ЗЕЛДОКС®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Пфайзер Пі.Джі.Ем./Пфайзер Айленд Фармасьютікалз/Бен Веню Лабораторіз Інк./Фармація і Апджон Компані, Франція/Ірландія/США/США

Міжнародна непатентована назва: Ziprasidone

АТ код: N05AE04

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій по 20 мг у флаконах № 1 у комплекті з розчинником по 1,2 мл в ампулах № 1 у картонній коробці

Діючі речовини: 1 мл розчину для ін’єкцій містить 20 мг зипразидону у вигляді мезилату

Допоміжні речовини: Порошок: натрію -циклодекстрин сульфобутиловий ефір; розчинник: вода для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група: Нейролептики

Показання: Для лікування невідкладних станів ажитації у пацієнтів з шизофренією, коли пероральна терапія є неприйнятною.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2595/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗЕЛДОКС®

(ZELDOX®)

Склад:

діюча речовина: зипразидон у вигляді зипразидону мезилату тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини: порошок: натрію β-циклодекстрин сульфобутиловий ефір;

розчинник: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій у комплекті з розчинником.

 

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Похідні індолу.

Код АТС N05A Е04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування невідкладних станів ажитації у пацієнтів із шизофренією, коли пероральна терапія є неприйнятною.

 

Протипоказання.

Зелдокс® протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до зипразидону або до будь-якої з допоміжних речовин; з подовженням інтервалу Q-T і уродженим подовженим інтервалом Q-T включно; хворим з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда; з декомпенсованою серцевою недостатністю; аритміями, що лікуються антиаритмічними засобами ІА та ІІІ класів.

Зелдокс® протипоказаний при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що подовжують інтервал Q-T: арсену триоксид, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрону мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд.

Препарат протипоказаний у період вагітності та годування груддю, а також дітям до 18 років.

Внутрішньом’язове застосування препарату не рекомендується людям літнього віку (старше 65 років).

 

Спосіб застосування та дози.

Лише для внутрішньом’язового введення. Слід уникати потрапляння препарату в судинне русло.

Вміст флакона слід розчинити шляхом додавання 1,2 мл води для ін’єкцій, що відповідає концентрації Зелдоксу® 20 мг/мл, та збовтати до повного розчинення. Слід використовувати тільки прозорий розчин без наявності сторонніх частинок. З кожного

флакона може бути використана тільки одна доза (0,5 мл, що дорівнює 10 мг зипразидону, або 1,0 мл, що відповідає 20 мг зипразидону), а залишок знищується.

Для забезпечення стерильності розчиненого препарату рекомендується використати його одразу ж після приготування або протягом 24 годин за умови збереження розчину при температурі від 2 до 8 оС.

Дорослі

Рекомендована доза становить 10 мг з можливим збільшенням за необхідності до 40 мг на добу. Наступні дози 10 мг можуть вводитися кожні 2 години. Деякі пацієнти можуть потребувати початкової дози 20 мг, з наступною дозою 10 мг через 4 години. Після цього дози 10 мг можуть вводитися кожні 2 години, але не повинні перевищувати максимальної добової дози 40 мг. Введення Зелдоксу® шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій більше 3 днів не досліджувалося.

При необхідності довготривалого лікування необхідно якнайшвидше перейти на пероральне застосування зипразидону в капсулах (до 80 мг двічі на добу) замість  внутрішньом’язових ін’єкцій.

Пацієнти літнього віку

Клінічний досвід застосування препарату у зазначеній лікарській формі для лікування пацієнтів літнього віку (старше 65 років) обмежений, тому внутрішньом’язові ін’єкції не рекомендуються таким пацієнтам.

Застосування при порушеннях функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок внутрішньом’язові ін’єкції Зелдоксу® слід застосовувати з обережністю.

Застосування при порушеннях функції печінки

Хворим з недостатньою функцією печінки слід призначати менші дози.

 

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях були нудота, седація, запаморочення, біль у місці ін’єкції, головний біль та сонливість. Всі побічні реакції перераховані за класами та частотою (дуже часті (>1/10), часті (>1/100, <1/10), нечасті (>1/1000, <1/100) та рідкі (<1/1000)).

