Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Мерк Шарп і Доум Б.В./ОСО БіоФармасьютикалз Мануфактуринг ЛЛС/Мерк Шарп і Доум Корп./Лабораторії Мерк Шарп і Доум Шибре, Нідерланди/США/США/Франція

Міжнародна непатентована назва: Caspofungin

АТ код: J02AX04

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій по 70 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить каспофунгіну ацетату 83,9 мг, що еквівалентно безводній основі 70 мг

Допоміжні речовини: сахароза, маніт (Е 421), кислота оцтова льодяна і натрію гідроксид (для корекції рН)

Фармакотерапевтична група: Препарати для лікування грибкових захворювань

Показання: • Лікування інвазивного кандидозу у дорослих та дітей.
• Лікування інвазивного аспергільозу у дорослих та дітей при рефрактерності до амфотерацину В, ліпідних форм амфотерацину В та/або ітраконазолу. Рефрактерність визначена як прогресування інфекції або недостатнє покращання стану після як мінімум
7 днів проведення ефективної протигрибкової терапії у терапевтичних дозах.
• Емпірична терапія при підозрі на грибкові інфекції (Candida або Aspergillus) у дорослих та дітей з фебрильною нейтропенією.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2841/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАНСИДАЗ®

(CANCIDAS ®)

Cклад:

діюча речовина: caspofungin;

1 флакон містить каспофунгіну ацетату 60,6 мг або 83,9 мг, що еквівалентно безводній основі  50 мг або 70 мг відповідно;

допоміжні речовини: сахароза, маніт (Е 421), кислота оцтова льодяна і натрію гідроксид (для корекції рН).

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Каспофунгін.

Код АТС J02A X04.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

·      Лікування інвазивного кандидозу у дорослих та дітей.

·      Лікування інвазивного аспергільозу у дорослих та дітей при рефрактерності до амфотерицину В, ліпідних форм амфотерицину В та/або ітраконазолу. Рефрактерність визначена як прогресування інфекції або недостатнє покращання стану після як мінімум 7 днів проведення ефективної протигрибкової терапії у терапевтичних дозах.

·      Емпірична терапія при підозрі на грибкові інфекції (Candida або Aspergillus) у дорослих та дітей з фебрильною нейтропенією.

 

Протипоказання.

Кансидаз® протипоказаний хворим з гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Загальні рекомендації

Кансидаз® призначає лікар, який має досвід лікування інвазивних грибкових інфекцій. Після відновлення та розведення препарат потрібно вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 1 години.

Дорослі (у віці ≥18 років)

Емпірична терапія

У перший день слід ввести разову навантажувальну дозу 70 мг з подальшим щоденним введенням по 50 мг. Тривалість лікування залежить від клінічної відповіді пацієнта.

Лікування слід продовжувати протягом 72 годин після зникнення нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 500). Пацієнтів з виявленою грибковою інфекцією слід лікувати мінімум 14 днів; після зникнення нейтропенії та клінічних симптомів  лікування слід продовжувати принаймні 7 днів. Якщо доза 50 мг добре переноситься, але не забезпечує адекватної клінічної відповіді, добову дозу можна збільшити до 70 мг. Хоча інформація про підвищення ефективності при застосуванні добової дози 70 мг відсутня, наявні обмежені дані про безпеку свідчать, що збільшення дози до 70 мг на день добре переноситься.

Інвазивний кандидоз

Потрібно призначити навантажувальну дозу 70 мг у перший день, з подальшим щоденним введенням 50 мг на добу. Тривалість лікування визначається клінічною та мікробіологічною відповіддю. Після того як зникли ознаки та симптоми кандидозу та отримано негативний аналіз культури, можна розглянути можливість застосування пероральної протигрибкової терапії. Загалом протигрибкову терапію слід продовжувати принаймні 14 днів після останнього позитивного аналізу культури.  При стійкій нейтропенії може виникнути потреба у тривалому курсі лікування до зникнення нейтропенії.

Безпека та ефективність багаторазового застосування доз до 150 мг на добу (протягом від

1 до 51 днів; у середньому – 14 днів) вивчались у 100 дорослих пацієнтів з інвазивним кандидозом. Кансидаз®, як правило, переносився добре пацієнтами, які отримували препарат у найвищих дозах; однак ефективність препарату Кансидаз® при застосуванні найвищих доз була загалом подібною до ефективності при застосуванні препарату у дозі 50 мг на добу.

Езофагеальний та  орофарингеальний кандидоз.

Слід призначати по 50 мг препарату на добу.

Інвазивний аспергільоз

Слід призначити навантажувальну разову дозу 70 мг в перший день із подальшим застосуванням по 50 мг на добу. Тривалість лікування визначається основним захворюванням пацієнта, відновленням після імуносупресії та клінічною відповіддю. Загалом протигрибкову терапію слід продовжувати принаймні 7 днів після зникнення симптомів. Ефективність режиму дозування по 70 мг у пацієнтів без клінічної відповіді при застосуванні препарату у дозі 50 мг на добу невідома. Обмежені дані про безпеку дозволяють припустити, що збільшення дози до 70 мг на добу переноситься добре. У пацієнтів з інвазивним аспергільозом ефективність доз вище 70 мг достатньо не вивчалась.

Пацієнти літнього віку (65 років та старші)

У пацієнтів віком 65 років та старших спостерігається збільшення значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) на 30 %. Однак немає потреби у коригуванні дози. Досвід застосування препарату у цій групі пацієнтів обмежений.

