ЛІПРИМАР®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Гедеке ГмбХ/Пфайзер Айленд Фармасьютікалз, Німеччина/Ірландія

Міжнародна непатентована назва: Atorvastatin

АТ код: C10AA05

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 20 мг № 10х3 у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить: кальцію аторвастатину (тригідрату) в дозі, еквівалентній 20 мг

Допоміжні речовини: Кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, Опадрі YS-1-7040 білий, емульсія симетикону, віск канделільський

Фармакотерапевтична група: Гіполіпідемічні засоби

Показання: Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.
Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛПЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.
Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, із наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у родинному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою
 зменшення ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;
 зменшення ризику виникнення інсульту;
 зменшення ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.
У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для
 зменшення ризику нефатального інфаркту міокарда;
 зменшення ризику фатального та нефатального інсульту;
 зменшення ризику процедур реваскуляризації;
 зменшення ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності
 зменшення ризику стенокардії.

Діти (10-17 років)
Ліпримар призначається як допоміжний засіб до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, якщо навіть за умови дотримання адекватної дієти
а) рівень Х-ЛНЩ залишається  190 мг/дл (1,90 г/л) або
б) рівень Х-ЛНЩ залишається  160 мг/дл (1,6 г/л) та
• у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;
• у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань (тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання НП серцево-судинні хвороби в молодому віці).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2377/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛІПРИМАРÒ

(LIPRIMAR)Ò

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: atorvastatin; [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)-β,δ-дигідрокси-5(1-метил)3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1гептинової кислоти кальцієва сіль (2:1) тригідрат;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору, еліпсоподібної форми, вкриті оболонкою, з тисненням “10”, “20”, “40” або “80” з одного боку та “РD155”, “PD 156”, “PD 157”, “PD 158” – з іншого, для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг – відповідно;

склад: 1 таблетка містить кальцію аторвастатину (тригідрату) у дозі, еквівалентній 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг аторвастатину;

Допоміжні речовини (таблетки, вкриті оболонкою по 10, 20 і 40 мг): кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбат–80, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, Опадрі YS-1-7040 білий, емульсія симетикону, віск канделільський.

Допоміжні речовини (таблетки, вкриті оболонкою по 80 мг): кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбат–80, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, Опадрі YS-1-7040 білий, емульсія симетикону.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ–КоА-редуктази. Код АТС C10A A05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КoA) – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат - прекурсор стеролів (в т. ч. – холестерину). У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією (РГ), неспадковою формою гіперхолестеринемії та змішаними дисліпідеміями аторвастатин зменшує концентрацію загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ) та аполіпопротеїну Б (апо Б). Аторвастатин також зменшує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів дуже низької щільності (Х-ЛДНЩ) і тригліцеридів (ТГ) та дещо збільшує кількість холестерин-ліпопротеїну високої щільності (Х-ЛВЩ).

Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїнів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ на поверхні клітин, що спричиняє  посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ.

Аторвастатин зменшує синтез ЛНЩ і кількість частинок ЛНЩ. Він спричиняє  виражене і стійке підвищення активності ЛНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛНЩ-часток, що циркулюють. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у хворих із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто є малоефективною.

У людини фармакологічну активність виявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Зменшення рівня Х-ЛНЩ добре корелює з дозою препарату та концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній відповіді.

Під час вивчення дозового ефекту аторвастатин (10 – 80 мг) зменшував рівень загального холестерину (30 – 46 %), Х-ЛНЩ (41 – 61 %), апо Б (34 – 50 %) і ТГ (14 – 33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неспадковою формою гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсуліннезалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин зменшує рівень загального холестерину (ЗХ), Х-ЛНЩ, Х-ЛДНЩ, апо Б, ТГ, холестерин-ліпопротеїн невисокої щільності та підвищує Х-ЛВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин зменшує рівень холестерин-ліпопротеїну середньої щільності (Х-ЛСЩ).

У пацієнтів із гіперліпопротеїнемією Фредриксонівського типу ІІа та ІІб середній відсоток підвищення Х-ЛВЩ при застосуванні 10–80 мг препарату становив 5,1–8,7 % незалежно від дози. Крім того, відмічалося значуще дозозалежне зменшення співвідношень        ЗХ/Х-ЛВЩ і Х-ЛНЩ/Х-ЛВЩ.