Розлади метаболізму та травлення: нечасті – анорексія.

Психічні розлади: нечасті – ажитація, антисоціальна поведінка, психотичні розлади, безсоння, тик.

Розлади нервової системи: часті – акатизія, запаморочення, дистонія, головний біль, седація, сонливість; нечасті – ригідність «шестерні», постуральне запаморочення, дизартрія, дискінезія, диспраксія, паркінсонізм, тремор.

Серцеві розлади: нечасті – брадикардія, тахікардія.

Розлади органа слуху: нечасті – вертиго.

Судинні розлади: часті – артеріальна гіпертензія; нечасті – припливи, ортостатична артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади: нечасті – ларингоспазм.

Шлунково-кишкові розлади: часті – нудота, блювання; нечасті – запор, діарея, рідкі випорожнення, сухість у роті.

Розлади шкіри та підшкірних тканин: нечасті – гіпергідроз.

Скелетно-м’язові розлади: часті – ригідність м’язів.

Загальні розлади та стани у місці введення: часті – астенія, відчуття жару у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції; нечасті – синдром відміни лікарського засобу, стомлюваність, грипоподібний стан, дискомфорт у місці ін’єкції, подразнення в місці ін’єкції.

Дослідження: нечасті – зниження артеріального тиску, збільшення ферментів печінки.           

У постмаркетинговому періоді мала місце інформація про такі побічні ефекти:

З боку імунної системи – анафілактичні реакції.

Психічні розлади – безсоння, манія/гіпоманія.

З боку нервової системи – параліч лицевого нерва, злоякісний нейролептичний синдром, серотоніновий синдром, пізня дискінезія.

З боку серцевої системи – пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

З боку судин – синкопе.

З боку шлунково-кишкового тракту – набряк язика, дисфагія.

З боку шкіри та підшкірних тканин – гіперчутливість, ангіоедема.

З боку нирок та сечовидільної системи – енурез, нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи – галакторея, пріапізм.

 

Передозування.

Дані щодо передозування Зелдоксу® обмежені. Є підтверджені дані про застосування найбільшої одноразової дози 12 800 мг перорально. У цьому випадку спостерігалися екстрапірамідні симптоми та пролонгація інтервалу QT 446 мсек (без кардіологічних ускладнень). Загалом у разі передозування найчастішими симптомами є екстрапірамідні симптоми, сонливість, тремор та занепокоєння.

Специфічного антидоту Зелдоксу® не існує. Можливість розвитку притуплення відчуттів, судом або дистонічних реакцій голови та шиї при передозуванні зумовлює ризик аспірації під час блювання. Потрібен терміновий моніторинг функції серцево-судинної системи, що включає тривалий електрокардіографічний моніторинг для виявлення можливих аритмій.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Досліджень у вагітних не проводили. Жінкам дітородного віку при прийомі Зелдоксу® слід застосовувати відповідний метод контрацепції. Оскільки досвід застосування Зелдоксу® у період вагітності у людини обмежені, його застосування під час вагітності не рекомендовано. Не відомо, чи виділяється Зелдокс® у грудне молоко. Слід відмовитися від годування груддю під час застосування Зелдоксу®.

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату у дітей та підлітків не встановлені, тому препарат не застосовують у даній категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Інтервал Q-T

Зелдокс® викликає незначне або помірне подовження інтервалу Q-T, тому препарат не слід застосовувати разом з медикаментами, що здатні подовжувати інтервал Q-T. Зелдокс® слід з обережністю призначати пацієнтам із вираженою брадикардією. Електролітний дисбаланс (гіпокаліємія та гіпомагніємія) підвищує ризик злоякісних аритмій і тому повинен бути відкорегований до початку лікування зипразидоном. Перед початком лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями в стабільному стані слід провести ЕКГ-контроль.

За наявності таких симптомів з боку серця, як серцебиття, вертиго, синкопе або судоми, слід розглянути питання про можливість злоякісної серцевої аритмії та виконати оцінку серцевої діяльності, включаючи ЕКГ. Якщо інтервал Q-T перевищує 500 мс, рекомендовано припинити лікування.

