Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: СмітКляйн Бічем Фармасьютикалс, Великобританія

Міжнародна непатентована назва:

АТ код: J01CR03

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій по 1,5 г/0,1 г у флаконах № 4

Діючі речовини: 1 флакон містить тикарциліну (у формі динатрієвої солі) 1,5 г; клавуланової кислоти (у формі калію клавуланату) 100 мг

Допоміжні речовини: немає

Фармакотерапевтична група: Препарати групи пеніциліну

Показання: Лікування інфекційно-запальних захворювань, спричинених збудниками із встановленою або передбачуваною чутливістю, включаючи тяжкі госпітальні інфекції та встановлені або передбачувані інфекції у хворих із порушеним або пригніченим імунітетом:
- септицемія;
- бактеріємія;
- перитоніт;
- інтраабдомінальний сепсис;
- післяопераційні інфекції;
- інфекції кісток і суглобів;
- інфекції шкіри та м’яких тканин;
- інфекції дихальних шляхів;
- тяжкі або ускладнені інфекції нирок та сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);
- інфекції ЛОР-органів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2715/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТИМЕНТИН

(TIMENTIN)

 

 

 

Склад:

діючі речовини: тикарцилін, клавуланова кислота;

1 флакон містить тикарциліну (у формі динатрієвої солі) 1,5 г або 3 г;

клавуланової кислоти (у формі калію клавуланату) 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: немає.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група.  Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Код АТС J01C R03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекційно-запальних захворювань, спричинених збудниками із встановленою або  передбачуваною чутливістю, включаючи тяжкі госпітальні інфекції та встановлені або передбачувані інфекції у хворих із порушеним або пригніченим імунітетом:

-          септицемія;

-          бактеріємія;

-          перитоніт;

-          інтраабдомінальний сепсис;

-          післяопераційні інфекції;

-          інфекції кісток і суглобів;

-          інфекції шкіри та м’яких тканин;

-          інфекції дихальних шляхів;

-          тяжкі або ускладнені інфекції нирок та сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);

-          інфекції ЛОР-органів.

 

Протипоказання.

Тиментин містить тикарцилін, що відноситься до класу пеніцилінів, тому його  не можна призначати хворим з гіперчутливістю до бета-лактамних антибіотиків (наприклад, пеніцилінів та цефалоспоринів).

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі (включаючи пацієнтів літнього віку)

Звичайна доза становить 3,2 г Тиментину кожні  6-8 годин. Максимальна рекомендована доза – 3,2 г кожні 4 години.

Діти (включаючи новонароджених, передчасно народжених з масою тіла > 2 кг, та немовлят)

Звичайна доза становить 80 мг Тиментину/кг маси тіла кожні 8 годин. Максимальна рекомендована доза для дітей – 80 мг Тиментину/кг маси тіла дитини кожні 6 годин. Ці дози не повинні перевищувати максимально рекомендовані дози для дорослих.

Передчасно народжені діти з масою тіла < 2 кг

Тиментин призначають у дозі 80 мг/кг маси тіла кожні 12 годин.

Ниркова недостатність

Кліренс креатиніну > 30 мг/мл	Кліренс креатиніну 10-30 мг/мл	Кліренс креатиніну < 10 мг/мл
3,3 г кожні 8 годин	1,6 г кожні 8 годин	1,6 г кожні 12 годин

Аналогічно зменшується доза для лікування дітей.

Препарат призначений для внутрішньовенного введення.

 

Печінкова недостатність

Для рекомендацій щодо режиму дозування  досвід недостатній.

 

Спосіб застосування

Тиментин випускається у формі сухого порошку в стерильних флаконах для розчинення.  Методи розчинення детально описані нижче.

Тиментин у дозах 1,6 г та 3,2 г вводиться шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції протягом 3-4 хвилини прямо у вену або у крапельницю, або шляхом інфузії протягом     20-30 хвилин. Дози Тиментину слід вводити з інтервалом  не менше 4 годин.

Лікуванння слід продовжувати протягом  48-72 годин після отримання клінічної відповіді.

Інструкція щодо введення

Для повного розчинення вмісту флакона необхідно ретельно струсити флакон з розчинником. У разі введення препарату шляхом інфузії на цей період слід тимчасово припинити введення будь-яких інших інфузійних розчинів.