Діти у віці від 3 місяців до 17 років

Дозування залежить від площі поверхні тіла. Для всіх показань: у перший день разова навантажувальна доза має становити 70 мг/м2 (не перевищуючи фактичну дозу 70 мг), з подальшим введенням препарату у дозі 50 мг/м2 на добу (не перевищуючи фактичну дозу   70 мг). Якщо доза 50 мг/м2 на добу переноситься добре, але не спостерігається достатньої клінічної відповіді, то добову дозу можна збільшити до 70 мг/м2 (не перевищуючи фактичну добову дозу 70 мг). Хоча посилення ефективності при дозуванні 70 мг/м2 на добу не підтверджено, обмежені дані з безпеки свідчать про те, що підвищення дози до 70 мг/м2 на добу переноситься добре. Тривалість лікування – індивідуальна, в залежності від показання (як вказано стосовно кожного показання для дорослих).

Ефективність та безпека застосування препарату Кансидаз® у новонароджених та немовлят у віці до 3 місяців вивчена недостатньо. Препарат з обережністю призначають цій групі пацієнтів. Обмежені дані вказують на те, що може розглядатися застосування препарату для лікування новонароджених та немовлят (у віці до 3 місяців) у дозі 25 мг/м2 на добу.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Немає необхідності у коригуванні дози препарату.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для дорослих пацієнтів із легкою формою порушення функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) немає потреби у коригуванні дози препарату. Для дорослих пацієнтів із помірною формою порушення функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) рекомендовано призначати препарат у дозі 35 мг на добу. У перший день слід застосовувати початкову навантажувальну дозу 70 мг. Немає клінічного досвіду застосування препарату у дорослих пацієнтів із тяжкою формою порушення функції печінки (понад 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) та у дітей із будь-якими порушеннями функції печінки.

 

Одночасне застосування з індукторами ферментів метаболізму

При одночасному призначенні дорослим препарату Кансидаз® та певних індукторів ферментів метаболізму (ефавіренц, невірапін, рифампін, дексаметазон, фенітоїн або карбамазепін) добову дозу Кансидазу® слід збільшити до 70 мг (після введення навантажувальної дози 70 мг).

При одночасному призначенні дітям препарату Кансидаз® та вищевказаних індукторів ферментів метаболізму слід розглянути питання про збільшення добової дози Кансидазу® до 70 мг/м2 (не перевищуючи фактичну добову дозу 70 мг).

Інше. Немає потреби в корекції дози залежно від статі або раси.

Для пацієнтів із масою тіла понад 80 кг після введення початкової навантажувальної дози 70 мг рекомендовано застосовувати Кансидаз® у дозі 70 мг на добу.

Відновлення препарату Кансидаз®

Етап 1. Відновлення стандартних флаконів

Для відновлення препарату охолоджений флакон дістаньте з холодильника та залиште до досягнення кімнатної температури, потім асептично додайте 10,5 мл води для ін’єкцій. Концентрація відновленого розчину становитиме 7,2 мг/мл (у флаконах по 70 мг) або 5,2 мг/мл (у флаконах по 50 мг).

Білий або майже білий ліофілізований порошок розчиниться повністю. Обережно перемішайте до отримання прозорого розчину. Огляньте відновлений розчин, щоб упевнитися у відсутності механічних часток або зміни кольору. Цей відновлений розчин можна зберігати до 24 годин при температурі нижче 25 °C.

Етап 2. Додавання відновленого Кансидазу® до розчину для інфузій

Розчинники для отримання кінцевого розчину для інфузій: 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій або розчин Рінгера з лактатом. Стандартний інфузійний розчин для введення хворому готується в асептичних умовах шляхом додавання відповідної кількості відновленого концентрату (як показано у таблиці нижче) у мішок або пляшку для інфузій ємністю 250 мл. Для добових доз 50 мг або 35 мг, якщо є терапевтична потреба, можна використати зменшений до 100 мл об’єм інфузії. Не застосовуйте розчин, якщо він каламутний або містить осад. Розчин для інфузій необхідно застосовувати протягом 24 годин, якщо він зберігається при температурі нижче 25 °C, або протягом 48 годин, якщо він зберігається у холодильнику при 2-8 °C. Розчин препарату, розведений у стерильному розчині Рінгера з лактатом або у 0,9 % розчині натрію хлориду для інфузій у концентраціях     9 мг/мл (0,9 %), 4,5 мг/мл (0,45 %) та 2,25 мг/мл (0,225 %), є хімічно та фізично стабільним протягом 24 годин при температурі 25 °C та упродовж 48 годин при температурі від 2 до 8 °C. З точки зору мікробіології, препарат слід застосувати безпосередньо після приготування. Якщо препарат не застосовується безпосередньо після приготування, тривалість та умови зберігання, які не повинні перевищувати 24 годин при температурі                    2-8 °C, слід контролювати.

Приготування розчину для інфузії для застосування дорослим

 

* Вміст усіх флаконів слід відновлювати у 10,5 мл.

**Якщо немає флакона по 70 мг, дозу 70 мг можна приготувати з двох флаконів по 50 мг.

 

 

 

Приготування розчину для інфузії для застосування дітям

Визначення площі поверхні тіла

Перед приготуванням розчину для інфузії визначають площу поверхні тіла пацієнта за такою формулою:                                                           Ріст (см) х маса тіла (кг)    Площа поверхні тіла (м2) =                       3 600

Приготування розчину для інфузій для введення у дозі 70 мг/м2 та 50 мг/м2 дітям у віці понад 3 місяці (використовуючи флакони по 50 мг та по 70 мг).