Існують поодинокі постмаркетингові повідомлення про вентрикулярну тахікардію типу «пірует» у пацієнтів з множинними факторами ризику, які застосовували зипразидон.

 

Злоякісний нейролептичний синдром

Існують повідомлення про виникнення злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС), рідкісного, але потенційно фатального ускладнення, пов’язаного із застосуванням антипсихотичних препаратів, включаючи зипразидон. Якщо у пацієнта з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про розвиток ЗНС, слід припинити прийом усіх антипсихотичних препаратів.

Хвороби серцево-судинної системи

Достатня кількість пацієнтів із хворобами серцево-судинної системи не брала участі у клінічних дослідженнях. Таким чином, безпечне застосування лікарського засобу для внутрішньом’язового застосування не встановлено.

Артеріальний тиск

Запаморочення, тахікардія та постуральна гіпотензія досить часто спостерігаються у пацієнтів після внутрішньом’язового застосування зипразидону. Також були повідомлення про поодинокі випадки артеріальної гіпертензії. Слід застосовувати препарат з обережністю, особливо в амбулаторних пацієнтів.

Судоми

При лікуванні хворих із судомами в анамнезі препарат слід застосовувати з обережністю.

Печінкова недостатність

Немає достатнього досвіду застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, тому зипразидон слід застосовувати з обережністю в цій групі пацієнтів.

Підвищений ризик інсульту в пацієнтів із деменцією

У рандомізованих, плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів у пацієнтів з деменцією спостерігався підвищений (приблизно в 3 рази) ризик цереброваскулярних ускладнень. Механізм підвищення ризику – невідомий. Підвищений ризик не може бути виключеним для інших антипсихотичних засобів або інших груп пацієнтів. Зелдокс слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик інсульту.

Зростання кількості летальних випадків серед пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним із деменцією. Показано зростання кількості летальних випадків при застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів, порівняно з плацебо, при лікуванні пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією. Проведених досліджень із зипразидоном недостатньо для того, щоб зробити висновок щодо зростання кількості летальних випадків при застосуванні зипразидону, порівняно з плацебо, у цієї групи пацієнтів. Зипразидон не затверджений для лікування пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Враховуючи показання, пацієнти даної категорії не повинні керувати автотранспортом та працювати зі складними механізмами взагалі.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження фармакокінетики та фармакодинаміки зипразидону з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT, не проводились. Адитивний ефект зипразидону і цих лікарських засобів не може бути виключений, тому зипразидон не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби IA та III класів, триоксид арсену, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрону мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд.

 

Засоби, що впливають на ЦНС та алкоголь

Зважаючи на первинні ефекти зипразидону, його слід застосовувати з обережністю у комбінації з іншими засобами, що впливають на ЦНС. Під час прийому препарату не рекомендується вживати алкоголь.

Вплив зипразидону на інші засоби

Всі дослідження взаємодії були проведені з формою зипразидону для перорального застосування.

Дослідження in vivo з декстрометорфаном не показало помітної інгібіції CYP2D6 при концентрації в плазмі на 50 % нижче за ту, що отримували після застосування  40 мг зипразидону двічі на день. In vitro дані вказували на те, що зипразидон може бути помірним інгібітором CYP2D6 та CYP3A4. Проте малоймовірно, що зипразидон може клінічно значущим чином впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що метаболізуються цими ізоформами цитохрому P450.

Оральні контрацептиви.

Застосування Зелдоксу® не спричиняє суттєвих змін у фармакокінетиці естрогенів (етинілестрадіолу, субстрату CYP3A4) або прогестеронових складових.

Спільне застосування зипразидону з літієм не впливає на фармакокінетику останнього.

Вплив інших засобів на зипразидон

Інгібітор CYP3A4 кетоконазол (400 мг на добу) підвищує концентрації Зелдоксу® в сироватці на < 40 %. Сироваткові концентрації S-метил-дигідрозипразидону та зипразидону сульфоксиду в очікуваному Tmax зипразидону були збільшеними на 55 % і 8 % відповідно. Не спостерігалося додаткового подовження інтервалу QT. Зміни фармакокінетики внаслідок одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4 є малоймовірними та не мають клінічного значення, тому корекція дози не є необхідною.