Внутрішньовенна ін’єкція (флакони 3,2 г)

Розчинник	Кількість	Мг/мл тикарциліну (приблизно)	Мг/мл клавуланату (приблизно)
Вода для ін’єкцій	приблизно 13 мл	200	6,7
або
0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій	приблизно 13 мл	200	13.4

 

Внутрішньовенна інфузія (флакони 3,2 г)

Розводять препарат до необхідної концентрації  (10-100 мг/мл) та вводят протягом           30 хвилин. Після розчинення і до введення Тиментин, як і будь-який інший препарат для парентерального введення, візуально оцінюється на наявність механічних включень. У разі виявлення сторонніх включень розчин виливають. Залежно від концентрації, тривалості та температури зберігання  колір розчину змінюється від світло-жовтого до темно-жовтого, відповідаючи всім вказаним на етикетці характеристикам.

3,2 г флакони (розчини, отримані розведенням основного розчину 200 мг/мл).

Основний концентрований розчин 200 мг/мл є стабільним протягом 6 годин при зберіганні при кімнатній температурі  (21-24 °С) та протягом 72 годин  у холодильнику   (4 °С).

Якщо основний концентрований розчин 200 мг/мл зберігається протягом 6 годин при кімнатній температурі  (21-24 °С) та протягом 72 годин  у холодильнику (4 °С), а потім розводиться до концентрації між 10 мг/мл – 100 мг/мл будь-яким указаним нижче розчинником,  то ці розчини будуть зберігати стабільність протягом наступних періодів часу:

Періоди стабільності

Розчин для внутрішньовенного введення (концентрація  тикарциліну від 10 мг/мл до  100 мг/мл)	Кімнатна температура 21-24 0С	В холодильнику 4 0С
Декстроза для ін’єкцій, 5 %	24 год.	3 дні
0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій	24 год.	7 днів
Розчин Рінгера для ін’єкцій	24 год.	7 днів

 

Якщо основний концентрований розчин (200 мг/мл) зберігається протягом 6 годин при кімнатній температурі та потім розводиться до концентрації 10 мг/мл – 100 мг/мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій і розчином Рінгера,  то ці розчини можна зберігати замороженими (-18 0С) до 30 діб. Розчини, приготовані у  5 % розчині декстрози для ін’єкцій, можна зберігати замороженими (-18 0С) до 7 діб. Після розморожування всі розчини необхідно використати протягом 8 годин або вилити. Після розморожування розчини знову не можна  заморожувати.

 

Побічні реакції.

Реакції гіперчутливості

Ефекти підвищеної чутливості, включаючи: шкірний висип, свербіж, кропив’янка, анафілактичні реакції. Дуже рідко виникають бульозні реакції (у тому числі поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз).

Гастроінтестинальні ефекти

Є повідомлення про нудоту, блювання та діарею. Дуже рідко повідомлялось про псевдомембранозний  коліт.

Вплив на печінку

У пацієнтів, які отримують антибіотики класу ампіциліну, відзначається помірне збільшення рівня  аспартатамінотрансферази та/або аланінамінотрансферази. Дуже рідко спостерігалась печінкова або холестатична жовтяниця. Ці ускладнення також відзначені і для інших пеніцилінів і цефалоспоринів.

Вплив на нирки та сечовиділення

Є поодинокі повідомлення про гіпокаліємію, у дуже поодиноких випадках повідомлялось про геморагічний цистит.

Центральна нервова система

Дуже рідко можуть виникати судоми, здебільшого у пацієнтів з недостатньою функцією нирок або у пацієнтів, які отримують високі дози.

Гематологічні ефекти

Є поодинокі повідомлення про тромбоцитопенію, лейкопенію, еозинофілію та зменшення рівня гемоглобіну, подовження протромбінового часу та часу кровотечі. Є дуже рідкі повідомлення про випадки гемолітичної анемії. Виникали симптоми кровотечі.

Місцеві ефекти

Біль, відчуття печіння, набряк і потовщення у місці ін’єкції, а також тромбофлебіт при внутрішньовенному введенні.

 

Передозування.

Проявами передозування можуть бути гастроінтестинальні ефекти, такі як нудота, блювання та діарея, які слід лікувати симптоматично. Також можливо порушення балансу рідини та електролітів, що також лікується симптоматично. З кровообігу тикарцилін та клавуланова кислота видаляються гемодіалізом.

Як і передозування інших пеніцилінів, передозування Тиментину може потенційно збільшити нервово-м’язову збудливість або викликати судомні напади.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність: у дослідах на тваринах не було виявлено тератогенного впливу Тиментину.

Вважається, що пеніциліни є безпечними ліками при застосуванні під час вагітності. Дані щодо застосування Тиментину під час вагітності обмежені. Рішення про застосування препарату під час вагітності слід приймати із надзвичайною обережністю. Тому Тиментин слід призначати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю: дуже незначна кількість Тиментину екскретується у грудне молоко. Тиментин можна застосовувати під час годування груддю. За винятком ризику сенсибілізації, ніяких інших побічних ефектів для дитини не передбачається.

