Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: КРКА, д.д., Ново место, Словенія

Міжнародна непатентована назва: Fluconazole

АТ код: J02AC01

Форма випуску: Розчин для інфузій, 2 мг/мл по 100 мл у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину для інфузій містить 2 мг флуконазолу

Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати для лікування грибкових захворювань

Показання: Терапію препаратом Дифлазон® можна розпочинати перед отриманням результатів культуральних досліджень та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.
Дифлазон® показаний для лікування наступних захворювань:
– генітальні кандидози: гострий або рецидивуючий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт. Слід розглянути можливість лікування партнерів із симптомами генітального кандидозу.
– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, інфекції шкіри, спричинені мікроорганізмами роду Candida. Дифлазон® не показаний для лікування інфекцій нігтів та стригучого лишаю.
– Системний кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції (інфекції черевної порожнини, ендокарда, дихальних та сечовивідних шляхів). Препарат можна застосовувати для лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями та пацієнтів, які отримують цитотоксичну або імуносупресивну терапію.
– Кандидози слизових оболонок, включаючи ураження ротоглотки, стравоходу, шкірно-слизовий та хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів), неінвазивний бронхопульмональний кандидоз, кандидурія. Препарат можна застосовувати пацієнтам як з порушеннями з боку імунної системи, так і без них.
– Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад шкіри, легенів). Препарат можна застосовувати пацієнтам із нормальною імунною системою та пацієнтам, хворим на СНІД, а також пацієнтам, яким було проведено трансплантацію органів, та пацієнтам, які отримують імуносупресивну терапію. Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.
– Попередження грибкової інфекції у пацієнтів із порушенням імунітету, які знаходяться у зоні ризику через розвиток нейтропенії, спричиненої цитотоксичною терапією, радіотерапією, включаючи пацієнтів, яким було проведено трансплантацію кісткового мозку.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2527/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

Дифлазон®

(Diflazon®)

 

 

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину для інфузій містить 2 мг флуконазолу;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.

Код АТС J02А С01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Терапію препаратом Дифлазон® можна розпочинати перед отриманням результатів культуральних досліджень та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Дифлазон® показаний для лікування наступних захворювань:

–  генітальні кандидози: гострий або рецидивуючий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт. Слід розглянути можливість лікування партнерів із симптомами генітального кандидозу.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, інфекції шкіри, спричинені мікроорганізмами роду Candida. Дифлазон® не показаний для лікування інфекцій нігтів та стригучого лишаю.

– Системний кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції (інфекції черевної порожнини, ендокарда, дихальних та сечовивідних шляхів). Препарат можна застосовувати для лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями та пацієнтів, які отримують цитотоксичну або імуносупресивну терапію.

– Кандидози слизових оболонок, включаючи ураження ротоглотки, стравоходу, шкірно-слизовий та хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів), неінвазивний бронхопульмональний кандидоз, кандидурія. Препарат можна застосовувати пацієнтам як з порушеннями з боку імунної системи, так і без них.

– Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад шкіри, легенів). Препарат можна застосовувати пацієнтам із нормальною імунною системою та пацієнтам, хворим на СНІД, а також  пацієнтам, яким було проведено трансплантацію органів, та пацієнтам, які отримують імуносупресивну терапію. Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.

– Попередження грибкової інфекції у пацієнтів із порушенням імунітету, які знаходяться у зоні ризику через розвиток нейтропенії, спричиненої цитотоксичною терапією, радіотерапією, включаючи пацієнтів, яким було проведено трансплантацію кісткового мозку.

 

 

 

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активного компонента, до інших азольних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

·        Одночасне застосування з еритроміцином.

·        Одночасне    застосування   терфенадину    хворим,   які   приймають   флуконазол   у   дозі

      400 мг/добу.

·        Одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QT, та з лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4, (наприклад цизаприд, астемізол, пімозид, хінідин) протипоказано.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування розчином флуконазолу для інфузій рекомендується проводити, якщо пацієнт не може приймати препарат перорально. Швидкість інфузії має бути приблизно 5-10 мл/хв. Пацієнтів слід якомога швидше переводити на лікування пероральними формами. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на внутрішньовенний та навпаки.