Застосування карбамазепіну по 200 мг 2 рази на день протягом 21 дня впливало на зменшення концентрації зипразидону приблизно на 35 %.

Застосування антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидину не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику Зелдоксу®.

Серотонінергічні лікарські засоби

Були поодинокі повідомлення про тимчасовий серотоніновий синдром, пов’язаний з терапевтичним застосуванням зипразидону в комбінації з іншими серотонінергічними лікарськими засобами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI). Ознаки серотонінового синдрому можуть включати збентеження, ажитацію, гарячку, пітливість, атаксію, гіперрефлексію, міоклонію та діарею.                      

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Зелдокс® має високу спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D2) та суттєво більшу спорідненість із серотоніновими рецепторами типу 2А(5НТ2А). За даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) через 12 годин після одноразового введення дози 40 мг спостерігається блокада більш ніж 80 % серотонінових рецепторів типу 2А та більш ніж 50 % дофамінових рецепторів типу D2. Зелдокс® також взаємодіє із серотоніновими 5НТ2С-, 5НТ1D- та 5НТ1A-рецепторами, причому його спорідненість з цими рецепторами така ж сама або перевищує спорідненість із дофаміновими
D2-рецепторами. Зелдокс® має помірну спорідненість з нейрональними системами транспорту серотоніну або норадреналіну, також має помірну спорідненість з гістаміновими Н1-рецепторами та альфа1-адренорецепторами. Зелдокс® виявляв незначну спорідненість із мускариновими М1-холінорецепторами.

Зелдокс® виявляє властивості антагоніста відносно серотонінових 2А(5НТ2А)– та дофамінових 2(D2)-рецепторів. Це передбачає, що антипсихотична активність препарату частково опосередкована поєднанням цих антагоністичних впливів. Зелдокс® також є потужним антагоністом 5НТ2С- та 5НТ1D-рецепторів й потужним агоністом 5НТ1А-рецепторів та інгібітором зворотного нейронального захоплення норадреналіну та серотоніну.

 

Подальша інформація з клінічних досліджень

У клінічних дослідженнях була доведена безпека і переносимість внутрішньом'язових ін'єкцій з подальшим застосуванням пероральної терапії.

Результати великого постмаркетингового дослідження з безпеки.

Рандомізоване дослідження після впровадження препарату в клінічну практику за участю 18239 пацієнтів із періодом спостереження протягом року було проведено, щоб встановити, чи асоціюється ефект зипразидону на інтервал QT із підвищеним ризиком несуїцидальної смертності у пацієнтів із шизофренією. Це дослідження, що було проведено у звичайних умовах клінічної практики, не показало різниці у частоті загальної несуїцидальної смертності між лікуванням зипразидоном та оланзапіном (первинна кінцева точка). Також дослідження не показало різниці між вторинними кінцевими точками смертності від усіх причин, смертності внаслідок суїциду, смертності через раптову смерть. Проте у групі зипразидону спостерігалась незначна чисельно вища частота смертності внаслідок кардіоваскулярних причин. Також у групі зипразидону спостерігалась вища статистично значуща частота госпіталізації з усіх причин, в основному за рахунок різниці в кількості госпіталізацій з психіатричних причин.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Біодоступність Зелдоксу® при внутрішньом’язовому введенні дорівнює
100 %. Після введення одноразової дози внутрішньом’язовим шляхом пікові сироваткові концентрації зазвичай досягаються через 30-60 хвилин. Вони є дозозалежними та спостерігаються протягом 3 днів після ін’єкції, при цьому спостерігається незначна кумуляція.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 1,1 л/кг. Понад 99 % зипразидону зв’язується з білками сироватки.

Біотрансформація та виведення. Середній кінцевий період напівжиття на 3 день після застосування препарату коливається в межах від 8 до 10 годин. Середній кінцевий період напівжиття зипразидону після внутрішньовенного застосування становить
6 годин. Середній кліренс зипразидону після внутрішньовенного введення становить
5 мл/хв/кг. Приблизно 20 % дози виводиться із сечею та приблизно 66 % − з фекаліями.