Вплив аторвастатину у дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії та загальну смертність у хворих на нестабільну стенокардію чи інфаркт міокарда без зубця Q виявився значущим зниженням ризику ішемії міокарда та летальності, зменшенням ризику випадків регоспіталізації з приводу стенокардії та підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин зменшував ризик розвитку ішемії та смерті обернено пропорційно концентрації Х-ЛНЩ. Аторвастатин зменшував ризик ішемії та смерті у хворих на інфаркт міокарда без зубця Q та нестабільну стенокардію однаково у чоловіків і жінок віком як до 65, так і старше.

Профілактика кардіоваскулярних ускладнень.

Аторвастатин значно зменшував частоту фатальних серцево-судинних захворювань і нефатального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту фатального і нефатального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна смертність і летальність від серцево-судинних захворювань зменшувались незначно, але відмічалися сприятливі тенденції. Лікувальний ефект не залежав від статі, віку або початкового рівня Х-ЛНЩ.

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці.

У хлопчиків та у постменархіальний період дівчаток (10–17 років) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією чи тяжкою гіперхолестеринемією аторвастатин у дозі    10–20 мг один раз на день суттєво знижував рівень загального холестерину, Х-ЛНЩ, тригліцеридів та апо Б в плазмі. При цьому не було виявлено суттєвого впливу на зріст та статеве дозрівання у хлопчиків або на тривалість менструального циклу у дівчаток. Безпека та ефективність застосування дози вище 20 мг для лікування  дітей не вивчались. Вплив довготривалої ефективності терапії аторвастатином у дитинстві на зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлений.

Повторні інсульти.

У  пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або ТІА (транзиторну ішемічну атаку) аторвастатин у дозі 80 мг зменшував ризик фатальних та нефатальних інсультів на 15 %, значно зменшував частоту виникнення серцево-судинних захворювань, ризик «великих коронарних подій», процедур реваскуляризації.

Аторвастатин у тому ж дозуванні зменшував кількість випадків ішемічних інсультів та збільшував кількість випадків геморагічних інсультів. Аторвастатин не впливав на летальність від геморагічних інсультів. Було продемонстровано зменшення ризику серцево-судинних подій при терапії аторвастатином 80 мг у всіх групах пацієнтів, за виключенням хворих, які вже мали геморагічний інсульт або повторний геморагічний інсульт на початку терапії.  Аторвастатин в дозі 80 мг  зменшує кількість інсультів та зменшує кількість «коронарних подій».

 

Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень

Були проведені дослідження із застосуванням аторвастатину у дозі 10 мг та 80 мг для зменшення серцево-судинних ускладнень у 10001 пацієнта, що мали клініку серцево-судинних захворювань та досягнули рівня ЛНЩ < 130 мг/дл після закінчення 8-тижневого періоду застосування аторвастатину у дозі 10 мг. Пацієнти були рандомізовані на групи - ті, що застосовували  аторвастатин у дозі 10 мг на добу та ті, що застосовували 80 мг на добу в середньому протягом 4,9 років.

При лікуванні аторвастатином у дозі 80 мг на добу значимо знижувалася частота «великих коронарних подій» (434 випадки у групі, що застосовували аторвастатин 80 мг на добу у порівнянні з 548 випадками у групі, що застосовували аторвастатин 10мг на добу), з відносним зниженням ризику 22 %.

 

Не відзначено значимої відмінності у досліджуваних групах щодо загальної смертності. Частка пацієнтів, у яких смерть виникла внаслідок серцево-судинних захворювань, включаючи ішемічну хворобу серця та фатальний інфаркт міокарда була значно нижчою у групі пацієнтів, що застосовували аторвастатин у дозі 80 мг порівняно з тими, що приймали  його у дозі 10 мг. Відсоток пацієнтів у групі, які застосовували аторвастатин  80 мг і причина смерті яких не пов’язані з серцево-судинними захворюваннями, кількісно перевищував відповідний відсоток у групі пацієнтів, що застосовували  його у дозі 10 мг.

