ЕПРЕКС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Сілаг АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Erythropoietin

АТ код: B03XA01

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 40000 ОД/мл по 1 мл у попередньо заповнених шприцах № 6 із захисним пристроєм Protecs™

Діючі речовини: 1 флакон містить епоетин-альфа 336,0 мкг (40000 ОД/мл)

Допоміжні речовини: Полісорбат 80, гліцин, натрію хлорид, натрію гідрогенфосфат дигідрат, натрію дигідрогенфосфат дигідрат, вода для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група: Біогенні стимулятори

Показання: Лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дорослих та дітей, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі. Лікування гострої анемії у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не підлягають діалізу.
Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи, та з підвищеним ризиком трансфузії, оціненим за загальним станом пацієнта (наприклад, серцево-судинний стан, існуюча анемія при початку хіміотерапії). У межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями у пацієнтів із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10-13 г/дЛ (6,2–8,1 ммоль/л), відсутність залізодефіциту) для полегшення збирання аутологічної крові та зменшення ризику, пов’язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без застосування епоетину-альфа. Дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10 -13 г/дЛ, при відсутності залізодефіциту) перед проведенням обширних ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900–1800 мл крові) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 18 місяців.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2386/01/04



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕПРЕКС

(EPREXÒ)

 

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить епоетин-альфа 16,8 мкг (2000 ОД/0,5 мл), 33,6 мкг (4000 ОД/0,4 мл), 84,0 мкг (10000 ОД/мл), 336,0 мкг (40000 ОД/мл);

допоміжні речовини: полісорбат 80, гліцин, натрію хлорид, натрію гідрогенфосфат дигідрат, натрію дигідрогенфосфат дигідрат, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антианемічні препарати. Еритропоетин.

Код АТС В03Х А01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дорослих та дітей, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі.

Лікування гострої анемії у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не підлягають діалізу.

Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи, та з підвищеним ризиком трансфузії, оціненим за загальним станом пацієнта (наприклад, серцево-судинний стан, існуюча анемія при початку хіміотерапії).

У межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями у пацієнтів із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10-13 г/дЛ (6,2–8,1 ммоль/л), відсутність залізодефіциту) для полегшення збирання аутологічної крові та зменшення ризику, пов’язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без застосування епоетину-альфа.

Дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах             10-13 г/дЛ, при відсутності залізодефіциту) перед проведенням обширних ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900–1800 мл крові) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.

 

Протипоказання.

Пацієнтам, у яких розвивається істинна еритроцитарна аплазія (PRCA) внаслідок лікування еритропоетином, протипоказаний препарат Епрекс або будь-який інший еритропоетин (див. «Особливості застосування»).

Неконтрольована гіпертензія.

Необхідно брати до уваги всі протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові серед пацієнтів, які лікуються епоетином-альфа.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Пацієнтам, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участь у програмі відбору аутологічної крові, застосування епоетину-альфа протипоказано при тяжких коронарних, периферійно-артеріальних, каротидних або церебрально-судинних захворюваннях, а також при нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або інсульті.

Хірургічним пацієнтам, яким через будь-які причини неможливо застосовувати адекватну антитромботичну профілактику.

 

Спосіб застосування та дози.

Епоетин-альфа можна застосовувати шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін’єкцій.

Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат епоетин-альфа перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміни кольору розчину.

Внутрішньовенне введення.

Епоетин-альфа застосовують шляхом ін’єкції тривалістю від 1 до 5 хвилин, залежно від дози препарату. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін’єкцію можна ввести прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з наступним введенням 10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у кровообігу.

 

Повільне введення застосовують переважно для пацієнтів із проявами симптомів застуди.

Епоетин-альфа не можна застосовувати у вигляді внутрішньовенних інфузій або у суміші з іншими препаратами.

 

Підшкірне введення.

Максимальний об’єм підшкірного введення препарату на одній ділянці складає 1 мл. При необхідності застосування більших об’ємів підшкірне введення проводять у кількох ділянках.