Після внутрішнього застосування зипразидон широко метаболізується, лише незначна кількість виводиться із сечею (< 1 %) або фекаліями (< 4 %) у незміненому стані. Зелдокс® первинно метаболізується трьома шляхами з утворенням чотирьох основних циркулюючих метаболітів – бензизотіазолу піперазину (БІТП) сульфоксиду, БІТП сульфону, зипразидону сульфоксиду та S-метилдигідрозипразидону. Дослідження
in vivo свідчать, що утворення S-метилдигідрозипразидону є провідним шляхом метаболізму зипразидону. Дослідження іn vitro свідчать, що цей метаболіт виникає через зменшення каталізації альдегідоксидазою, з наступним S-метилюванням. Окиснювальний метаболізм, в основному, за рахунок CYP3A4 з можливим залученням CYP1A2, також має місце.

Зипразидон, S-метилдигідрозипразидон і зипразидону сульфоксид при дослідженні
in vitro розподіляють властивості, які можуть прогнозувати ефект подовження QT.

S-метилдигідрозипразидон в основному виводиться з фекаліями шляхом екскреції з жовчю з незначним метаболізмом за рахунок CYP3A4. Зипразидону сульфоксид виводиться шляхом ниркової екскреції та вторинного метаболізму, що каталізується  CYP3A4.

 

Окремі групи пацієнтів.

Фармакокінетичний скринінг не виявив будь-якої суттєвої різниці фармакокінетичних параметрів в осіб, які курять і не курять, при внутрішньому застосуванні препарату.

Також не виявлено будь-яких вікових або статевих особливостей фармакокінетики Зелдоксу® після внутрішнього застосування.

У зв’язку з тим, що нирковий кліренс дуже мало впливає на загальний кліренс, не відзначалося прогресивного збільшення експозиції зипразидону, коли зипразидон вводився досліджуваним з різними рівнями ниркової функції. Експозиція у досліджуваних з легкою (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 10-29 мл/хв) і тяжкою недостатністю (що вимагає діалізу) була 146 %, 87 % і 75 % порівняно зі здоровими досліджуваними (кліренс креатиніну > 70 мл/хв) після застосування внутрішньо дози 20 мг 2 рази на день протягом семи днів. Не відомо, чи збільшувалися концентрації метаболітів у сироватці в цих пацієнтів.

При легкому або помірному погіршенні функції печінки (Child-Pugh A або B), спричиненому цирозом, концентрація в сироватці після застосування внутрішньо була на 30 % вище, і кінцевий період напівжиття був приблизно на 2 години довше, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Вплив печінкової недостатності на концентрації метаболітів у сироватці невідомий.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат.

 

Несумісність.

Даний лікарський засіб не змішувати з іншими препаратами або розчинниками, окрім води для ін’єкцій, що додається (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Препарат слід негайно використати після розчинення порошку.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 оС. Не заморожувати.

 

Упаковка.

По 1 флакону порошку зипразидону, закупореному резиновою пробкою та обжатому алюмінієвим ковпачком із пластиковим диском «flipp-off» разом із 1 ампулою розчинника в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник №1.

Пфайзер Пі.Джі.Ем., Франція / Pfizer PGM, France.

 

Місцезнаходження.

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс 37530 Посе Сюр Сіс, Франція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries 37530 POCE SUR CISSE, France.

 

Виробник №2.

Пфайзер Айленд Фармасьютікалз, Ірландія / Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Ireland.

 

Місцезнаходження.

Поттери Роуд, Дан Лаогейр, Ко Дублін, Ірландія /

Pottery Road, Dun Laoghaire, Co Dublin, Ireland.

 

Виробник №3.

Бен Веню Лабораторіаз Інк., Сполучені Штати Америки (США) /

Ben Venue Laboratories Inc., United States of America (USA).

 

Місцезнаходження.

300 Нортфілд Роуд, П.О. Бокс 46568, Бедфорд, Охайо 44146-0568, Сполучені Штати Америки (США) /