Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "Зентіва", Чеська Республіка

Міжнародна непатентована назва: Simvastatin

АТ код: C10AA01

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 40 мг № 28 (14х2), № 84 (14х6) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить: симвастатину 40 мг

Допоміжні речовини: лактоза безводна, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, тальк, магнію стеарат, бутилгідроксіанізол (Е 320), гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171).

Фармакотерапевтична група: Гіполіпідемічні засоби

Показання: Гіперхолестеринемія
Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні види лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення ваги) не дають ефекту.
Лікування гомозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших терапевтичних заходів, спрямованих на зниження рівня ліпідів (наприклад, аферез ЛНЩ), або у випадках, коли інші види лікування не застосовуються.
Профілактика серцево-судинних ускладнень при ішемічній хворобі серця (ІХС)
Для зменшення ризику серцево-судинних летальних випадків та ускладнень у пацієнтів із вираженим серцево-судинним захворюванням атеросклеротичного характеру або цукровим діабетом, які мають нормальні або підвищені рівні холестерину як доповнення до корекції інших факторів ризику та іншої кардіопротекторної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2307/01/03



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СИМВАКАРД

(SIMVACARD®)

Склад:

діюча  речовина: симвастатин;

1 таблетка містить: симвастатину 10 мг, 20 мг або 40 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, тальк, магнію стеарат, бутилгідроксіанізол (Е 320), гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Симвастатин. Код АТС С10А А01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

 Гіперхолестеринемія

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні види лікування (наприклад,  фізичні вправи, зменшення ваги) не дають ефекту.

Лікування гомозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших терапевтичних заходів, спрямованих на зниження рівня ліпідів (наприклад,  аферез ЛНЩ), або у випадках, коли  інші види лікування не застосовуються.

Профілактика серцево-судинних ускладнень при ішемічній хворобі серця (ІХС)

Для зменшення ризику серцево-судинних летальних випадків та ускладнень у пацієнтів із вираженим серцево-судинним захворюванням атеросклеротичного характеру або цукровим діабетом, які мають нормальні або підвищені рівні холестерину як доповнення до корекції інших факторів ризику та іншої кардіопротекторної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату. Захворювання печінки у гострій стадії. Печінкова недостатність. Стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові. Вагітність і період годування груддю. Одночасне введення сильних інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол, кетоконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат не рекомендується застосовувати дітям.

 

Спосіб застосування та дози.

Діапазон доз становить 5-80 мг/добу перорально, у вигляді одноразової дози, яку приймають ввечері. У разі необхідності можна проводити корекцію дозування через інтервали, що становлять мінімально 4 тижні, до досяг   нення максимальної дози – 80 мг на добу, яку приймають одноразово ввечері. Дозу 80 мг рекомендують тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних ускладнень.

Гіперхолестеринемія

Пацієнта слід перевести на стандартну дієту, що знижує рівень холестерину; цієї дієти необхідно дотримуватись і протягом лікування препаратом Симвакард. Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг/добу, яку приймають одноразово ввечері. Пацієнтам, які потребують значного зниження рівня ЛНЩ-холестерину  (понад 45 %), можна призначати початкову дозу 20-40 мг/добу, яку приймають одноразово ввечері. У разі необхідності дозування можна корегувати так, як описано вище.

Гомозиготна  сімейна  гіперхолестеринемія

За результатами контрольованих клінічних досліджень, рекомендовані дози препарату Симвакард  становлять  40 мг/добу ввечері або 80 мг/добу за 3 прийоми – 20 мг (вранці), 20 мг (вдень) та ввечері – 40 мг. Симвакард призначають таким пацієнтам як доповнення до дієти та інших терапевтичних заходів, спрямованих на зниження рівня ліпідів у крові (наприклад,  аферез ЛНЩ), або якщо  інші види лікування недоступні.

Профілактика серцево-судинних ускладнень при ішемічній хворобі серця (ІХС)

Для  пацієнтів із високим ризиком розвитку  ішемічної хвороби серця (ІХС), з наявністю або відсутністю гіперліпідемії) звичайна доза становить 20-40 мг/добу, яку приймають одноразово ввечері. Терапію цим препаратом  можна розпочинати одночасно з переходом на дієту та початком виконання фізичних вправ. У разі необхідності дозування можна корегувати так, як описано вище.