Добова доза флуконазолу залежить від природи та тяжкості грибкової інфекції. Лікування слід продовжувати, доки клінічні показники та результати мікологічних тестів не покажуть пригнічення грибкової інфекції; недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Пацієнти, хворі на СНІД та криптококовий менінгіт, зазвичай потребують підтримуючої терапії для попередження рецидивів.

Дорослі

Генітальні кандидози: рекомендована доза становить 150 мг перорально у вигляді одноразової дози.

Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, інфекції шкіри, спричинені мікроорганізмами роду Candida: рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на добу. Зазвичай тривалість лікування становить 2-4 тижні, але лікування мікозу стоп може тривати до   6 тижнів; загалом тривалість лікування не має перевищувати 6 тижнів.

Системний кандидоз

Кандидемія, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції: рекомендована доза становить 400 мг флуконазолу на добу у 1-й день лікування, а надалі – по  200 мг  1 раз  на добу.  Залежно від клінічної відповіді дозу можна підвищити  до 400 мг  1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від клінічної відповіді на терапію.

Кандидоз слизових оболонок

– Кандидоз ротоглотки: звичайна доза становить 50 мг 1 раз на добу протягом 7-14 днів. Період лікування не має перевищувати 14 днів, за винятком застосування пацієнтами з порушенням імунітету тяжкого ступеня.

– Атрофічний кандидоз ротової порожнини, пов’язаний з використанням зубних протезів: рекомендована доза становить  50 мг флуконазолу 1 раз на добу протягом 14 днів. Рекомендується одночасне застосування місцевих антисептиків.

– Інші інфекції слизових оболонок, викликані грибками роду Candida (окрім генітального кандидозу), наприклад езофагіт, неінвазивний бронхолегеневий кандидоз, кандидурія та шкірно-слизовий кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг флуконазолу 1 раз на добу  протягом     14-30 днів. У тяжких випадках грибкової інфекції дозу можна збільшити до 100 мг на добу.

Лікування та профілактика рецидивів криптококового менінгіту та інших криптококових інфекцій

Рекомендована доза становить 400 мг на добу у перший день лікування, надалі у дозах від 200 мг до 400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від клінічної відповіді на терапію та зазвичай становить 6-8 тижнів для лікування криптококового менінгіту.

З метою профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинного лікування терапію флуконазолу у дозі 100-200 мг на добу можна продовжувати протягом тривалого часу.

Попередження  грибкової інфекції у пацієнтів із порушенням імунітету, які знаходяться у зоні ризику через розвиток нейтропенії, спричиненої цитотоксичною терапією, радіотерапією, включаючи пацієнтів, яким було проведено трансплантацію кісткового мозку: рекомендована доза препарату становить 50-400 мг 1 раз на добу, залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції. Для лікування пацієнтів із високим ризиком розвитку системних інфекцій (пацієнти із можливістю розвитку вираженої чи пролонгованої нейтропенії, наприклад при трансплантації кісткового мозку) рекомендована доза становить 400 мг 1 раз на добу. Застосування препарату слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії і продовжувати лікування протягом наступних 7-ми днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.

Діти

Тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Дифлазон® застосовують 1 раз на добу щодня.

Дозування препарату дітям із порушенням функції нирок наведено нижче.

Діти віком до 4 тижнів.

У немовлят флуконазол виводиться з організму повільніше. У перші 2 тижні життя флуконазол призначають у такій самій дозі з розрахунку на 1 кг маси тіла, що й дітям старшого віку, але з інтервалами по 72 години. Дітям віком 3-4 тижні таку ж саму дозу застосовують з інтервалами по 48 годин.

При лікуванні дітей у перші 2 тижні життя не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 72 години.

При  лікуванні  дітей  віком  3-4  тижні  не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 48 годин.

Для точного вимірювання дози менше 10 мг препарат слід застосовувати у вигляді пероральної суспензії по 50 мг/5 мл, чи розчин для внутрішньовенної інфузії, залежно від клінічного стану пацієнта.

Діти віком старше 4 тижнів.