Підшкірно препарат слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота.

Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити Епрекс підшкірно, слід проінструктурувати їх щодо належного дозування та застосування.

 

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при можливості застосування внутрішньовенного шляху введення (пацієнти на гемодіалізі) даний шлях вважається кращим. У випадку складностей із застосуванням препарату внутрішньовенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний або пацієнти на перитонеальному діалізі) епоетин-альфа можна застосовувати підшкірно.

Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть спостерігатися вищими або нижчими за бажаний рівень.

Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). У педіатричних пацієнтів рекомендований оптимальний рівень гемоглобіну – між 9,5 та    11 г/дЛ (5,9–6,8 ммоль/л).

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну з показником понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищилась хоча б на 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), дозу епоетину знижують на 25 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л) лікування припиняють до зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) і потім відновлюють лікування епоетином-альфа дозою на 25 % нижчою від попередньої.

Пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування Епрексом. При необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В12-дефіцитна або фолієво-дефіцитна) необхідно виключити перед початком терапії Епрексом. Відсутність клінічної відповіді на лікування Епрексом вимагає пошуку чинних факторів, таких як: залізо-, фолієво-, або вітамін В12-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

 

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять внутрішньовенно.

Лікування розподіляють на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 3 рази на тиждень.

При необхідності збільшують дозу поетапно (не частіше 1 разу протягом 4 тижнів) на     25 ОД/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну           (10-12 г/дЛ 6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) – від 10 до 12 г/дЛ        (6,2-7,5 ммоль/л).

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 ОД/кг.

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький (< 6 г/дЛ або < 3,75 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, ніж пацієнти з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 8 г/дЛ або >          5 ммоль/л).

 

Діти, які перебувають на гемодіалізі.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 3 рази на тиждень внутрішньовенно.

При необхідності збільшення дози можна здійснити поетапне збільшення (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5–11 г/дЛ (5,9-6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 9,5-11 г/дЛ   (5,9-6,8 ммоль/л).

Дітям із масою тіла до 30 кг необхідна більша підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг. Під час клінічних досліджень після 6-місячного лікування були встановлені такі підтримуючі дози епоетину-альфа:

 

 

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький (< 6,8 г/дЛ або < 4,2 ммоль/л) можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 6,8 г/дЛ або > 4,2 ммоль/л).

 

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Пацієнтам, які знаходяться на перитонеальному діалізі при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат можна бути застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 2 рази на тиждень.

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну: Hb від 10 до 12 г/дЛ      (6,2-7,5 ммоль/л) складає від 25 до 50 ОД/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін’єкцій.

 

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у додіалізному періоді.

Пацієнтам із нирковою недостатністю, які знаходяться у додіалізному періоді при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/ кг 3 рази на тиждень.

При необхідності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 ОД/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тижнів до досягнення рівня гемоглобіну в межах 10-12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну: (Нb) від 10 до 12 г/дЛ   (6,2-7,5 ммоль/л) становить від 17 до 33 ОД/кг 3 рази на тиждень.

Максимальна доза не має перевищувати 200 ОД/кг 3 рази на тиждень.

 

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Пацієнтам з анемією (наприклад, концентрація гемоглобіну ≤ 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л)) Епрекс слід застосовувати підшкірно. Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть спостерігатися вище або нижче бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), описані нижче.

Терапію епоетином-альфа слід продовжувати 1 місяць після припинення хіміотерапії.