Супутня терапія

Симвакард є ефективним як самостійний агент, так і в комбінації із секвестрантами жовчних кислот.  Дозу  слід  приймати  або  не  раніше  як  за  2  години  до,  або  не менше як через

4 години після введення секвестранта жовчних кислот.

У пацієнтів, які одночасно з препаратом Симвакард приймають циклоспорин, даназол, гемфіброзил або інші фібрати (крім фенофібрату), доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу. У пацієнтів, які разом з препаратом Симвакард отримують аміодарон або верапаміл, доза симвастатину не має перевищувати 20 мг/добу (див. розділи «Особливості застосування» та  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування при нирковій недостатності

Для пацієнтів із  нирковою недостатністю середньої тяжкості змінювати дозування не потрібно.

Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність застосування доз, що перевищують 10 мг/добу, і якщо така необхідність існує, то їх необхідно призначати з обережністю.

Застосування особам літнього віку

Корекція дозування не потрібна.

Застосування дітям і підліткам

Досвід застосування препарату дітям обмежений. Симвакард не рекомендують призначати дітям.

 

Побічні реакції.

Побічні явища, які реєструвались під час клінічних досліджень і/або у післяреєстраційний період застосування, класифіковані таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (< 1/10000) включаючи поодинокі випадки.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Рідко: анемія

Порушення з боку нервової системи

Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія, астенія, судоми, порушення пам’яті, безсоння.

Шлунково-кишкові розлади

Рідко: запор, біль у животі, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

Гепатобіліарні порушення

Рідко: гепатит/жовтяниця.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

Прояви з боку шкіри та підшкірних тканин

Рідко: висипання, свербіж, алопеція.

Порушення скелетно-м’язові, сполучної і кісткової тканин

Рідко: міопатія, рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, м’язові судоми.

Загальні порушення і реакції у місці введення

Рідко: астенія.

Зрідка спостерігається синдром підвищеної чутливості, який включає деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит і артралгія, кропив’янка, фотосенсибілізація, пропасниця, припливи крові до обличчя, задишка, загальне нездужання.

Результати лабораторних досліджень

Рідко: підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (аланін-амінотрансферази, аспартат-амінотрансферази, гама-глутаміл-транспептидази) (див. розділ «Особливості застосування»), підвищення рівня лужної фосфатази; збільшення рівня креатинінкінази у сироватці (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні окремих статинів повідомлялося про такі побічні реакції:

-         порушення сну, включаючи безсоння та нічні кошмари;

-         втрата пам’яті;

-         сексуальна дисфункція;

-         депресія;

-         окремі випадки розвитку інтерстиціальних захворювань легень, особливо при тривалій терапії.

 

Передозування.

Відомі кілька випадків передозування препарату, при цьому у жодного з хворих не відзначено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальна прийнята доза становила 3,6 г. У випадку передозування слід застосовувати загальноприйняті заходи.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Симвакард протипоказаний під час вагітності (див. розділ  «Протипоказання»).

Безпечність препарату для вагітних не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних жінок не проводилося. Були поодинокі повідомлення про вроджені аномалії у новонароджених, чиї матері під час вагітності приймали інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Однак в аналізі даних проспективних спостережень приблизно 200 вагітностей, які у першому триместрі приймали  симвастатин або інший близькоспоріднений інгібітор ГМГ-КоА редуктази, частоти вроджених вад розвитку порівнювали з частотою в загальній популяції. Ця кількість вагітностей є статистично достатньою, щоб можна було виключити підвищення у 2,5 або більше разів частоти  вроджених вад розвитку порівняно з їх фоновою частотою.

І хоча відсутні підтвердження того, що частота вроджених аномалій у новонароджених дітей пацієнток, які приймають симвастатин або інший близькоспоріднений  інгібітор ГМГ-КоА редуктази, відрізняється від частоти у загальній популяції, застосування  симвастатину матір’ю може призвести у плода до зниження рівнів мевалонової кислоти, яка є попередником холестерину в його біосинтезі.