Рекомендована добова доза препарату для лікування кандидозу слизових оболонок становить      3 мг флуконазолу/кг маси тіла. З метою швидкого досягнення піку концентрації препарату у перший день лікування можна застосовувати навантажувальну дозу 6 мг/кг.

Для лікування системних кандидозів та криптококових інфекцій рекомендована доза становить 6-12 мг флуконазолу/кг маси тіла на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Для запобігання грибкової інфекції у пацієнтів із порушенням імунітету, які знаходяться у зоні ризику через розвиток нейтропенії, спричиненої цитотоксичною хіміотерапією або радіотерапією, рекомендована доза становить 3-12 мг/кг на добу, залежно від ступеня та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

При лікуванні дітей не слід перевищувати максимальну дозу,  що становить 400 мг на добу.

Незважаючи на наявність достатньої інформації щодо застосування препарату Дифлазон® дітям, інформації щодо його застосування при генеральних кандидозах дітям віком до 16 років недостатньо. Тому застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не рекомендується, окрім випадків, коли терапія є обов’язковою та не має іншої альтернативи.

Пацієнти літнього віку

При відсутності ознак порушення функції нирок слід застосовувати звичайну дозу для дорослих. При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) застосовувати препарат слід відповідно до схеми, наведеної нижче.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні коригувати дозу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функції нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати звичайну дозу відповідно до показань. Після цього добову дозу слід розраховувати відповідно до наступної таблиці:

                                                                                                               Таблиця 1.

 

 

 

 

Сумісність препарату.

Хоча подальше розведення препарату не є необхідним, Дифлазон® сумісний з наступними розчинами:

-         20 % розчин декстрози;

-         розчин Рінгера;

-         розчин Хартмана;

-         розчин калію хлориду у декстрозі;

-         4,2 % розчин натрію бікарбонату;

-         0,9 % розчин натрію хлориду.

Дифлазон® можна вводити в інфузійну систему разом з одним із перерахованих вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, не рекомендується змішувати Дифлазон® з іншими препаратами перед інфузією.

 

Побічні реакції.

Зазвичай флуконазол добре переноситься пацієнтами. У деяких пацієнтів, а особливо у пацієнтів, хворих на такі складні захворювання як СНІД або рак, при застосуванні флуконазолу спостерігалися зміни показників крові, функції нирок та печінки, однак клінічні прояви цих змін та їх зв'язок із застосуванням Дифлазону® не були встановлені.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100; < 1/10), нечасто (≥ 1/1000; < 1/100), рідко (≥ 1/10000;  < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі існуючих даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади

Нечасто: гіпокаліємія;

рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія.

З боку психіки

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи

Часто: головний біль;

нечасто: судоми, запаморочення, парестезія, порушення смаку;

рідко: тремор.

З боку органів слуху та рівноваги

Нечасто: вертиго.

З боку серцевої системи

Рідко: подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, блювання, біль у черевній порожнині, діарея;

нечасто: диспепсія, метеоризм, сухість у роті, запор.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази;

нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну;

рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатит, гепатоцелюлярні порушення.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: шкірні висипання;

нечасто: свербіж, кропив'янка, підвищене потовиділення, висипання, пов’язане із застосуванням лікарського засобу;

рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний алергічний набряк, набряк обличчя, алопеція, медикаментозний дерматит.

 

 

 

З боку скелетно-м’язової і сполучної тканини та кісток

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та порушення у місці введення

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

 

Передозування.

Були отримані повідомлення про передозування флуконазолом. В одному випадку у 42-річного ВІЛ-інфікованого пацієнта виникли галюцинації та ексгібіціонічна параноїдальна поведінка після застосування 8200 мг флуконазолу. Пацієнт був госпіталізований і його стан нормалізувався протягом 48 годин.

При передозуванні може бути корисним симптоматичне лікування (заходи підтримуючої терапії та, при необхідності, промивання шлунка).