Початкова доза при лікуванні анемії у даної групи пацієнтів складає 150 ОД/кг 3 рази на тиждень. Епоетин-альфа, як альтернативу, можна призначати у початковій дозі           450 ОД/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування початковою дозою рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на 1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів збільшився                                 до ≥ 40 000 клітин/мл), доза має залишатися 150 ОД/кг 3 рази на тиждень або 450 ОД/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування початковою дозою рівень гемоглобіну збільшився на       1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, при відсутності трансфузій червоних кров’яних тілець дозу необхідно збільшити до           300 МО/кг три рази на тиждень або 40 000 МО один раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування додатковою дозою 300 ОД/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну збільшився ≥ 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, доза має залишатися незмінною. Однак якщо рівень гемоглобіну збільшився < 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився < 40 000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та лікування слід припинити. Рекомендований режим дозування зображений у наступній схемі:

 

                                                                                                                        150 ОД/кг 3 рази на тиждень

                                                                                                                    або

Рівень ретикулоцитів збільшився ≥ 40 000 клітин/мл або рівень гемоглобіну збільшився ≥ 1 г/дЛ

 450 ОД/кг 1 раз на тиждень

	150 ОД/кг 3 рази на тиждень або 450 ОД/кг    1 раз на тиждень

 

 

 

 

 

 

 

                  4 тижні

			Рівень ретикулоцитів збільшився < 40 000 клітин/мл або рівень гемоглобіну збільшився < 1 г/дЛ
					300 ОД/кг 3 рази на тиждень

 

 

 

 

 

                                                                                4 тижні

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

 

Підбір дози для підтримання концентрації гемоглобіну між 10 г/дЛ та 12 г/дЛ.

Якщо темп зростання рівня гемоглобіну складає понад 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 1 місяць та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), слід зменшити дозу Епрексу на 25-50 % залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) та відновити терапію дозою, на 25 % нижчою за попередню.

 

Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі збирання аутологічної крові перед хірургічними операціями.

Слід застосовувати внутрішньовенний спосіб введення. Епоетин-альфа призначають після закінчення кожної процедури відбору крові.

Пацієнтам із середнім ступенем анемії (рівень гематокриту 33-39 %), які потребують               ≥ 4 одиниць крові, необхідно проводити лікування епоетином-альфа у дозі 600 ОД/кг      2 рази на тиждень протягом 3 тижнів до хірургічного втручання. Використовуючи цей режим, можливо забирати ≥ 4 одиниць крові у 81 % пацієнтів, які лікувалися епоетином-альфа, порівняно з 37 % пацієнтами, які лікувалися плацебо. Терапія епоетином-альфа знижує ризик розподілу гомологічної крові на 50 % порівняно з пацієнтами, які не застосовують епоетин-альфа.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином-альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові.

 

Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії.

Слід застосовувати підшкірний спосіб введення.

Рекомендований режим дозування препарату становить 600 ОД/кг на 1 тиждень протягом 3 тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією) та у день операції.

У випадках, коли за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період менше ніж до 3-х тижнів, Епрекс слід призначати щоденно у дозі 300 ОД/кг протягом 10 послідовних днів до операції, у день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо при проведенні гематологічних аналізів  передопераційного періоду рівень гемоглобіну сягає 15 г/дЛ або вище, застосування епоетину-альфа необхідно повністю припинити.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином-альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові.

 

Побічні реакції.

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином-альфа в онкологічних пацієнтів та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю було дозозалежне підвищення тиску або погіршення існуючої гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити майже з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігались у клінічних дослідженнях, були глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипи та блювання.

Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, суглобні та м’язові болі, пропасниця. Частота може змінюватись залежно від показань.

Серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (включно деякі з летальним кінцем), такі як глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). Також у клінічних дослідженнях епоетину-альфа спостерігались цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки. Спостерігались аневризми та випадки реакцій гіперчутливості, включаючи випадки висипу, кропив’янки, анафілактичних реакцій та ангіоневротичного набряку.

До того ж, під час лікування епоетином-альфа пацієнтів з попередньо нормальним або пониженим тиском спостерігались гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагають негайної уваги лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Дуже рідко (у < 1/10000 випадків на рік) спостерігалась антитілоопосередкована істинна еритроцитарна аплазія після лікування Епрексом протягом від 1 місяця до 1 року.

Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000). Частота визначена як невідома, якщо побічна реакція не спостерігалась у плацебо контрольованому дослідженні, подвійному сліпому клінічному дослідженні або частоту не можна встановити з інших доступних даних.