1. Вирахуйте фактичну навантажувальну дозу для дитини, використовуючи значення площі поверхні тіла та вказані нижче рівняння:

Для дози 70 мг/м2:

Площа поверхні тіла (м2) х 70 мг/м2 = навантажувальна доза

Для дози 50 мг/м2:

Площа поверхні тіла (м2) х 50 мг/м2 = навантажувальна доза

Максимальна навантажувальна доза в перший день не має перевищувати 70 мг незалежно від того, якою є вирахувана доза.

2. Охолоджений флакон Кансидазу® дістаньте з холодильника та залиште до досягнення кімнатної температури.

3. В асептичних умовах додайте 10,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій, стерильної води для ін’єкцій або бактеріостатичної води для ін’єкцій з метилпарабеном або пропілпарабеном. Ліофілізована маса білого або майже білого кольору розчиниться повністю. Обережно перемішуйте до отримання прозорого розчину. Цей відновлений розчин можна зберігати протягом 1 години при температурі ≤ 25 ºС. Огляньте відновлений розчин, щоб упевнитися у відсутності механічних часток або зміни кольору. Не застосовуйте розчин, якщо він каламутний або містить осад. Остаточна концентрація відновленого розчину становитиме 5,2 мг/мл (у флаконах по 50 мг) та 7,2 мг/мл (у флаконах по 70 мг).

4. Із флакону з відновленим розчином наберіть об’єм, що відповідає вирахуваній навантажувальній дозі (див. етап 1). В асептичних умовах перенесіть цей об’єм* у мішок або пляшку для інфузій, що містить 250 мл 0,9 %, 0,45 % або 0,225 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій або розчину Рінгера з лактатом для ін’єкцій. Не перевищуйте остаточну концентрацію розчину – 0,5 мг/мл. Цей розчин для інфузій слід застосувати протягом 24 годин за умови зберігання при температурі ≤ 25 °C або протягом 48 годин за умови зберігання у холодильнику при температурі 2-8 °C.

* При заборі з флакона 10 мл відновленого розчину забезпечується повна заявлена доза каспофунгіну (50 мг або 70 мг).

 

Побічні реакції.

Повідомлялося про симптоми, медіатором яких є гістамін, такі як висип, набряк обличчя, ангіоедема, свербіж, відчуття тепла або бронхоспазм. Під час застосування Кансидазу® повідомлялося про анафілаксію.

Дорослі

У клінічних дослідженнях 1865 дорослих пацієнтів отримували Кансидаз® у разових та багаторазових дозах: 564 пацієнти із фебрильною нейтропенією (дослідження емпіричної терапії), 382 пацієнти з інвазивним кандидозом, 228 пацієнтів з інвазивним аспергільозом, 297 пацієнтів з локалізованою інфекцією, викликаною Candida, та 394 пацієнти були зареєстровані у дослідженнях фази І. У дослідженні емпіричної терапії пацієнти отримували хіміотерапію з причини злоякісного новоутворення або їм було проведено трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (включаючи 39 алогенних трансплантатів). У дослідженнях за участю пацієнтів із підтвердженою інфекцією, спричиненою Candida, у більшості пацієнтів з інвазивним кандидозом було серйозне основне захворювання (наприклад, гематологічні або інші форми злоякісних процесів, недавно проведене оперативне втручання, ВІЛ), що вимагали застосування кількох супутніх препаратів. У непорівняльному дослідженні Aspergillus пацієнти часто мали серйозні медичні стани (наприклад, трансплантація кісткового мозку або периферичних стовбурових клітин, гематологічні онкологічні захворювання, солідні пухлини або трансплантований орган), що вимагали застосування комбінованого лікування.

Найчастіше повідомлялося про флебіт як побічну реакцію, пов’язану зі способом введення препарату. Інші місцеві реакції включали: еритему, біль/чутливість, свербіж, виділення секрету та відчуття печіння.

Клінічні та лабораторні зміни у всіх пацієнтів (загалом 1780), які застосовували Кансидаз® були, як правило, легкої форми та рідко призводили до відміни препарату.

Частота побічних реакцій визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100).

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – зниження рівня гемоглобіну, зменшення гематокриту, зменшення кількості лейкоцитів; нечасто – анемія, тромбоцитопенія, коагулопатія, лейкопенія, збільшення кількості еозинофілів, зменшення кількості тромбоцитів, збільшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лімфоцитів, збільшення кількості лейкоцитів, зменшення кількості нейтрофілів.

З боку метаболізму та харчування: часто – гіпокаліємія; нечасто – затримка рідини, гіпомагніємія, анорексія, електролітний дисбаланс, гіперглікемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз.

З боку психіки: нечасто – тривожність, дезорієнтація, безсоння.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – запаморочення, дисгевзія, парестезії, сонливість, тремор, гіпестезія.

З боку органа зору: нечасто – жовтушність склер, нечіткість зору, набряк повік, посилене сльозовиділення.

З боку серця: нечасто – пальпітація, тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність.

З боку судинної системи: часто – флебіт, нечасто – тромбофлебіт, припливи крові до обличчя, припливи крові, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка; нечасто – закладеність носа, фаринголарингеальний біль, тахіпное, бронхоспазм, кашель, нічна пароксизмальна задишка, гіпоксія, хрипи, свистяче дихання.