 

Діти.

Препарат застосовується у педіатричній практиці.

 

Особливості застосування.

До початку терапії Тиментином слід впевнитись у відсутності в анамнезі реакцій гіперчутливості до бета-лактамів (тобто пеніцилінів та цефалоспоринів). Існують повідомлення про серйозні та інколи летальні реакції гіперчутливості (анафілаксії) у хворих, які лікувались бета-лактамними антибіотиками. Ці реакції імовірніші у хворих з гіперчутливістю до бета-лактамів в анамнезі. У разі появи алергічної реакції препарат слід відмінити та призначити відповідну терапію.

Оскільки при лікуванні Тиментином у деяких хворих спостерігалось помірне підвищення активності печінкових ферментів, препарат слід з обережністю призначати хворим із тяжкою печінковою недостатністю.

Для лікування хворих із нирковою недостатністю дозу препарату слід зменшувати відповідно до ступеня порушення функції нирок.

Вміст натрію: 1 г тикарциліну містить приблизно 5,3 ммоль натрію. Цю кількість необхідно включати до дозволеної добової кількості для пацієнтів, які знаходяться на дієті з обмеженим вживанням натрію. 

Тиментин дуже рідко спричиняє гіпокаліємію, проте слід пам‘ятати про можливу таку реакцію у хворих із порушеним балансом рідини та електролітів. У хворих, які протягом тривалого часу лікуються Тиментином, рекомендується періодично перевіряти рівень калію у сироватці крові.

У деяких хворих, які лікуються бета-лактамними антибіотиками, можлива поява кровотеч. Такі реакції можуть мати зв’язок із відхиленннями у коагуляційних тестах, таких як час згортання, агрегація тромбоцитів і протромбіновий час, та вірогідніше  виникають у хворих із нирковою недостатністю. У разі появи кровотечі лікування Тиментином припиняють і призначають відповідну терапію.

Присутність клавуланової кислоти у Тиментині може викликати неспецифічне зв’язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати, як наслідок, хибнопозитивну реакцію Кумбса.

Тривале застосування препарату може інколи призводити до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Побічних ефектів, здатних впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не спостерігалося.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тиментин діє синергічно з аміноглікозидами проти штамів мікроорганізмів, включаючи Pseudomonas. Тому при лікуванні життєво небезпечних інфекцій, особливо у хворих із порушеним імунітетом, може надаватись перевага призначенню Тиментину разом із аміноглікозидами. У такому разі ці два препарати застосовуються окремо у рекомендованих дозах.

Не рекомендується призначати одночасно з пробенецидом. Пробенецид зменшує секрецію тикарциліну в ниркових канальцях. Одночасне застосування пробенециду сповільнює ниркову екскрецію тикарциліну, але не сповільнює ниркову екскрецію клавуланової кислоти.

Присутність клавуланової кислоти у Тиментині може викликати неспецифічне зв’язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати, як наслідок, хибнопозитивну реакцію Кумбса.

Як і інші антибіотики, Тиментин може мати вплив на флору кишечнику, що призведе до зменшення реабсорбції естрогенів та зниження ефективності комбінованих пероральних контрацептивних засобів. 

Пеніциліни зменшують екскрецію метотрексату ( потенційне збільшення токсичності).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Тикарцилін – напівсинтетичний антибіотик із групи пеніцилінів із широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грампозитивних і грамнегативних аеробних та анаеробних мікроорганізмів, включаючи штами, що продукують бета-лактамазу.

Резистентність до багатьох антибіотиків спричиняється бактеріальними ензимами, що руйнують антибактеріальний засіб ще до початку його дії на збудників. Клавуланат, присутній у Тиментині, блокує дію цих бета-лактамних ензимів, що робить бактеріальні мікроорганізми чутливими до дії тикарциліну. Клавуланат як такий майже не має антибактеріальної дії, однак у поєднанні з тикарциліном у препараті «Тиментин» спричиняє  утворення антибактеріального засобу з широким спектром дії, що придатний для емпіричного застосування проти значного ряду інфекцій.

Тиментин має бактерицидну дію in vitro щодо широкого спектра мікроорганізмів, включаючи  грампозитивні аероби: штами Staphylococcus, включаючи Staphylococcus aureus та Staphylococcus epidermidis, штами Streptococcus, включаючи Streptococcus faecalis; грампозитивні анаероби: штами Peptococcus, штами Peptostreptococcus, штами Clostridium, штами Eubacterium; грамнегативні аероби: Escherichia coli, штами Hemophilus, включаючи Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, штами Klebsiella, включаючи  Klebsiella  pneumoniae, штами Enterobacter, штами Proteus, включаючи індолпозитивні штами, Providentia stuartii, штами Pseudomonas, включаючи  Pseudomonas aeruginosa,  штами Serratia, включаючи  Serratia marcescens, штами Citrobacter, штами Acinetobacter, Yersinia enterocolitica; грамнегативні анаероби: штами Вacteroides, включаючи  Вacteroides fragilis, штами Fusobacterium, штами Veillonella.