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто – тромбоцитемія (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо – антитілозалежна істинна еритроцитарна аплазія, тромбоцитемія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку імунної системи.

Невідомо – анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості.

З боку нервової системи.

Дуже часто – головний біль (пацієнти, хворі на рак).

Часто – судоми (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), головний біль (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Нечасто – крововиливи у мозок, судоми (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо – інсульт, гіпертензивна енцефалопатія, транзиторна ішемічна атака.

З боку органа зору.

Невідомо – ретинальний тромбоз.

З боку судинної системи.

Часто – глибокий тромбоз вен (пацієнти, хворі на рак), артеріальна гіпертензія.

Невідомо – глибокий тромбоз вен (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), артеріальний тромбоз, гіпертензивний криз.

З боку дихальної системи.

Часто – емболія легень (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо – емболія легень (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку шлунково-кишкового тракту:

Дуже часто – нудота.

Часто – діарея (пацієнти, хворі на рак), блювання.

Нечасто – діарея (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку шкіри та її придатків.

Часто – висип.

Невідомо – ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку м’язової, сполучної тканини та кісток.

Дуже часто – артралгія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Часто – артралгія (пацієнти, хворі на рак).

Нечасто – міальгія (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо – міальгія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Вроджені та спадкові/генетичні розлади.

Невідомо – порфирія.

Загальні розлади та місце введення.

Дуже часто – пірексія (пацієнти, хворі на рак), грипоподібний стан (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Часто – грипоподібний стан (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо – неефективність ліків, периферичні набряки, пірексія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), реакції в місці ін’єкції.

Дослідження.

Невідомо – наявність антитіл до еритропоетину.

Пошкодження, отруєння та процедурні ускладнення:

Часто – тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

 

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/Дл може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний кінець.

У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до гіпотензії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Розвиток тромботичних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, які стимулюють еритопоез, включаючи епоетин-альфа (див. «Особливості застосування»).

Дорослі хірургічні пацієнти.

У пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну від 10 до 13 г/дЛ, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, частота тромботичних/судинних ускладнень (більшість з яких був глибокий венозний тромбоз) у загальній популяції пацієнтів з клінічних досліджень була подібною у різних групах дозування епоетину-альфа та групах плацебо, не дивлячись на те, що клінічний досвід обмежений.

Крім того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ ймовірність того, що лікування епоетином-альфа може бути асоційоване з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних випадків, не можна виключати.

 

Передозування.

Препарат має широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину-альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормона. При виключно високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. При необхідності застосовується симптоматична терапія.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

На даний момент немає результатів контрольованих досліджень застосування препарату Епрекс вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Тому:

• Пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю препарат Епрекс слід використовувати під час вагітності тільки у випадках, коли потенційна користь від терапії перевищує можливий ризик для плода.
• Застосування епоетину-альфа вагітним жінкам та пацієнткам у період годування груддю, які беруть участь у програмі аутологічного переддонорства, не рекомендується.

 

Діти.

Інформація щодо застосування препарату дітям, які перебувають на гемодіалізі, наведена у розділі «Спосіб застосування та дози».

Епоетин-альфа показаний для лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у немовлят та дітей віком від 1 місяця до 16 років, які перебувають на діалізі. Безпечність та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлена.

 

Особливості застосування.

Артеріальний тиск слід постійно контролювати до початку та під час лікування Епрексом. Препарат з обережністю застосовують пацієнтам з нелікованою, погано лікованою або важко контрольованою гіпертензією. При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо тиск не вдається контролювати, застосування еритропоетину-альфа слід припинити.

Епоетин-альфа слід з обережністю застосовувати при наявності епілепсії та хронічної печінкової недостатності.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю та пацієнти, хворі на рак, які застосовують епоетин-альфа, мають вимірювати рівень гемоглобіну регулярно до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

У всіх пацієнтів рівень гемоглобіну слід ретельно контролювати через потенційний підвищений ризик тромбоемболічних випадків та летального кінця, якщо пацієнти лікуються при рівні гемоглобіну вище цільового у показаннях для застосування.