З боку ШКТ: часто – нудота, діарея, блювання; нечасто – абдомінальний біль, біль у верхній частині живота, сухість у роті, диспепсія, відчуття дискомфорту в роті, здуття живота, асцит, запор, дисфагія, метеоризм.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівнів показників функції печінки – аланінтрансамінази (АЛТ), аспартаттрансамінази (АСТ), лужної фосфатази крові, зв’язаного білірубіну, білірубіну крові; нечасто – холестаз, гепатомегалія, гіпербілірубінемія, жовтяниця, порушення функції печінки, гепатотоксичність, захворювання печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висип, свербіж, еритема, гіпергідроз; нечасто – мультиформна еритема, макулярний висип, макуло-папульозний висип, кропив’янка, алергійний дерматит, генералізований свербіж, еритематозний висип, генералізований висип, кореподібний висип, ушкодження шкіри.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто – артралгія; нечасто – біль у спині, біль у кінцівках, м’язова слабкість, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: часто – підвищення температури тіла, озноб, свербіж у місці інфузії; нечасто – біль у місці введення катетера, слабкість, відчуття холоду, відчуття жару, еритема у місці інфузії, індурація у місці інфузії, припухлість у місці інфузії, флебіт у місці ін’єкції, периферичні набряки, болючість, дискомфорт у грудній клітці, біль у грудній клітці, набряк обличчя, відчуття зміни температури тіла, індурація, крововилив у місці інфузії, подразнення у місці інфузії, флебіт у місці інфузії, висип у місці інфузії, кропив’янка у місці інфузії, еритема у місці ін’єкції, набряк у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, припухлість у місці ін’єкції, недомагання, набряки.

Обстеження: часто – зниження рівня калію у крові, зниження рівня альбуміну в крові; нечасто – підвищення рівня креатиніну, позитивний аналіз сечі на кров, зниження рівня загального білка, білок у сечі, подовження протромбінового часу, скорочення протромбінового часу, зменшення рівня натрію у крові, збільшення рівня натрію у крові, зменшення рівня кальцію у крові, збільшення рівня кальцію у крові, зменшення рівня хлору в крові, збільшення рівня глюкози у крові, зменшення рівня магнію у крові, зменшення рівня фосфору в крові, збільшення рівня фосфору в крові, збільшення рівня сечовини крові, підвищення рівня гама-глутамілтрансферази, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зменшення рівня бікарбонату крові, збільшення рівня хлору в крові, збільшення рівня калію у крові, підвищення АТ, зменшення рівня сечової кислоти у крові, кров у сечі, патологічні дихальні шуми, зменшення рівня вуглекислого газу, зменшення рівня імуносупресорних препаратів у крові, зменшення міжнародного нормалізованого співвідношення, циліндри у сечі, позитивний аналіз сечі на лейкоцити, підвищення рН сечі. У пацієнтів з інвазивним аспергільозом також повідомлялося про набряк легень, респіраторний дистрес-синдром у дорослих та інфільтрати при рентгенографічному обстеженні.

Застосування Кансидазу® у дозі 150 мг на добу (протягом періоду до 51 дня застосування) оцінювали у 100 дорослих пацієнтів. У цьому дослідженні порівнювали застосування Кансидазу® у дозі 50 мг на добу (після введення навантажувальної дози 70 мг у перший день) та 150 мг на добу при лікуванні інвазивного кандидозу. У цій групі пацієнтів безпечність застосування Кансидазу® у вищій дозі була в цілому подібною до безпечності при застосуванні препарату у дозі 50 мг на добу. У двох групах лікування кількість пацієнтів із серйозними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням препарату, або реакціями, що призводили до відміни препарату, була подібною.

Діти

У клінічних дослідженнях 171 дитина отримувала разові або багатократні дози Кансидазу®: 104 пацієнти із фебрильною нейтропенією, 56 пацієнтів із інвазивним кандидозом, 1 пацієнт із кандидозом стравоходу та 10 пацієнтів із інвазивним аспергільозом. Загальний профіль безпечності Кансидазу® у дітей загалом зіставний із профілем у дорослих.

Повідомлялося про такі побічні ефекти із частотою: дуже часто (≥1/10),часто (≥1/100, <1/10).

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – збільшення кількості еозинофілів.

З боку нервової системи: часто – головний біль.

З боку серця: тахікардія.

З боку судинної системи: припливи крові до обличчя, артеріальна гіпотензія.

З боку гепатобіліарного тракту: підвищення рівнів ферментів печінки (АСТ, АЛТ).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висип, свербіж.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: дуже часто – гарячка; часто – озноб, біль у місці введення катетера.

Обстеження: часто – зниження рівня калію, гіпомагніємія, підвищення рівня глюкози, зниження рівня фосфору, підвищення рівня фосфору, підвищення рівня еозинофілів.

Як і у дорослих, повідомлялося про гістамін-опосередковані симптоми у дітей.

Постмаркетинговий досвід

З боку гепатобіліарного тракту: рідко – порушення функції печінки.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: припухлість та периферичні набряки.

Обстеження: гіперкальціємія.

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях найвища разова доза 210 мг була призначена 6 дорослим пацієнтам; препарат загалом переносився добре. Крім того, препарат у дозі 150 мг на добу протягом 51 днів було призначено 100 дорослим пацієнтам; препарат переносився добре. Повідомлялося про випадкове призначення каспофунгіну в дозі 400 мг за 1 добу, що не призвело до виникнення клінічно значущих побічних реакцій. Каспофунгін не виводиться при діалізі.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає клінічних даних про застосування препарату у період вагітності. Каспофунгін не слід призначати протягом періоду вагітності, якщо немає безумовної необхідності. Немає відповідних даних про застосування каспофунгіну вагітними жінками.

У вагітних щурів, яким вводили токсичну дозу 5 мг/кг, каспофунгін спричиняв зменшення маси плода і збільшення частоти неповної осифікації кісток хребта, груднини та черепа, що супроводжувалося такими побічними реакціями у вагітних самок, як викид гістаміну. Також відзначено збільшення частоти розвитку шийних ребер. У дослідженнях на тваринах показано, що каспофунгін проникає крізь плацентарний бар’єр. Невідомо про потенційний ризик для плода  людини.