Флуконазол виводиться переважно з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Не було відзначено жодних небажаних впливів препарату на плід за результатами досліджень разового або повторного застосування флуконазолу у звичайних дозах (< 200 мг/добу) за участю кількох сотень вагітних жінок протягом І триместру вагітності. Повідомлялося про численні природжені патології у немовлят, матері яких застосовували високі дози флуконазолу            (400-800 мг на добу) протягом принаймні трьох або більше місяців. Наявність зв’язку між застосуванням флуконазолу та цими випадками залишається невідомою.

Дослідження на тваринах продемонстрували тератогенний ефект препарату.

Беручи до уваги вищезазначене, не слід застосовувати Дифлазон® у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти та не застосовують ефективну контрацепцію.

Годування груддю

Флуконазол проникає у грудне молоко у концентрації, подібній до концентрації препарату у плазмі крові, тому застосовувати препарат у період годування груддю не рекомендується.

 

Діти.

Тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді.

Незважаючи на наявність достатньої інформації щодо застосування препарату Дифлазон® дітям, інформації щодо його застосування при генеральних кандидозах дітям віком до 16 років недостатньо. Тому застосування препарату цій категорії пацієнтів не рекомендується, окрім випадків, коли терапія є обов’язковою та не має іншої альтернативи.

 

Особливості застосування.

У деяких пацієнтів, а особливо у пацієнтів з основним захворюванням, таким як СНІД або рак, при застосуванні флуконазолу спостерігалися зміни показників крові, функцій нирок та печінки, однак клінічні прояви цих змін та їх зв'язок із застосуванням препарату Дифлазон® не були встановлені.

Дуже рідко після летального наслідку пацієнтів з основним захворюванням, таким як СНІД або рак, які багаторазово застосовували Дифлазон®, при розтині виявлявся некроз печінки. Такі пацієнти застосовували численні супутні лікарські засоби, деякі з яких мають відому гепатотоксичність та/або мали основні захворювання, що могли призвести до некрозу печінки.

При розвитку гепатотоксичності, пов’язаної із застосуванням флуконазолу, не відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта; таке порушення зазвичай є оборотним після припинення терапії препаратом Дифлазон®.

Оскільки не можна виключити зв’язку із застосуванням препарату Дифлазон®, якщо у пацієнтів під час його застосування порушуються показники функції печінки, слід здійснювати нагляд щодо можливого розвитку серйознішого ураження печінки. При появі клінічних ознак або симптомів захворювання печінки, що можна пов’язати з застосуванням флуконазолу, застосування препарату слід припинити.

Під час застосування флуконазолу у пацієнтів рідко зустрічалися такі ексфоліативні шкірні реакції як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти, хворі на СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні великої кількості препаратів. Якщо у хворого на поверхневу грибкову інфекцію з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. У випадку, якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання  на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

У рідкісних випадках, як і при застосуванні інших азолів, були зареєстровані анафілактичні реакції.

Деякі азоли, включаючи флуконазол, викликають подовження інтервалу QT на електрокардіограмі. Протягом післяреєстраційного нагляду за побічними ефектами флуконазолу у пацієнтів, які застосовували цей препарат, повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. Хоча зв'язок між застосуванням флуконазолу та подовженням інтервалу  QT до кінця не встановлений, слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

·      природжений або документально підтверджений набутий синдром подовженого інтервалу QT;

·      кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

·      синусова брадикардія;

·      існуюча симптоматична аритмія;

·      одночасне застосування препаратів, що не метаболізуються CY34A, але подовжують інтервал QT;

·      порушення обміну електролітів, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія.

 

Дифлазон® не слід застосовувати для лікування дерматофітії. Пацієнтам з порушенням функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця).

Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують Дифлазон® та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3А4.

