропенії, яка часто супроводжується тромбоцитопенією), при одночасному лікуванні цитостатиками необхідний щодобовий контроль периферичної крові.

У зв’язку з тим, що виведення 5-ФЦ відбувається переважно через нирки, всі лікарські засоби, які знижують клубочкову фільтрацію, збільшують період напіввиведення активної речовини Анкотилу. У таких випадках необхідний регулярний контроль кліренсу креатиніну, а також відповідна корекція дозування.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Активний інгредієнт Анкотилу – флуцитозин (5-ФЦ) – є фторованим піримідином, який виявляє протигрибкові властивості при лікуванні низки системних мікозних інфекцій. Щодо мікроорганізмів, чутливих до дії препарату, флуцитозин відіграє роль конкурентного інгібітора у метаболізмі урацилу. Клітини збудників поглинають флуцитозин і за допомогою специфічної цитозиндезамінази дезамінує його у 5-фторурацил. Останній вбудовується у РНК збудника замість урацилу, порушуючи тим самим синтез білка, що зумовлює фунгіцидну активність препарату. Поряд з цим пригнічується активність тимідилатсинтетази, що призводить до порушення синтезу грибкової ДНК. Відносно деяких збудників фунгіцидна дія препарату виявляється при тривалому контакті з активною речовиною.

Анкотил чинить фунгістатичну та фунгіцидну дію in vitro та in vivo по відношенню до дріжджових грибків (кандид), а також збудників криптококозу (Cryptococcus neoformans) і хромобластомікозу. Проведення курсу комбінованої терапії у поєднанні з амфотерицином В забезпечує клінічний ефект.

У більшості випадків ізольовані штами, одержані від хворих з європейських країн, що до цього часу не проходили терапії, виявилися чутливими до дії 5-ФЦ (93 % з діагнозом кандидоз та 96 % – криптококоз).

Мінімальна концентрація для пригнічення цих мікроорганізмів зазвичай знаходиться на рівні 0,03-12,5 мг/л. При лікуванні Анкотилом у первинно чутливих до нього штамів поступово може виробитися стійкість. Через це визначення чутливості рекомендується проводити до і під час лікування. Для цього особливо підходять тести, розроблені Shadomy та Speller, а також відповідні поживні середовища, вільні від антагоністів. Рекомендується використання дискових тестів з 5-ФЦ.

У дослідженнях in vitro та in vivo було показано, що при комбінованому застосуванні Анкотилу та амфотерицину В активність взаємно посилюється по відношенню до багатьох штамів збудників. Цей ефект був особливо виражений у випадку, коли збудники були малочутливими до Анкотилу.

Фармакокінетика.

Анкотил добре розподіляється у тканинах і рідких середовищах організму, у тому числі дифундує у спинномозкову рідину. Об’єм розподілу після внутрішньовенного введення становить 0,8 л/кг. Зв’язування з білками плазми крові – на мінімальному рівні (2-4 %).

Концентрація препарату у лікворі та перитонеальній рідині становить приблизно 75 % від рівня концентрації у сироватці крові.

Концентрація препарату  у сироватці крові має становити не менше 20-25 мг/л. Слід уникати тривалої підтримки концентрації понад 100 мг/л через підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Метаболізм. 90 % дози флуцитозину (5-ФЦ) виводиться нирками у незміненому вигляді (клубочкова фільтрація).  Невелика  кількість  флуцитозину  дезамінується у 5-фторурацил (5-ФУ). Співвідношення площ під кривою (AUC) і 5-ФЦ становить приблизно 4 %.

Виведення.  У дорослих  із  нормальною  функцією  нирок період напіввиведення становить 3-6 годин, у недоношених дітей – 6-7 годин. При нормальній функції нирок концентрація речовин у сечі завжди набагато вища, ніж у сироватці крові.

Фармакокінетика в окремих клінічних випадках. Оскільки Анкотил виводиться через нирки практично у незміненому вигляді, порушення ниркової функції підвищує період напіввиведення. Цю обставину слід завжди враховувати при визначенні дозування (див. «Дозування в окремих випадках»).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або майже безбарвна рідина, практично без видимих частинок.

 

Несумісність.

Інфузійні розчини Анкотилу та амфотерицину В слід вводити окремо.

Не слід змішувати розчин Анкотилу з будь-якими іншими розчинами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 18-25 °С у захищеному від світла місці.

Зберігання при температурі нижче 18 °С може призводити до утворення осаду. Осад розчинюється при нагріванні флакона до 80 °С не більше як через 30 хвилин.

Зберігання при температурі вище 25 °С може сприяти перетворенню флуцитозину у цитостатик фторурацил; при цьому зовнішній вигляд розчину не змінюється.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Розпочатий флакон не зберігати.

Не використовувати після закінчення терміну придатності.

 

Упаковка.

Флакони по 250 мл № 5 у контейнері та у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Легасі Фармасьютікалз Світселенд ГмбХ.

Legacy Pharmaceuticals Switzerland GmbH, Switzerland.

 

Місцезнаходження.

Рюрбергштрассе 21, СН-4127 Бірсфельден, Швейцарія.