Годування груддю.

Каспофунгін екскретується у молоко лактуючих щурів. Невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко. Тому жінкам, які застосовують Кансидаз®, не можна годувати груддю.

 

Діти.

Препарат застосовують дітям віком старше 3 місяців. Ефективність та безпека застосування препарату Кансидаз® у новонароджених та немовлят у віці до 3 місяців вивчена недостатньо. Застосування препарату Кансидаз® не вивчалось у дітей з ендокардитом, остеомієлітом та менінгітом, спричинених Candida. Кансидаз® також не вивчався як засіб початкової терапії при інвазивному аспергільозі у дітей.

 

Особливості застосування.

Обмежені дані вказують на те, що каспофунгін неефективний проти дріжджових грибів, що не належать до роду Candida, та пліснявих грибів, що не належать до роду Aspergillus.

Одночасне застосування Кансидазу® та циклоспорину оцінювали у дослідженні за участю дорослих здорових добровольців та пацієнтів. У деяких здорових добровольців, які отримували по дві дози по 3 мг/кг циклоспорину і каспофунгіну, спостерігали транзиторне підвищення АЛТ і АСТ до рівня, який перевищував верхню межу норми (ВМН) у 3 або менше разів, яке зникало після припинення прийому ліків. Також спостерігалось збільшення приблизно на 35 % показника AUC каспофунгіну при одночасному застосуванні з циклоспорином; рівні циклоспорину у плазмі крові залишались незмінними. У ретроспективному дослідженні 40 пацієнтів отримували Кансидаз® та циклоспорин протягом 1-29 днів (середня тривалість – 17,5 дня); серйозних побічних ефектів не спостерігали. Слід часто контролювати показники активності ферментів печінки, якщо Кансидаз® та циклоспорин застосовують одночасно. Як і очікувалось, у пацієнтів з алогенними трансплантатами стовбурових клітин або трансплантатами органів часто виникали відхилення рівнів ензимів. Однак у жодного із пацієнтів не спостерігалось підвищення АЛТ, що розглядалось як пов’язане із застосуванням препарату. Підвищення активності АСТ, що оцінюється як, можливо, пов'язане із препаратом Кансидаз®  та/або циклоспорином, виникло у 5 пацієнтів, проте такі підвищення були в 3,6 разу нижчими за верхню межу норми.

4 пацієнти припинили застосовувати препарату з причини відхилень показників ензимів печінки від нормального рівня, що виникли з будь-яких причини. З них 2 випадки розглядалися як, можливо, пов'язані з застосуванням препарату Кансидаз®  та/або циклоспорином або з будь-якою іншою можливою причиною. У ході проспективних досліджень інвазивного аспергільозу та досліджень у рамках програми «співчуття»

6 дорослих пацієнтів застосовували Кансидаз®   та циклоспорин протягом періоду від 2 до

56 днів; у жодного з пацієнтів підвищення рівня ензимів печінки не спостерігалось. Дані вказують на те, що Кансидаз® можна застосовувати пацієнтам, які отримують циклоспорин, якщо потенційна користь перевищує потенційний ризик.

Порушення функції печінки. У дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості показник AUC збільшувався приблизно на 20 % та 75 % відповідно. Рекомендовано зменшувати добову дозу до 35 мг при призначенні препарату пацієнтам із помірним ступенем тяжкості порушення функції печінки. Немає клінічного досвіду застосування Кансидазу® пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки та дітям із будь-якою формою порушення функції печінки. Очікується, що у таких пацієнтів експозиція препарату буде вищою, ніж при помірному ступені тяжкості порушення функції нирок, тому Кансидаз® слід призначати з обережністю цим групам пацієнтів.

Інформація про безпечність застосування препарату понад 4 тижні обмежена.

До складу препарату входить сахароза. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносність фруктози або недостатність сахарози-ізомальтози не слід застосовувати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та механізмами не проводилися.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro свідчать, що каспофунгіну ацетат не є інгібітором будь-якого ферменту системи цитохрому P450 (CYP). У клінічних дослідженнях каспофунгін не індукував CYP3A4-метаболізм інших речовин. Каспофунгін не є субстратом для ферментів P‑глікопротеїну і є поганим субстратом для ферментів цитохрому P450.

У двох клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців циклоспорин А (1 доза 4 мг/кг або 2 дози 3 мг/кг через 12 годин) підвищував значення площі під кривою концентрація-час (AUC) каспофунгіну приблизно на 35 %, що, можливо, пов’язано зі зниженням поглинання каспофунгіну печінкою. Кансидаз не підвищував рівні циклоспорину в плазмі крові. Спостерігалося тимчасове підвищення активності АЛТ та АСТ (менш ніж у

3 рази порівняно з верхньою межею норми) при одночасному застосуванні каспофунгіну та циклоспорину, що зникало після відміни препаратів.

Кансидаз® зменшував на 26 % концентрацію такролімусу у крові на 12 годину у здорових добровольців. Пацієнтам, які отримують ці два препарати, обов’язково проводять стандартний моніторинг концентрацій у крові та відповідну корекцію дози такролімусу.

У клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців фармакокінетика Кансидазу® суттєво не змінювалася при застосуванні ітраконазолу, амфотерицину В, мікофенолату, нелфінавіру або такролімусу. Каспофунгін не впливав на фармакокінетику амфотерицину В, ітраконазолу, рифампіцину або мікофенолату мофетилу. Хоча даних щодо безпечності недостатньо, немає спеціальних застережень щодо одночасного застосування каспофунгіну та амфотерицину В, ітраконазолу, нелфінавіру або мікофенолату мофетилу.