Атеросклероз є хронічним процесом, і припинення застосування ліпідознижувальних засобів під час вагітності не має суттєво впливати на результати довготривалого лікування первинної гіперхолестеринемії. Тому Симвакард не слід застосовувати вагітним жінкам і тим, які планують завагітніти або припускають, що є вагітними. Лікування препаратом необхідно призупинити на час вагітності або доки не буде встановлено, що жінка не вагітна (Див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю. Залишається невідомим, чи проникає симвастатин або його метаболіти у грудне молоко. Через великий ризик побічних реакцій жінкам, які приймають Симвакард, слід утриматися від годування груддю (див. розділ  «Протипоказання»).

 

Діти.

Досвід застосування препарату дітям  обмежений. Симвакард не рекомендують призначати дітям.

Особливості застосування. 

Міопатія/ рабдоміоліз

Симвастатин, як і інші інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент A-редуктази (ГМГ-КоА редуктази), іноді призводить до розвитку міопатії, яка проявляється болем у м’язах, нездужанням або слабкістю та підвищенням рівня креатинкінази (КК) понад
10 разів порівняно з вищою межею норми (ВМН). У  деяких випадках міопатія набуває форми рабдоміолізу з наявністю або відсутністю гострої ниркової недостатності, вторинної до міоглобінурії, і дуже рідко може призводити до летальних наслідків. Ризик  міопатії зростає при високій активності у плазмі крові речовин, які інгібують гідроксиметилглутарил-кофермент А редуктазу (ГМГ-КоА редуктазу).

Так само, як і інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, ризик міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. У базі даних клінічних досліджень частота виникнення  міопатії становить приблизно 0,02 %, 0,08 % і 0,53 % для доз 20 мг, 40 мг і 80 мг/добу відповідно. Під час цих досліджень проводився адекватний моніторинг пацієнтів, та було виключено застосування деяких лікарських засобів, що взаємодіють із симвастатином.

Визначення рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід перевіряти після виконання інтенсивних фізичних вправ або у разі існування іншої ймовірної причини зростаня рівня КК, оскільки це ускладнює інтерпретацію  результатів.  Якщо  рівні  КК  є суттєво підвищеними на початку лікування

(> 5хВМН), вимірювання слід повторити через 5-7 днів,щоб підтвердити результати.

Перш ніж розпочати лікування

Усіх пацієнтів, які розпочинають терапію симвастатином або яким підвищують дозу симвастатину, слід попередити про ризик міопатії і проінструктувати щодо необхідності термінового звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого незрозумілого болю у м’язах, болючості чи слабкості.

Необхідно бути обережними, призначаючи цей засіб пацієнтам, які мають схильність до рабдоміолізу. Щоб встановити вихідний рівень КК, до початку лікування необхідно виміряти значення цього показника, якщо існують такі обставини:

• літній вік (вік понад 70 років);

• ниркова недостатність;

• неконтрольований гіпотиреоз;

• наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

• випадки м’язової токсичності під час лікування статином або фібратом в анамнезі;

• зловживання алкоголем.

У таких ситуаціях слід ретельно зважувати співвідношення ризик/ користь від лікування і рекомендується клінічний моніторинг. Якщо у пацієнта раніше вже виникали  порушення з боку м’язів під час терапії  фібратом або статином,  інший засіб з того самого класу  призначають з обережністю. Якщо вихідні рівні КК є значно підвищеними (>5хВМН), розпочинати лікування не можна.

Під час курсу лікування

Якщо під час застосування симвастатину у  пацієнта виникає біль у м’язах, слабкість або судоми, необхідно перевірити рівні КК. Якщо при відсутності інтенсивних  фізичних навантажень ці рівні значно підвищені (>5хВМН), лікування необхідно припинити. Якщо симптоми з боку м’язів носять тяжкий характер і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні КК <5хВМН, слід подумати про припинення лікування. Якщо є підозра на розвиток міопатії з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.

Після того як симптоми зникнуть, а рівні КК повернуться до нормальних, можна повернутися до лікування цим або іншим статином у найнижчій дозі та під ретельним спостереженням.