При лікуванні може спостерігатися помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у нормальних межах. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Тромбоцитоз розвивається у поодиноких випадках. Кількість тромбоцитів слід регулярно контролювати протягом перших 8 тижнів лікування.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, гемоліз, втрата крові, недостатність вітаміну В12 та фолієвої кислоти) мають бути визначені та виліковані перед початком терапії епоетином-альфа. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням показника гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на епоетин-альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза:

• прийом заліза, наприклад, 200-300 мг/день перорально (100-200 мг/день для пацієнтів дитячого віку) рекомендується для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, у яких рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл.
• Пероральний прийом заліза 200-300 мг/день рекомендовано для усіх онкологічних пацієнтів, у яких насиченість трансферином нижче 20 %.

Усі вищевикладені додаткові фактори анемії слід приймати до уваги при вирішенні збільшити дозу епоетину-альфа онкологічним пацієнтам.

Щоб покращити відслідковуваність лікарських засобів, які стимулюють еритропоез, слід застосувати та гарантувати усі необхідні для цього заходи (наприклад, точна інформація про продукт, що застосовувався, має бути задокументована відповідним чином). Слід зауважити, що пацієнт має переходити з одного лікарського засобу на інший лише за згодою лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA).

Існують поодинокі повідомлення про розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування епоетину-альфа. Пацієнтів, у яких проявляється раптова втрата ефективності терапії, виражена у зниженні рівня гемоглобіну (1-2 г/Дл на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, необхідно направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В12, отруєння алюмінієм, супутні інфекції, процеси запалення та травми, приховані кровотечі, гемоліз). Якщо кількість ретикулоцитів із поправкою на анемію низька (<20 000/мм3 або < 20 000/мкл або < 0,5 %), кількість тромбоцитів та лейкоцитів у нормі, якщо не виявлено будь-яких інших причин втрати ефективності терапії, слід провести визначення наявності антитіл до еритропоетину, а також дослідження кісткового мозку для постановки діагнозу істинної еритроцитарної аплазії (PRCA).

Якщо встановлено діагноз PRCA, необхідно негайно припинити терапію Епрексом. Пацієнтам не призначають інші препарати еритропоетину, оскільки існує можливість перехресної реакції. За показанням таким пацієнтам може бути призначена інша адекватна терапія (переливання крові).

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю темп збільшення рівня гемоглобіну має складати близько 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) на місяць та не має перевищувати 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку гіпертензії.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю досягнутий рівень гемоглобіну не має перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові (див. «Спосіб застосування та дози»). У клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик смертності та серйозних кардіоваскулярних небажаних реакцій, коли лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, застосовувались при концентрації гемоглобіну понад        12 г/дЛ (7,5 ммоль/л).

Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг, властивих застосуванню епоетинів, коли концентрації гемоглобіну вищі за необхідний рівень, щоб забезпечити контроль симптомів анемії та попередити переливання крові.

Пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які застосовують Епрекс підшкірно, слід контролювати регулярно щодо зниження ефективності, визначеної як відсутність або зменшення відповіді на лікування Епрексом у пацієнтів, які попередньо відповідали на лікування. Це характеризується тривалим зниженням рівня гемоглобіну, не дивлячись на підвищення дози Епрексу.

У пацієнтів на гемодіалізі спостерігались тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або чиї артеріовенозні фістули показують ускладнення (наприклад, стеноз, аневризми тощо). Для таких пацієнтів рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу застосуванням, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліемії. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю корекція анемії може спричинити підвищення апетиту та збільшення всмоктування калію та білків. Може знадобитись періодичне регулювання параметрів діалізу для підтримання рівня сечовини, креатиніну та калію у нормальних межах. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У випадку реєстрації збільшення рівня калію крові слід розглянути можливість тимчасової відміни препарату до повної корекції стану гіперкаліємії.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують Епрекс, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У випадку неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

На підставі одержаної на сьогодні інформації можна зробити висновок, що застосування Епрексу у переддіалізних пацієнтів не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

 

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Епоетин-альфа є чинником росту, який, у першу чергу, стимулює продукцію червоних кров’яних клітин. Рецептори, чутливі до еритропоетину, були знайдені також і на поверхні деяких пухлинних клітин. Не можна виключати можливість того, що епоетин-альфа може діяти як чинник росту на деякі типи пухлин.