 

Додаткова інформація про деякі інгредієнти

100 мл розчину для інфузій (1 флакон) містить 353,8 мг (15,38 ммоль) натрію. 1 мл розчину для інфузій містить 3,538 мг (0,1538) натрію. Це слід брати до уваги при лікуванні пацієнтів, які знаходяться на дієті з контрольованим вмістом натрію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість поодиноких випадків розвитку запаморочення або судом.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Наведені нижче дані щодо взаємодії лікарських препаратів пов’язані з багаторазовим застосуванням флуконазолу, але їх клінічна значущість при одноразовому застосуванні препаратом Дифлазон® не оцінювалася.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та наступних лікарських засобів

Цизаприд: надходили повідомлення про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes  у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, вторинних по відношенню до подовження інтервалу QTc, у пацієнтів, які отримують азольні протигрибкові засоби одночасно з терфенадином, було проведено дослідження взаємодії цих препаратів. В одному дослідженні при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. В іншому дослідженні при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу було продемонстровано, що флуконазол у дозах 400 мг на добу або більше значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче за 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу з астемізолом може спричинити зниження кліренсу астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може спричинити подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках – призвести до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду може пригнічувати метаболізм пімозиду, хоча відповідні дослідження in vitro або in vivo не проводилися. Підвищення концентрації пімозиду у плазмі крові може викликати подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках призводити до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та наступних лікарських препаратів:

Еритроміцин: одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину потенційно підвищує ризик кардіотоксичних реакцій (подовження інтервалу QT, пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes), і, як наслідок, раптової серцевої смерті. Слід уникати сумісного застосування цих препаратів.

Сумісне застосування флуконазолу та наступних лікарських засобів вимагає використання запобіжних заходів та коригування дози

Рифампіцин: одночасне застосування Дифлазону® та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому у пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози препарату.

Гідрохлортіазид: одночасне багаторазове застосування гідрохлортіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такий ефект не визначає необхідності коригувати режим дозування препарату у пацієнтів, які одночасно застосовують діуретики, однак лікарі повинні пам’ятати про можливу взаємодію.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2С9 цитохрому Р450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3А4. Окрім зареєстрованих/документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2С9 та CYP3А4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід дуже обережно, і при цьому ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб  після припинення застосування препарату через тривалий період напіввиведення.

Альфентаніл: було виявлено зниження кліренсу та об’єму розподілу, а також подовження t1/2 альфентанілу після одночасного застосування із флуконазолом. Можливим механізмом дії є інгібування флуконазолом CYP3А4. Може виявитися необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює ефекти, опосередковані амітриптиліном та нортриптиліном. Рекомендується вимірювати концентрацію 5-нортриптиліну та/або                    S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. При необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: сумісне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальною та пригніченою імунореактивністю призвело до наступних результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у цих дослідженнях, залишається невідомим.

Антикоагулянти: у дослідженні взаємодії флуконазол підвищував протромбіновий час (на 12 %) при одночасному застосуванні з варфарином у здорових добровольців. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, у післяреєстраційний період застосування препарату надходили повідомлення про випадки геморагічних явищ (утворення гематом, розвитку носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу у пацієнтів, які застосовували флуконазол одночасно з варфарином. Слід ретельно спостерігати за змінами протромбінового часу у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти.

Азитроміцин: жодних значущих фармакокінечних взаємодій між флуконазолом і азитроміцином виявлено не було.

Бензодіазепіни (короткої дії): при пероральному застосуванні мідазоламу супутнє застосування флуконазолу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу і до виникнення психомоторних реакцій. Цей вплив на мідазолам вираженіший при пероральному застосуванні флуконазолу, ніж при внутрішньовенному введенні останнього. Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити, а за пацієнтом встановити належний нагляд.

Флуконазол збільшує AUC тріазоламу (разова доза) приблизно на 50 %, Cmax на 20-32 % та підвищує t1/2 на 25-50 %, пригнічуючи метаболізм триазоламу. Може знадобитися коригування дози триазоламу.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та викликає підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та ефектів препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються цитохромом CYP3А4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу        (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про 1 летальний випадок від можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. При повідомленні було вирішено, що пацієнт помер від інтоксикації фентанілом. До того ж було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до дихальної недостатності.