Терапію симвастатином слід тимчасово припинити за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також у разі виникнення великого медичного чи хірургічного захворювання.

Заходи, спрямовані на зниження ризику виникнення міопатії, що виникає через лікарські взаємодії  (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» )

Ризик  міопатії і рабдоміолізу значно збільшується, коли симвастатин застосовують одночасно з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, нефазодон), а також із гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ризик  міопатії і рабдоміолізу також зростає при супутньому застосуванні інших фібратів або аміодарону або верапамілу з високими дозами симвастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Також ризик є дещо вищим, коли  дилтіазем використовується із симвастатином 80 мг. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при супутньому введенні фусидової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Що стосується інгібіторів CYP3A4, то одночасне застосування симвастатину та ітраконазолу, кетоконазолу, інгібіторів ВІЛ-протеази, еритроміцину, кларитроміцину, телітроміцину і нефазодону є протипоказаним (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо лікування ітраконазолом, кетоконазолом, еритроміцином, кларитроміцином або телітроміцином є абсолютно необхідним, на час отримання цього курсу терапію симвастатином необхідно призупинити. Крім того, з обережністю слід призначати симвастатин у комбінації  з деякими іншими менш сильними  інгібіторами CYP3A4: циклоспорином, верапамілом, дилтіаземом (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При лікуванні симвастатином слід уникати споживання соку грейпфрута.

Для пацієнтів, які отримують супутнє лікування циклоспорином, даназолом або гемфіброзилом, доза симвастатину не має перевищувати 10 мг на добу. Комбінувати симвастатин з гемфіброзилом не рекомендується, якщо тільки користь від цього не переважає ризики. Користь одночасного застосування  симвастатину 10 мг на добу з іншими фібратами (крім фенофібрату), циклоспорином або даназолом також слід ретельно зважувати, враховуючи потенційні ризики цих комбінацій (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З обережністю слід призначати фенофібрат або ніацин (≥1 г/добу) разом із симвастатином, оскільки кожен із цих агентів самостійно може викликати міопатію.

Комбінування симвастатину у дозах понад 20 мг на добу з аміодароном або верапамілом слід уникати,  якщо очікувана клінічна користь не буде перевищувати потенційний ризик виникнення міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні  фузидинової кислоти зі статинами, включаючи симвастатин, ризик виникнення міопатії може підвищуватися. Якщо комбінування фузидинової кислоти і симвастатину є дійсно необхідним, за такими пацієнтами слід уважно спостерігати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Можливо, необхідно тимчасово призупинити лікування симвастатином.

Вплив на печінку

У клінічних дослідженнях спостерігалося стійке зростання  (до > 3хВМН) рівнів сироваткових трансаміназ у невеликої кількості дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин. Після призупинення або відміни приймання симвастатину рівні трансаміназ у цих пацієнтів зазвичай повільно поверталися до показників, які були до лікування. Рекомендується  до початку  лікування провести пацієнтам функціональні печінкові проби

і потім повторювати їх відповідно до клінічних показників. Пацієнти, яким дозу титрують до 80 мг, підлягають додатковому обстеженню до початку збільшення доз, через 3 місяці після титрування дози до 80 мг, і періодично після цього (наприклад, кожні півроку) протягом першого року лікування. Тим хворим, у яких рівні трансаміназ сироватки підвищуються, слід приділяти особливу увагу. У них проби слід негайно ж повторити, а в подальшому - виконувати частіше. Якщо рівні трансаміназ мають тенденцію до підвищення, особливо якщо вони зростають понад трикратну верхню межу норми ВМН і є стійкими, застосування симвастатину слід припинити.

З обережністю слід призначати препарат особам, які вживають значні кількості алкоголю. При  терапії симвастатином, як  і при лікуванні іншими гіполіпідемічними агентами, спостерігалось помірне (таке, що не перевищує трикратну верхню межу норми) зростання рівнів сироваткових трансаміназ. Такі відхилення спостерігались невдовзі після початку терапії симвастатином, часто були скороминучими, не супроводжувались ніякими іншими симптомами і не вимагали припинення лікування.