Результати, отримані у двох клінічних дослідженнях взаємодій препарату, вказують на те, що рифампін індукує та інгібує диспозицію каспофунгіну з кінцевою індукцією при рівноважному стані. У одному дослідженні рифампін та каспофунгін призначали одночасно протягом 14 днів, з початком застосування в один і той же самий день. У другому дослідженні  призначали тільки рифампін протягом 14 днів (щоб ефект індукції досяг рівноважного стану), а потім додавали застосування каспофунгіну протягом 14 днів. При рівноважному стані ефекту індукції рифампіну спостерігались незначні зміни показника AUC каспофунгіну та концентрації в кінці проведення інфузії, але мінімальні концентрації каспофунгіну знижувались приблизно на 30 %. Інгібуючий ефект рифампіну спостерігався при призначенні рифампіну та каспофунгіну в один день, а тимчасове підвищення концентрації каспофунгіну в плазмі крові спостерігалось в перший день (збільшення AUC приблизно на 60 %). Такого інгібуючого ефекту не спостерігалося, коли каспофунгін додавали до лікування рифампіном, при цьому зростання концентрації каспофунгіну не спостерігалось. Механізм взаємодії пов’язаний, можливо, із початковою інгібіцією та наступною індукцією транспорту білків. Подібний ефект може спостерігатися з іншими препаратами, що індукують метаболізм ферментів.

Обмежені дані досліджень фармакокінетики вказують на те, що одночасне застосування Кансидаз® та індукторів ефавіренцу, невірапіну, рифампіцину, дексаметазону, фенітоїну або карбамазепіну може призводити до зменшення AUC каспофунгіну. При одночасному призначенні індукторів метаболізму ферментів слід розглянути питання про збільшення добової дози препарату Кансидаз® до 70 мг після призначення навантажувальної дози 70 мг.

У всіх згаданих вище дослідженнях взаємодій із іншими препаратами каспофунгін застосовували у дозах 50 або 70 мг на добу. Взаємодії каспофунгіну у більших дозах та з іншими препаратами не вивчали.

У дітей результати регресійного аналізу даних фармакокінетики вказують на те, що одночасне призначення дексаметазону та препарату Кансидаз® може призводити до клінічно значущого зменшення мінімальних концентрацій каспофунгіну. Ці дані можуть свідчити про те, що при застосуванні індукторів у дітей будуть спостерігатися такі ж зменшення мінімальних концентрацій, як і у дорослих. При одночасному призначенні дітям (у віці від    12 місяців до 17 років) препарату Кансидаз® та таких індукторів кліренсу препарату як рифампіцин, ефавіренц, невірапін, фенітоїн, дексаметазон або карбамазепін, слід розглянути питання про збільшення дози препарату Кансидаз® до 70 мг/м2 на добу (не перевищуючи добову дозу 70 мг).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Каспофунгін являє собою напівсинтетичну ліпопептидну сполуку (ехінокандин), синтезовану з продукту ферментації Glarea lozoyensis. Каспофунгіну ацетат пригнічує синтез -(1,3)‑D‑глюкану – найважливішого компонента клітинної стінки багатьох рифоміцетів і дріжджів. У клітинах ссавців -(1,3)‑D‑глюкан не присутній.

Фармакологічні дослідження вказують, що каспофунгін виявляє активність in vitro проти різних патогенних грибів Aspergillus і Candida sp. Стандартизовані методи дослідження на чутливість для інгібіторів синтезу -(1,3)‑D‑глюкану не визначені, і результати вивчення чутливості можуть не корелювати з клінічним виходом.

Фармакокінетика.

Розподіл

Каспофунгін активно зв’язується з білками крові. Незв’язана фракція каспофунгіну в плазмі крові варіює від 3,5 % у здорових добровольців до 7,6 % у пацієнтів із інвазивним кандидозом. Після одноразової одногодинної внутрішньовенної інфузії концентрація каспофунгіну в плазмі знижується багатофазним способом. Розподіл відіграє основну роль у фармакокінетиці каспофунгіну в плазмі крові та є швидкість-контролюючим етапом фаз альфа- та бета-диспозиції. Одразу після інфузії настає коротка a-фаза, за якою настає b-фаза з періодом напіввиведення від 9 до 11 годин, яка є головною характеристикою профілю і виявляє чітку логарифмічно-лінійну поведінку між 6-ю і 48-ю годиною після введення дози. За цей період концентрація препарату в плазмі крові знижується на порядок. Також наявна додаткова g-фаза з періодом напіввиведення 27 годин. Переважним механізмом, який впливає на плазмовий кліренс, є швидше розподіл, ніж екскреція чи біотрансформація. Каспофунгін інтенсивно зв’язується з альбуміном (приблизно на 97 %) при мінімальному розподілі на еритроцити. Максимальний розподіл у тканинах спостерігається через 1,5-2 дні після застосування препарату, коли 92 % прийнятої дози розподілено у тканинах. Вірогідно, лише мала фракція каспофунгіну, що проник у тканини, пізніше знову проникає у плазму крові у вигляді вихідної речовини. Тому виведення відбувається при відсутності рівноваги розподілу, і правильне визначення об’єму розподілу каспофунгіну на цей час отримати неможливо.