Галофантрин: флуконазол може викликати підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3А4.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP3А4, такими як аторвастатин та симвастатин, або з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP2С9, такими як флувастатин, підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У випадку необхідності сумісної терапії слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку виявлення підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі розвитку міопатії/рабдоміолізу, застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту            (Е-31 74), що обумовлює більшу частину антагонізму по відношенню до рецептора ангіотензину ІІ, який відбувається під час терапії лозартаном. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може викликати підвищення концентрації метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні разом із флуконазолом може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбипрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно із застосуванням лише флурбипрофену. Аналогічно, при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно із застосуванням лише рацемічного ібупрофену. Хоча належні дослідження не проводились, вважається, що флуконазол потенційно здатний підвищувати системний вплив інших НПЗП, що метаболізуються CYP2С9 (наприклад напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг для виявлення побічних ефектів та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг не було відзначено ніякого суттєвого впливу на рівень гормонів, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення AUC етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестролу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

При застосуванні флуконазолу у дозі 300 мг 1 раз на тиждень показники AUC етинілестрадіолу та норетиндрону збільшувалися відповідно на 24 % та 13 %.

Ендогенні стероїди: застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу не впливає на рівень ендогенних стероїдів у жінок. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не виявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів та їх реакцію на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Фенітоїн: одночасне застосування флуконазолу та фенітоїну може призводити до підвищення концентрації фенітоїну до клінічно значущого рівня. При необхідності одночасного застосування обох препаратів слід проводити моніторинг рівня фенітоїну та відкоригувати дозу фенітоїну для підтримки терапевтичної концентрації препарату у плазмі крові.

Преднізон: повідомлялося про клінічний випадок, коли у пацієнта, якому була проведена трансплантацію печінки, на фоні застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, яка виникла після припинення паралельного трьохмісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення лікування флуконазолом, імовірно, спричинило посилення активності CYP3А4 і призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які одночасно проходять довгостроковий курс лікування флуконазолом та преднізоном, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: повідомлялося про взаємодію флуконазолу та рифабутину при їх сумісному застосуванні, результатом якого було підвищення рівня рифабутину в сиворотці крові. Також були описані випадки увеїту у пацієнтів при одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одночасно отримують рифабутин та флуконазол.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC саквінавіру приблизно на 50 %, Сmax   приблизно на 55 % та уповільнює кліренс саквінавіру приблизно на 50 % через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3А4 та інгібування Р-глікопротеїну. Може знадобиться коригування дози саквінавіру.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові – імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3А4 та інгібування Р-глікопротеїну. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Похідні сульфонілсечовини: було продемонстровано, що при одночасному застосуванні флуконазол подовжував період напіввиведення з сироватки крові пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиміду та толбутаміду) у здорових добровольців. Флуконазол та пероральні похідні сульфонилсечовини можна сумісно застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.

Такролімус: надходили повідомлення про наявність флуконазолу та такролімусу при їх сумісному застосуванні, внаслідок чого відбувалося підвищення рівня такролімусу у сироватці крові. Повідомлялося також про випадки нефротоксичних проявів при одночасному застосуванні флуконазолу і такролімусу. При одночасному застосуванні слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами.

Теофілін: При лікуванні флуконазолом за пацієнтами, які утримують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичних проявів теофіліну, а при їх появі слід відкоригувати терапію відповідним чином.

Алкалоїди барвника: хоча належні дослідження не проводилися, вважається, що флуконазол може викликати підвищення концентрації алкалоїда барвника у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), спричиняючи нейротоксичні ефекти – імовірно, опосередковані інгібуванням ферментом CYP3А4.

Вітамін А: в одному описаному клінічному випадку у пацієнта, який отримав комбіновану терапію політрансретиноєвою кислотою (кислотна форма вітаміну А) та флуконазолом, спостерігалися побочні реакції з боку ЦНС у формі доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії, яка зникла після відміни флуконазолу. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних ефектів з боку ЦНС.

Зидовудин: було продемонстровано підвищення рівня зидовудину, яке, скоріше за все, було пов’язано з пригніченням перетворення зидовудину на його основний метаболіт. AUC зидовудину значно підвищилася (на 74 %) при одночасному застосуванні з флуконазолом. За пацієнтами, які отримують комбінацію цих препаратів, слід здійснювати нагляд щодо можливого розвідку побічних реакцій на зидовудин.

Пероральне застосування флуконазолу одночасно з їжею, циметидином, антацидами, а також після повного опромінення тіла при підготовці пацієнта до трансплантації червоного кісткового мозку не призвели до клінічно значущого порушення всмоктування флуконазолу.