 

Фармакокінетика. Метаболізм. Всмоктування. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; концентрація його в плазмі досягає максимуму протягом 1–2 год. Всмоктуваність і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозі препарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95–99 % у порівнянні з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА редуктази - близько 30 %. Низьку системну біодоступність пов’язують з пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % відповідно, оцінюючи за Сmax і AUC, зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежало від того, приймався аторвастатин разом з їжею чи ні. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30 % для Сmax і AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше    98 % препарату зв’язується з білками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм. Аторвастатин метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних бета-окислених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ-КоА–редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА‑редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р450 3А4 для метаболізму аторвастатину, що може виявлятись у збільшенні концентрації аторвастатину в плазмі людини внаслідок сумісного застосування з еритроміцином, який є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину – сполуки, що в основному метаболізується цитохромом Р450 3А4, не дало значущого ефекту збільшення концентрації терфенадину в плазмі. Отже, малоймовірно, що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. У тварин ортогідроксильні метаболіти піддаються подальшій глюкуронізації.

Виділення. Аторвастатин та його метаболіти виділяються, головним чином, із жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людини становить близько 14 год, але період напіввиведення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 год. Менше 2 % від дози аторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Особливості. Люди літнього віку. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у здорових літніх людей (старше 65 років) є вищим (приблизно 40 % для Сmax і 30 % – для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлено різниці ефективності лікування аторвастатином літніх пацієнтів і пацієнтів інших вікових груп.

Діти. У дітей вивчення фармакокінетики не проводилося.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі у чоловіків (приблизно 20 % вище для Сmax і 10 % менше для AUC). Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Ниркова недостатність. Хвороби нирок не впливають на рівень концентрації препарату в плазмі чи на дію аторвастатину щодо ліпідів. Тому немає необхідності змінювати дозу препарату для хворих із нирковою недостатністю.

Гемодіаліз. Дослідження, що проводилися, не охоплювали пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок; імовірно, гемодіаліз суттєво не змінює кліренс аторвастатину, оскільки препарат майже повністю зв’язується з білками плазми.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі помітно підвищується (Сmax приблизно в 16 разів, а АUС - в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (Чайлд-П’юдж Б).

Канцерогенез, мутагенез, шкідливий вплив на фертильність. У ході досліджень на тваринах аторвастатин не виявив канцерогенного ефекту.

 

Показання для застосування. Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛПЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, із наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у родинному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою

-                    зменшення ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;

-                    зменшення ризику виникнення інсульту;

-                    зменшення ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для

-                    зменшення ризику нефатального інфаркту міокарда;

-                    зменшення ризику фатального та нефатального інсульту;

-                    зменшення ризику процедур реваскуляризації;

-                    зменшення ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності

-                    зменшення ризику стенокардії.

 

Діти (10-17 років)

ЛіпримарÒ призначається як допоміжний засіб до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, якщо навіть за умови дотримання адекватної дієти

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥ 190 мг/дл (1,90 г/л) або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥ 160 мг/дл (1,6 г/л) та

·      у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

·      у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань (тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання НП серцево-судинні хвороби в молодому віці).

 

Спосіб застосування та дози. Перед початком терапії ЛіпримаромÒ слід визначити рівень гіперхолестеринемії на фоні відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням, і провести лікування інших захворювань. Під час лікування ЛіпримаромÒ пацієнтам слід дотримуватися стандартної антихолестеринової дієти. Препарат призначають у дозі 10–80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від приймання їжі. Стартова і підтримуюча доза може бути індивідуалізована відповідно до вихідного рівня Х-ЛНЩ, завдань терапії і її ефективності. Через 2–4 тижні від початку лікування та/або корекції дози ЛіпримаруÒ слід визначити ліпідограму і відповідно до неї скоригувати дозу.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. В більшості випадків достатньо призначити 10 мг один раз на добу. Результат лікування стає помітним через 2 тижні, максимальний ефект спостерігається через 4 тижні. Позитивні зміни підтримуються шляхом тривалого застосування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. В більшості випадків у пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг ЛіпримаруÒ 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ понад 15 % (18–45 %).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10–17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати ЛіпримарÒ у початковій дозі по 10 мг один раз на добу щоденно. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу щоденно (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза може бути індивідуалізована відповідно до завдань терапії, корекція дози може проводитися з інтервалом 4 тижні і більше.

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію ЛіпримаруÒ чи зменшення рівня Х-ЛНЩ у плазмі. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

Застосування у комбінації з іншими медичними препаратами.

Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатина не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування»

- дія на скелетні м’язи та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» –Інгібітори переносника).

 

Побічна дія. Найчастіше (≥ 1 %) побічна дія ЛіпримаруÒ була такою:

-                      психічні розлади: інсомнія;

-                      нервова система: головний біль;

-                      травний тракт: нудота, діарея, біль у животі, диспепсія, запор, метеоризм;

-                      опорно-рухова система та сполучна тканина: міалгія;

-                      загальні прояви: астенія.

Окрім названих у клінічних дослідженнях відмічали такі побічні ефекти ЛіпримаруÒ:

-                      обмін речовин і травлення: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія;

-                      нервова система: периферична нейропатія, парестезія;

-                      травний тракт: панкреатит, блювання;

-                      гепатобіліарна система: гепатит, холестатична жовтуха;

-                      шкіра та підшкірна клітковина: алопеція, свербіж, висип;

-                      опорно-рухова система та сполучна тканина: міопатія, міозит, судоми м’язів;

-                      репродуктивна система: імпотенція.

Не всі з наведених проявів мали тісний причинний зв’язок із застосуванням Ліпримару®.

Педіатричні пацієнти (10 – 17 років). У пацієнтів, які застосовували ЛіпримарÒ, відмічали побічні прояви, подібні до проявів у пацієнтів групи плацебо. Найбільш загальним побічним проявом, який спостерігався в обох групах, не беручи до уваги причинний зв’язок, були інфекції.

У постмаркетингових дослідженнях виникали такі побічні ефекти: кров і лімфатична система ‑ тромбоцитопенія; імунна система ‑ алергічні реакції (включаючи анафілаксію); травми, отруєння - розриви сухожилля; метаболізм ‑ збільшення ваги; нервова система ‑ гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія; органи слуху ‑ дзвін у вухах; шкіра і підшкірна клітковина ‑ синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, бульозний висип, кропив’янка; опорно-рухова система і сполучна тканина ‑ рабдоміоліз, артралгія, біль у спині; загальні прояви ‑ біль у грудній клітці, периферичні набряки, нездужання, втомлюваність.

 

Протипоказання. ЛіпримарÒ протипоказаний у разі гіперчутливості до будь-якого компонента препарату; активних захворювань печінки чи нез’ясованого персистуючого підвищення активності трансаміназ, що втричі перевищує норму; вагітним, жінкам, які годують груддю, або у випадку ймовірного зачаття дитини внаслідок недостатніх заходів запобігання вагітності. ЛіпримарÒ може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли вони категорично відкидають це протипоказання і добре поінформовані про можливий ризик для плода. Ефективність і безпека застосування Ліпримару® для лікування дітей віком до 10 років не вивчалася. Тому застосування препарату для лікування пацієнтів цієї вікової групи не рекомендовано.

 

Передозування. Специфічного лікування при передозуванні ЛіпримаруÒ не існує. У випадках передозування препарату проводять симптоматичну і підтримуючу терапію. Оскільки ЛіпримарÒ зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не дає суттєвого зменшення концентрації препарату в плазмі.

 

Особливості застосування.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні ЛіпримаромÒ може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН). Функція печінки контролювалася на пре- і постмаркетингових стадіях дослідження застосування ЛіпримаруÒ в дозах 10, 20, 40 і 80 мг. Персистуюче збільшення активності трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН у 2 чи більше випадках) спостерігалося в 0,7 % пацієнтів, які отримували ЛіпримарÒ протягом цих досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2, 0,2, 0,6 і 2,3 % при застосуванні 10, 20, 40 і 80 мг препарату відповідно. Збільшення активності трансаміназ не супроводжувалося жовтухою чи іншими клінічними проявами. Якщо дозу ЛіпримаруÒ зменшували, робили перерву або припиняли лікування, рівень трансаміназ нормалізувався. Більшість пацієнтів продовжували лікування меншими дозами ЛіпримаруÒ без негативних наслідків.

Функція печінки повинна визначатися перед початком лікування і періодично контролюватися протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні знаходитися під спостереженням аж до нормалізації показників. У випадку більш ніж трикратного зростання активності АлАТ або АсАТ понад норму дозу ЛіпримаруÒ слід зменшити або припинити лікування. Ліпримар® здатний спричинити підвищення активності трансаміназ.