Метаболізм

Каспофунгін зазнає спонтанного розпаду до сполуки з відкритим кільцем. Подальший метаболізм відбувається шляхом гідролізу білка та N-ацетилювання. Каспофунгін також підлягає спонтанному хімічному розпаду до пептидного сполучення з відкритим кільцем. Два проміжні продукти, що утворюються під час розпаду каспофунгіну до сполуки з відкритим кільцем, формують ковалентні продукти приєднання до білків плазми крові, призводячи до невисокого рівня та незворотного зв’язування з білками крові. У більш пізні терміни (≥ 5 днів після введення разової дози міченого [3H] каспофунгіну ацетату) у плазмі спостерігається низький рівень (≤7 пікомоль/мг білку або ≤1,3 % введеної дози) ковалентного зв’язування радіоактивної мітки, що може бути зумовлено утворенням двох реактивних проміжних продуктів хімічного розпаду каспофунгіну. Додатковий метаболізм включає гідроліз до конститутивних амінокислот і їх похідних, включаючи дигідроксигомотирозин та N-ацетил-дигідроксигомотирозин. Ці дві похідні тирозину виявляються лише в сечі, що вказує на їх швидкий нирковий кліренс. Дослідження іn vitro показують, що каспофунгін не є інгібітором ферментів 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 або 3A4 системи цитохрому P450. У клінічних дослідженнях каспофунгін не індукував або інгібував CYP3A4-метаболізм інших препаратів. Каспофунгін не є субстратом Р-глікопротеїну та є слабким субстратом ферментів цитохрому Р450.

Виведення та екскреція

Каспофунгін повільно виводиться з плазми крові; кліренс становить 10-12 мл/хв. Після разової внутрішньовенної інфузії (тривалістю 1 годину) концентрації каспофунгіну в плазмі крові знижуються поліфазно. Коротка ά-фаза настає одразу після проведення інфузії, після чого починається β-фаза з періодом напіввиведення від 9 до 11 годин. Також спостерігається додаткова γ-фаза з періодом напіввиведення 45 годин. Розподіл, порівняно з виведенням або біотрансформацією, є основним механізмом, що впливає на кліренс плазми крові. У дослідженнях з фармакокінетики із застосуванням разової дози з ізотопною міткою протягом 27 днів збирали плазму, сечу і фекалії. Приблизно 75 % від введеної радіоактивної дози визначалося протягом 27 днів: 41 % – у сечі та 34 % – у калі. Спостерігається незначне виведення або біотрансформація каспофунгіну протягом перших 30 годин після застосування препарату. Концентрації у плазмі мітки і каспофунгіну були однаковими протягом       перших 24-48 годин після введення дози, після чого рівень препарату знижувався швидше. Радіоактивна мітка кількісно визначалась до 22,3 тижнів, тоді як концентрація каспофунгіну падала нижче рівня кількісного визначення через 6-8 днів після введення дози. Виведення відбувається повільно, з кінцевим періодом напіввиведення від 12 до 15 днів. Незначна кількість каспофунгіну виводиться із сечею у незміненому вигляді (приблизно 1,4 % дози). Нирковий кліренс вихідного препарату був низьким (приблизно 0,15 мл/хв). Каспофунгін виявляє помірну нелінійну фармакокінетику зі зростанням кумуляції при збільшенні дози, а також дозозалежність на час встановлення рівноважного стану при застосуванні повторних доз.

Окремі групи пацієнтів

Зростання експозиції каспофунгіну спостерігалися у дорослих пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості та порушеннями функції нирок, у жінок та у пацієнтів літнього віку. Як правило, зростання було помірним і не таким вираженим, щоб виникала необхідність у коригуванні дози препарату.

Для дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості або у пацієнтів із більшою масою тіла може бути необхідним коригування дози препарату.

Маса тіла. При аналізі фармакокінетики дорослих пацієнтів із кандидозом було встановлено, що фармакокінетика каспофунгіну залежить від маси тіла. Концентрації препарату в плазмі крові зменшуються при збільшенні маси тіла. Розраховано, що середня експозиція у дорослих пацієнтів з масою тіла 80 кг на 23 % нижча, ніж у пацієнтів із масою тіла 60 кг.

Порушення функції печінки. У дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості значення AUC збільшується приблизно на 20 та 75 % відповідно. Немає клінічного досвіду застосування препарату в дорослих пацієнтів із тяжкою формою порушення функції печінки та у дітей із будь-якими порушеннями функції печінки. У дослідженні застосування багатократних доз відзначено, що при зниженні добової дози до 35 мг у дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки значення AUC таке ж, як і у дорослих із нормальною функцією печінки при стандартному режимі дозування.

Порушення функції нирок. У клінічному дослідженні при застосуванні разової дози 70 мг фармакокінетика каспофунгіну була подібною у дорослих добровольців із легкою формою порушення функції нирок (кліренс креатиніну від 50 до 80 мл/хв) та в учасників контрольної групи. При порушенні функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від    31 до 49 мл/хв), прогресуючому порушенні (кліренс креатиніну від 5 до 30 мл/хв) та в термінальній стадії (кліренс креатиніну <10 мл/хв та проведення діалізу) концентрації каспофунгіну в плазмі крові помірно зростали після застосування разової дози (AUC – у діапазоні від 30 до 49 %). Однак у здорових пацієнтів з інвазивним кандидозом, кандидозом стравоходу або інвазивним аспергільозом, яким вводили багатократно Кансидаз® у дозах 50 мг на добу, не спостерігали значущого впливу на концентрації каспофунгіну при легких та прогресуючих порушеннях функції печінки. Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам із порушеннями функції нирок. Каспофунгін не виводиться при проведенні діалізу, тому немає потреби у введенні додаткових доз після гемодіалізу.