У деяких контрольованих дослідженнях еритропоетини не показали покращення загального виживанняі або зниження ризику прогресування пухлини у пацієнтів з анемією асоційованою з раком.

У контрольованих клінічних дослідженнях застосування Епрексу та інших лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, показали:

• зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які отримують радіаційну терапію при застосуванні цільового рівня гемоглобіну понад 14 г/дЛ (8,7 ммоль/л);
• скорочення загального виживання та підвищення летальних випадків пов’язаних з прогресуванням хвороби протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримують хіміотерапію при застосуванні для цільового рівня гемоглобіну 12-14 г/дЛ (7,5-8,7 ммоль/л);
• підвищений ризик лтальних випадків при застосуванні для цільового рівня гемоглобіну 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримують ні хіміотерапію, ні радіаційну терапію. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється            2-3 тижнева затримка ефекту між призначенням еритропоетину та появою еритропоетин-індукованих кров’яних тілець. Ця особливість має враховуватись при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів із необхідністю у трансфузіях).

У зв’язку з можливістю розвитку тромботичних ускладнень, що інколи мають місце при застосуванні препаратів еритропоетину у онкологічних пацієнтів, особливо обтяжених такими факторами ризику як надмірна вага, тромбози в анамнезі (глибокі венозні тромбози та емболія легень) (див. «Побічна дія»), рішення про початок терапії приймають з урахуванням очікуваних позитивних ефектів і на противагу потенційному ризику. Дослідження (BEST дослідження) серед жінок з метастазуючим раком молочної залози були виконані для встановлення, чи може лікування епоетином-альфа, продовжене після корекції анемії, покращити результат лікування. У цьому дослідженні частота випадків летальних тромбоемболічних явищ була вищою у пацієнтів, які отримували епоетин-альфа, ніж у тих, які отримували плацебо.

Дорослі хірургічні пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові.

Усі спеціальні попередження та заходи перестороги, пов’язані з програмою збирання аутологічної крові, у тому числі процедура компенсації об’єму циркулюючої крові, повинні поширюватися на всіх пацієнтів, які одержують епоетин-альфа.

 

Дорослі хірургічні пацієнти, які не входять у програму відбору аутологічної крові.

У пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, причини анемії необхідно виявити та, при можливості, усунути ще до початку терапії епоетином-альфа.

Ризик розвитку тромбозів у даної групи пацієнтів слід враховувати і зважувати при вирішенні питання призначення епоетину-альфа.

Пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, повинні отримувати адекватну антитромботичну профілактику, оскільки тромоботичні та судинні ускладнення у таких пацієнтів проявляються найчастіше, особливо на фоні супутніх серцево-судинних захворювань. Особливу обережність слід проявляти при терапії пацієнтів, схильних до розвитку глибоких венозних тромбозів. Більш того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ можливість розвитку постоперативних тромботичних або судинних ускладнень, асоційованих із терапією епоетином-альфа, значно вища. Таким чином, застосування препарату у хірургічних пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ не рекомендується.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль/л натрію (23 мг) на одну дозу, а саме «вільний від натрію».

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Через підвищений ризик розвитку гіпертензії на початкових етапах терапії епоетином-альфа пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю слід проявляти обережність під час потенційно небезпечних видів діяльності, як то керування автомобілем та роботі із складною технікою  до встановлення оптимальних підтримуючих доз препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Немає жодних даних, які б вказували на те, що лікування епоетином-альфа чинить вплив на метаболізм інших ліків. Однак, оскільки препарати циклоспоринів зв’язуються з еритроцитами, існує можливість медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні Епрексу та циклоспоринів слід контролювати рівень останніх у крові та, при необхідності, коригувати дозу.