ЛіпримарÒ слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь і/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення ЛіпримаруÒ.

Вплив на скелетні м’язи. Під час лікування ЛіпримаромÒ у пацієнтів може спостерігатися міопатія. Під міопатією слід розуміти біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів понад ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід припустити у пацієнтів із дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів і/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення болю в м’язах і слабкість м’язів, інколи з неміччю чи підвищенням температури. У випадках підвищення рівня КФК чи уточненого або ймовірного діагнозу міопатії лікування ЛіпримаромÒ слід припинити. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину або азолових протигрибкових засобів. Більшість цих засобів пригнічують метаболізм цитохрому Р450 3А4 та/або розподіл препарату в організмі. ЛіпримарÒ біотрансформується, в першу чергу, за допомогою ферменту печінки CYP 3А4. Лікарі, які призначають ЛіпримарÒ у комбінації з похідними фібринової кислоти, еритроміцином, імуносупресорами або азоловими протигрибковими засобами, або      модифікуючими ліпопротеїни дозами ніацину, повинні зважувати можливі позитивні результати та шкідливі наслідки і спостерігати за пацієнтами з метою виявлення таких проявів, як біль у м’язах і слабкість м’язів, особливо у перші місяці лікування та після підвищення дози одного з цих препаратів. Внаслідок цього зниження стартової та підтримувальної дози компоненту аторвастатину повинно бути розглянута при одночасному застосуванні з вищезгаданими препаратами.

Для цього рекомендується періодичне визначення КФК, але слід пам’ятати, що цього тесту недостатньо для вчасного діагностування тяжкої міопатії. Ліпримар® може спричинити зростання рівня КФК.

При лікуванні ЛіпримаромÒ, як і при застосуванні подібних препаратів цієї групи, зрідка спостерігалися випадки рабдоміолізу в поєднанні з вторинною нирковою недостатністю, що спричиняється міоглобінурією. Терапію ЛіпримаромÒ слід перервати або припинити у випадку тяжкого стану пацієнта при підозрі, що ці зміни спричинені міопатією, або за наявності факторів ризику розвитку вторинної ниркової недостатності при рабдоміолізі (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, серйозні хірургічні втручання, травма, тяжкі ендокринні, метаболічні або електролітні порушення і неконтрольовані судоми).

Геморагічний інсульт. 

Терапія аторвастатином  у дозі 80 мг у  пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або ТІА (транзиторну ішемічну атаку), збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів, у яких  геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного геморагічного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг  зменшує загальну кількість інсультів та зменшує кількість випадків серцево-судинних захворювань.

 

Вагітність і годування груддю. ЛіпримарÒ протипоказаний у період вагітності. Жінки дітородного віку повинні вживати відповідних контрацептивних заходів. ЛіпримарÒ може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли вони категорично відкидають це протипоказання і добре поінформовані про можливий ризик для плода.

ЛіпримарÒ протипоказаний у період годування груддю. Не відомо, чи виділяється ЛіпримарÒ із грудним молоком. Оскільки існує потенційний ризик для немовлят, що отримують грудне молоко, під час лікування ЛіпримаромÒ слід припинити годування груддю.

Здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Протипоказання не відомі.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ризик виникнення міопатії під час лікування  інгібіторами ГМГ-СоА редуктази збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, ліпід-модифікуючої дози ніацину, еритроміцину, протигрибкових препаратів групи азолів.

Інгібітори цитохрому Р450 3А4. Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторварстатину з інгібіторами цитохрому Р450 3А4 може спричиняти збільшення концентрації аторвастатину. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежить від варіабельності дії на цитохром Р450 3А4. 

Інгібітори переносника

Аторвастатин та його метаболіти є субстанціями ОАТР1В1 переносника. Інгібітори ОАТР1В1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищити біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування аторвастатину 10 мг та циклоспорину 5,2 мг/кг/добу спричиняє підвищення  у 7,7 разів експозиції аторвастатину.

Еритроміцин/кларитроміцин. Одночасне застосування ЛіпримаруÒ та еритроміцину    (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які інгібують цитохром Р450 3А4, супроводжувалося підвищенням рівня ЛіпримаруÒ в плазмі (див. «Особливості застосування. Вплив на скелетні м’язи»).