Лікарів слід проінформувати, що дослідження взаємодій з іншими лікарськими засобами не проводилися, але можливість взаємодій не можна виключати.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів, є потужним та селективним інгібітором грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу.

Як при пероральному, так і при внутрішньовенному введені флуконазол виявляв активність у різних експериментальних моделях грибкових інфекцій у тварин, викликаних такими опортуністичними видами як Candida spp., у тому числі системний кандидоз у тварин з порушеною імунореактивністю; Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, включаючи внутрішньочерепні інфекції; Microsporum spp. та Trichophyton spp. Флуконазол також виявив активність проти ендемічних мікозів, у тому числі при інфекціях Blastomyces dermatitidis,

Coccidioides immitis, включаючи внутрішньочерепні інфекції, та проти Histoplasma capsulatum у тварин з нормальною та порушеною імунореактивністю.

Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp. Іншими, ніж C. Albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida Crusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Флуконазол є високоспецифічним до цитохром Р450-залежних грибкових ферментів. Було продемонстровано, що застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом періоду до        28 днів не впливає на концентрацію тестостерону у плазмі крові у чоловіків та на концентрацію стероїдних гормонів у жінок репродуктивного віку. У здорових добровольців чоловічої статі флуконазол у добові        й дозі 200-400 мг не зумовлює клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь. У дослідженнях взаємодії препаратів було показано, що разове або багаторазове застосування флуконазолу у дозі 50 мг не впливає на метаболізм антипірину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу дуже сприятливі і однакові для перорального та внутрішньовенного введення. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % від рівня флуконазолу у плазмі крові, якій досягається при внутрішньовенному введені препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному прийомі. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату натще, а при періоді напіввиведення з плазми крові становить приблизно 30 годин. Концентрація у плазмі крові є пропорціональною до введеної дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на 4-5-ту добу лікування препаратом при його застосуванні 1 раз на добу. Прийом у перший день дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу (навантажувальна доза), дозволяє досягти цього рівня вже на другий день лікування. Видимий об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке      (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подобним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % його концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу, що перевищують сироваткові досягаються у роговому шарі епідермісу, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі епідермісу. При прийомі дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу у роговому шарі після 12 днів лікування становила 73 мкг/кг, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 кмг/г.

Більша частина препарату виводиться через нирки, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі у незмінному стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну, тому у пацієнтів з нирковою недостатністю інтервал між прийомами доз препарату слід збільшити, або зменшити дозу. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові уможливлює прийом разової дози препарату при вагінальному кандидозі, а також прийом препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

 

Фармакокінетика у дітей.

У таблиці наведені фармакокінетичні параметри флуконазолу при його застосуванні дітям.

 

* - дані отримані в останній день застосування препарату.

 

Передчасно народженим дітям (термін гестації – приблизно 28 тижнів) флуконазол вводили внутрішньовенно у дозі 6 мг/кг кожну третю добу максимум 5 діб, доки новонароджені залишалися у відділенні інтенсивної терапії. Середній період напіввиведення препарату досягав 74 (44-185) годин на перший день, зі зменшенням до 53 (30-131) годин на сьомий день та до      47 (27- 68) годин – на тринадцятий.

Площа під кривою (мкг٠год/мл) становила 271 (інтервал 173-385) на 1-й день, зростала до середнього показника 490 (інтервал 292-734) на 7-й день і знижувалась до середнього показника 360 (інтервал 167-566) на 13-й день.

Об’єм розподілу (мл/кг) складав 1183 (інтервал 1070-1470) на 1-й день, зростав з часом до середнього показника 1184 (інтервал 510-2130) на 7-й день і до 1328 (інтервал 1040-1680) на 13-й день.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин без видимих механічних включень.

 

Несумісність.

Не слід змішувати розчини для інфузій флуконазолу та інших лікарських засобів в одній ємкості, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Термін придатності. 5 років.

 

Умови зберігання.

Для лікарського препарату не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 100 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

 

Місцезнаходження.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.