 

Фармакокінетика.

Концентрація Тиментину у сироватці крові дорослих після 30- хвилинної інфузії

 

ДОЗА	0	15 хв.	30 хв.	1 год.	1,5 год.	3,5 год.	5,5 год.
Сироваткові рівні тикарциліну (мкг/мл)
3.1 г	324	223	176	131	90	27	6
	293-388	184-293	135-235	102-195	65-119	19-37	5-7
3.2 г	336	214	186	122	78	29	10
	301-386	180-258	160-218	108-136	33-113	19-44	5-15
Сироваткові рівні клавуланової кислоти (мкг/мл)
3,1 г	8,0	4,6	2,6	1,8	1,2	0,3	0
	5,3-10,3	3,0-7,6	1,8-3,4	1,6-2,2	0,8-1,6	0,2-0,3
3,2 г	11,7 – 21,0	6,4 – 10,0	3,5 – 6,3	1,9 – 4,0	1,3 – 3,4	0,2 – 0,8

 

Середня площа під кривими концентрація-час тикарциліну становить 485 мкг/мл×год.  для Тиментину у дозі 3.2 г. Відповідні площі під кривими концентрація-час для клавуланової кислоти становлять 15.6 мкг/мл.

Середній період напіввиведення тикарциліну та клавуланової кислоти після введення 3,2 г тиментину у здорових волонтерів становив 68 хвилин та 64 хвилини відповідно.

Після введення разової дози Тиментину здоровим волонтерам із нормальною функцією нирок приблизно 60-70 % тикарциліну та приблизно 35-45 % клавуланової кислоти екскретується у незмінному стані з сечею протягом перших годин. Через дві години після внутрішньовенної ін’єкції 3,2 г Тиментину концентрація тикарциліну в сечі звичайно перевищує 1 500 мкг/мл. Після введення Тиментину в дозі 3,2 г відповідна концентрація клавуланової кислоти у сечі звичайно перевищує 70 мкг/мл. Через 4-6 годин після ін’єкції препарату в цій дозі концентрація у сечі тикарциліну та клавуланової кислоти зазвичай зменшується відповідно  до 190 мкг/мл і  2 мкг/мл.

При одночасному введенні з пробенецидом  сироваткові концентрації тикарциліну трохи вищі і зберігаються довше; однак пробенецид не впливає на рівень у сироватці крові  клавуланової кислоти.

При парентеральному введенні тикарцилін виявляється у тканинах та інтерстиціальній рідині.

Зв’язування з білками крові: жоден з компонентів Тиментину з білками крові міцно не зв’язується; зв’язується приблизно 50 %  тикарциліну та приблизно 25 % клавуланової кислоти.

Доведено, що тикарцилін потрапляє у жовч, плевральну рідину та спинномозкову рідину при запаленні мозкових оболонок. Результати експериментальних досліджень, виконаних на тваринах із введенням клавуланової кислоти, дозволили передбачити, що клавуланова кислота, так само як тикарцилін, добре розподіляється у тканинах організму. Дози Тиментину слід визначати індивідуально лише хворим із тяжкою нирковою недостатністю.

Тикарцилін може бути видалений з організму хворого діалізом: фактична кількість залежить від тривалості та типу діалізу.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або жовтуватого кольору порошок;

 

Несумісність. Препарат несумісний з інфузійними розчинами, що містять натрію бікарбонат, з препаратами крові, протеіноподібними рідинами, такими як гідролізати білка, а також із внутрішньовенними ліпідними емульсіями.

При сумісному застосуванні  Тиментину разом з аміноглікозидами антибіотики не слід змішувати в одному шприці, ємкостях або системах для внутрішньовенного введення, оскільки це може спричинити зменшення активності аміноглікозидів.

 

Термін придатності.  3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в холодильнику при температурі нижче 5 ºС.

 

Упаковка.  По 4 скляні флакони з хлорбутиловою пробкою, покритою алюмінієвим ковпачком, в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. СмітКляйн Бічем Фармасьютикалс, Великобританія.

                    SmithKline Beecham Pharmaceuticals, UK.

 

 

Місцезнаходження.

СмітКляйн Бічем Фармасьютикалс, Ворсинг, Вест Сассекс, BN14 8QH, Великобританія.