Не існує підтверджень взаємодії між епоетином-альфа та G-CSF або GV-CSF з відношенням до гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еритропоетин є глікопротеїном, котрий відіграє роль чинника, який стимулює мітоз, та гормона, що стимулює еритропоез, формування еритроцитів від попередників стовбурової клітини. Молекулярна маса епоетину альфа – приблизно 32000-40000 дальтонів. Білкова частина становить приблизно 58 % від молекулярної маси та містить 165 амінокислот. Чотири вуглеводні ланцюги приєднані до білка трьома N-глікозидними зв’язками та одним О-глікозидним зв’язком. Епоетин-альфа, який виробляється за генноінженерною технологією, ідентичний еритропоетину людини, що виділяється із сечі хворих на анемію. Епоетин-альфа має максимально можливу чистоту відповідно до існуючого сучасного технічного рівня. Зокрема, ніяких залишків лінії клітин, що використовується для виробництва, не виявляється при концентраціях активного компонента, які використовуються у людей. Біологічна ефективність епоетину-альфа продемонстрована in vivo на різних моделях (здорові та анемічні щури, миші з поліцитемією). Після введення епоетину-альфа кількість еритроцитів, ретикулоцитів, рівень гемоглобіну та швидкість поглинання 59Fe зростає. In vitro спостерігалось підвищене інкорпорування 3H-тимидину в еритроїдних клітинах селезінки, що містять ядро (культура клітин селезінки миші), після інкубації з епоетином-альфа. За допомогою культур клітин людського кісткового мозку було доведено, що епоетин-альфа вибірково стимулює еритропоез та не впливає на лейкопоез. Цитотоксична дія на клітини кісткового мозку не виявлена.

Фармакокінетика.

Внутрішньовенне введення. Період напіввиведення при внутрішньовенному введенні становить приблизно 4 години у здорових пацієнтів та приблизно 5 годин у пацієнтів із нирковою недостатністю. Період напіввиведення у дітей становить близько 6 годин.

Підшкірне введення. Концентрації у плазмі при підшкірному введенні значно нижчі, ніж при внутрішньовенному введенні. Рівень у плазмі підвищується повільно і сягає максимуму протягом 12-18 годин після підшкірного введення препарату. Максимальна концентрація у плазмі крові при підшкірному введенні нижча за таку при внутрішньовенному введенні (приблизно на 1/20 величини).

Дослідження вказують на відсутність ефекту кумуляції: концентрація препарату у плазмі крові залишається на однаковому рівні через 24 годин після першої ін’єкції і через        24 годин після останньої.

Період напіввиведення при підшкірному введенні становить блиько 24 годин.

Біодоступність препарату при підшкірному введенні значно нижча, ніж при внутрішньовенному, і становить приблизно 20 %.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин, практично вільний від сторонніх включень.

 

Несумісність. Дані відсутні.

 

Термін придатності. 18 місяців.

 

Умови зберігання.

Зберігати в темному місці при температурі від 2 до 8 °С. Не струшувати та не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці. Необхідно дотримувати холодовий ланцюг режиму зберігання протягом застосування препарату. Не струшувати. Не заморожувати. Шприци, які будуть застосовувати або які можуть бути застосовані, мають зберігатися при кімнатній температурі (не вище 25 °С) протягом максимального разового терміну 3 дні.

 

Упаковка. Епоетин-альфа 2000 ОД/0,5 мл, 4000 ОД/0,4 мл, 10 000 ОД/мл та 40000 ОД/мл у попередньо заповненому скляному шприці, по 6 шприців у полівінілхлоридній касеті, яка вкладена в картонну пачку. Заповнені шприці оснащені голковим захисним пристроєм ProtecsTM для запобігання пошкодження голкою після застосування.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. СІЛАГ АГ, Швейцарія.

CILAG AG, Switzerland.

 

Місцезнаходження.

Холерштрасе, 38 СН-6300, Зуг, Швейцарія.