Стать. Концентрація каспофунгіну в плазмі у здорових чоловіків і жінок в першу добу після введення разової дози 70 мг була однаковою. Після 13 щоденних введень по 50 мг концентрація каспофунгіну в плазмі у деяких жінок була приблизно на 20 % вищою, ніж у чоловіків.

Літній вік. Спостерігалося помірне зростання значень AUC (на 28 %) та C24h (на 32 %) у чоловіків літнього віку порівняно з молодшими чоловіками. У пацієнтів при емпіричному лікуванні та у хворих на інвазивний кандидоз спостерігали подібний помірно виражений вплив, що залежав від віку пацієнтів.

Раса. Дані фармакокінетики у пацієнтів вказують на відсутність клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних показників у європейців, афроамериканців, іспанців та метисів.

Діти. У підлітків (12-17 років), які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м2 на добу (максимальна доза – 70 мг на добу), значення AUC0-24 у плазмі крові були, як правило, зіставними зі значеннями, що спостерігаються у дорослих при застосуванні каспофунгіну в дозі 50 мг на добу. Всі підлітки отримували препарат у дозах понад 50 мг на добу, а 6 із

8 пацієнтів отримували максимальну дозу – 70 мг на добу. Концентрації каспофунгіну в плазмі крові підлітків були меншими порівняно з дорослими, яким вводили препарат у дозі 70 мг на добу (доза, яку найчастіше призначають підліткам).

У дітей (2-11 років), які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м2 на добу (максимальна доза – 70 мг на добу), значення AUC0-24 у плазмі крові після багатократного застосування препарату були, як правило, зіставними зі значеннями, що спостерігаються у дорослих при застосуванні каспофунгіну в дозі 50 мг на добу. Після першого дня застосування препарату значення AUC0-24 було дещо вищим у дітей, ніж у дорослих (збільшення на 37 % при порівнянні дозування 50 мг/м2 на добу та 50 мг на добу). Однак слід відзначити, що значення AUC у цих дітей в перший день були нижчими, ніж значення у дорослих при досягненні рівноважного стану.

У дітей молодшого віку (3-23 місяців), які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м2 на добу (максимальна доза – 70 мг на добу), значення AUC0-24 у плазмі крові після багатократного застосування препарату були зіставними зі значеннями, що спостерігаються у дорослих при застосуванні каспофунгіну в дозі 50 мг на добу та у старших дітей (2-11 років), які отримували препарат у дозі 50 мг/м2 на добу.

У новонароджених та немовлят (< 3 місяців), яким призначали каспофунгін у дозі 25 мг/м2 на добу (середня добова доза – 2,1 мг/кг), максимальна (C1 год) та мінімальна (C24 год) концентрації каспофунгіну після застосування багатократних доз були зіставними з концентраціями, що визначалися у дорослих при застосуванні каспофунгіну в дозі 50 мг на добу. У таких дітей у перший день застосування препарату значення C1 год було подібним до такого у дорослих, а значення C24 год – помірно вищим. Однак спостерігалася мінливість значень як C1 год (на 4-й день геометричне значення – 11,73 нг/мл, діапазон – від 2,63 до 22,05 нг/мл), так і C24 год (на 4-й день геометричне значення – 3,55 нг/мл, діапазон – від       0,13 до 7,17 нг/мл). Показник AUC0-24 у цьому дослідженні не визначали з причини нечастого забору зразків. Ефективність та безпечність застосування препарату Кансидаз® у новонароджених та немовлят у віці до 3 місяців вивчена недостатньо.

 

Фармацевтичні характеристики.

 

Основні фізико-хімічні властивості: тверда пориста маса від білого до майже білого кольору.

 

Несумісність.

Не слід змішувати або вводити Кансидаз® одночасно з іншими препаратами, оскільки немає даних щодо сумісності Кансидазу® з іншими лікарськими засобами для внутрішньовенного введення, добавками та лікарськими препаратами. Не можна застосовувати розчинники, що містять глюкозу, оскільки Кансидаз® нестабільний у таких розчинах.

 

Термін придатності. 2 роки. Не можна застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання

Зберігання невідкупорених флаконів

Ліофілізований порошок у флаконах зберігають при температурі від 2 до 8 °C.

Зберігання ресуспендованого Кансидазу® у флаконах

Ресуспендований Кансидаз® можна зберігати при температурі 25 °C або нижче протягом 24 годин до приготування розчину для вливання.

Зберігання розчиненого продукту для інфузій

Готовий для вливання розчин у мішку або пляшці для внутрішньовенних вливань можна зберігати при температурі 25 °C або нижче протягом 24 годин або в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C протягом 48 годин.

 

Упаковка.

Препарат у флаконі з прозорого безбарвного скла тип I (USP), ємністю 10 мл, закритий гумовою пробкою, обтиснутий алюмінієвим ковпачком з пластмасовою кришечкою. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Мерк Шарп і Доум Корп., США/ Merck Sharp & Dohme Corp., USA;   

Лабораторії Мерк Шарп і Доум Шибре, Франція /

Laboratories Merck Sharp & Dohme Chibret, France;

ОСО БіоФармасьютикалз Мануфактуринг ЛЛС, США/

OSO BioPharmaceuticals Manufacturing LLC, USA;

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands

 

Місцезнаходження.

4272 Балун Парк Роуд НЕ, м. Альбукерк, штат Нью-Мексіко, 87109, США/

4272 Balloon Park Road NE, Albuquerque, New Mwxico 87109,USA;

770, Самнейтаун Пайк, Вест Пойнт, РА. 19486-0004, США /

770 Sumneytown Pike, West Point, PA 19486-0004, USA;

Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, France/

Ру де Марса РІОМ 63963 Клермон Ферран Седекс 9, Франція;