Інгібітори протеаз. Одночасне застосування ЛіпримаруÒ та інгібіторів протеаз, які пригнічують дію цитохрому Р450 3А4, супроводжується збільшенням концентрації ЛіпримаруÒ в плазмі.

Ділтіазем гідрохлорид. Одночасне застосування ЛіпримаруÒ 40 мг з дилтіаземом 240 мг спричиняє  підвишення плазмових концентрацій першого.

Циметидин. Не виявлено суттєвих ефектів взаємодії між цими препаратами і Ліпримаром®.

Інтраконазол: Одночасне застосування аторвастатину (20-40 мг) та інтраконазолу (200 мг) супроводжувалось збільшення AUC (площа під кривою концентрація-час) першого.

Грейпфрутовий сік. Містить речовини, які є інгібіторами цитохрому Р450 3А4 та може підвищувати концентрацію Ліпримару®, особливо при вживанні грейпфрутового соку більше 1,2 л на добу. 

Стимулятори цитохрому Р450 3А. Одночасне застосування аторвастатину і стимуляторів Р450 3А4 (рифампіцин, ефавіренз) може спричиняти різного рівня зниження концентрації аторвастатину в плазмі. Рифампіцин, у зв’язку з подвійним механізмом дії (індуктор цитохрому Р450 3А4 та інгібітор ферменту-переносника ОАТР1В1 в печінці), рекоменовано одночасно застосувати з аторвастатином, так як відстрочене  застосування  аторвастанину після терапії рифампіцином супроводжувалось значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі.

 

Антациди. Одночасне застосування ЛіпримаруÒ і суспензії пероральних антацидів, яка містить гідроксиди алюмінію і магнію, зменшує концентрацію ЛіпримаруÒ в плазмі приблизно на 35 %, однак це не впливало на зменшення рівня Х-ЛНЩ. Антипірин. Оскільки ЛіпримарÒ не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, що метаболізуються за допомогою цього ж цитохрому (такими як терфенадин, толбутамід, тріазолам, пероральні контрацептиви), є малоймовірною. Холестипол. Концентрація ЛіпримаруÒ в плазмі зменшується на 25 % при одночасному застосуванні холестиполу. Однак гіполіпопротеїновий ефект був більш виражений при одночасному застосуванні ЛіпримаруÒ і холестиполу, ніж при застосуванні одного з цих препаратів. Дигоксин. При тривалому застосуванні дигоксину та одночасному застосуванні 10 мг ЛіпримаруÒ рівень дигоксину в плазмі не змінювався. Проте концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20 % при одночасному застосуванні 80 мг ЛіпримаруÒ на добу. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які застосовують дигоксин. Азитроміцин. Одночасне застосування ЛіпримаруÒ (10 мг щоденно) і азитроміцину (500 мг щоденно) не змінювало концентрацію ЛіпримаруÒ в плазмі. Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування з пероральними контрацептивами, які містять норетиндрон і етанілестрадіол, збільшують AUC цих двох препаратів приблизно на 30 і 20 %. Цей ефект слід враховувати при виборі контрацептиву для жінок, які застосовують ЛіпримарÒ. Варфарин. Не виявлено суттєвих ефектів взаємодії між цими препаратами і Ліпримаром®. Амлодипін.  У дослідах взаємодії лікарських засобів одночасне застосування 80 мг аторвастатину з 10 мг амлодипіну у здорових осіб супроводжувалося збільшенням експозиції аторвастатину, хоча не мало клінічно значимого ефекту.

Інша супутня терапія. Під час клінічних досліджень ЛіпримарÒ застосовувався одночасно з антигіпертензивними засобами і естрогензамінними препаратами без суттєвих ефектів взаємодії. Взаємодія з іншими препаратами не вивчалася.

 

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 - 25 °С.

Термін придатності - 3 роки.

 

Умови відпуску. за рецептом.

Упаковка. По 14, 28 або 30 таблеток у блістерах та в картонній коробці.

 

Виробник. Для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг:

Гедеке ГмбХ, Німеччина.

Пфайзер Айленд Фармасьютікалз, Ірландія.

Для таблеток 80 мг додатково:

Пфайзер Фармасютікалз ЛЛС, США.

Адреса. Mooswaldalle I.D-79090 Freiburg, Germany.

Loughbeg, Ringaskiddy, Country Cork, Ireland.