Інтерстиціальні захворювання легень.

При застосуванні окремих статинів, особливо при тривалій терапії, повідомлялося про окремі випадки розвитку інтерстиціальних захворювань легень. Наявні ознаки можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втомлюваність, втрату маси тіла та лихоманку). Терапія статинами має бути припинена, якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулося інтерстиціальне захворювання легень.

Офтальмологічне обстеження

При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування особам  літнього віку

Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком старше 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, що оцінювались відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ, виявлялася такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які б проявлялися клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено.

Допоміжна речовина

До складу цього препарату входить лактоза. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.          

Симвастатин не впливає або незначним чином впливає  на  здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами слід пам’ятати, що препарат зрідка може викликати запаморочення, про що надходили повідомлення під час післяреєстраційного клінічного  застосування.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарських взаємодій проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Фармакодинамічні взаємодії

Взаємодія з іншими гіполіпідемічними препаратами, здатними самостійно спричинити розвиток міопатії.

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, зростає при одночасному введенні з фібратами і ніацином (нікотиновою кислотою) (≥ 1 г/добу). Крім того, має місце фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення  рівнів симвастатину в плазмі крові (див. Фармакокінетичні  взаємодії нижче і розділи «Особливості застосування» та  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Щодо  комбінації симвастатину і фенофібрату, то немає підтвержень того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного агента. Стосовно інших фібратів адекватні дані фармаконагляду і фармакокінетичних досліджень відсутні.

Фармакокінетичні взаємодії

Рекомендації щодо одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з симвастатином, узагальнені в таблиці нижче (детальніше описано в тексті; див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» «Особливості застосування»).

 

Вплив інших лікарських засобів на симвастатин

Взаємодії, в яких бере участь CYP3A4

Симвастатин є субстратом цитохрому P4503A4. Сильні інгібітори цитохрому P4503A4 сприяють підвищенню ризику міопатії і рабдоміолізу, збільшуючи під час терапії симвастатином його концентрацію у плазмі, відповідно збільшуючи інгібіторну дію на  ГМГ-КоА редуктазу. Такими  агентами є ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ протеази і нефазодон. Одночасне введення ітраконазолу призводить до більш ніж десятикратного збільшення дії   симвастатинової кислоти (активний метаболіт бета-гідроксикислота). Телітроміцин спричиняє збільшення дії симвастатинової кислоти в 11 разів.

Через це комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном протипоказані. Якщо лікування ітраконазолом, кетоконазолом, еритроміцином, кларитроміцином або телітроміцином уникнути неможливо, терапію симвастатином слід призупинити  до кінця курсу лікування. Необхідно з обережністю призначати симвастатин при одночасному лікуванні деякими менш потужними інгібіторами СYP3А4 – циклоспорином, верапамілом, дилтіаземом (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Циклоспорин

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу збільшується при лікуванні циклоспорином у поєднанні з високими дозами симвастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Тому доза симвастатину в цьому разі не повинна перевищувати 10 мг на добу. Механізм цього явища незрозумілий, хоча відомо, що циклоспорин збільшує ППК інгібіторів ГМГ-КоА редуктази. Збільшення ППК симвастатину, імовірно, частково пов’язане  з інгібуванням CYP3A4.

Даназол

При одночасному застосуванні даназолу з високими дозами симвастатину ризик міопатії і рабдоміолізу зростає (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемфіброзил

Гемфіброзил збільшує ППК симвастатинової кислоти в 1,9 раза, можливо, за рахунок пригнічення шляху глюкуронідації (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Аміодарон і верапаміл

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу збільшується при лікуванні аміодароном і верапамілом у поєднанні з високими дозами симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).У клінічних дослідженнях, які ще тривають, міопатія спостерігалася у 6 % пацієнтів, які отримують симвастатин у дозі 80 мг разом з аміодароном. Аналіз  відомих даних клінічних досліджень показав, що серед пацієнтів, які приймали симвастатин у дозах 40 мг або 80 мг разом з верапамілом, частота міопатії становить приблизно 1 %. У фармакокінетичному  дослідженні, у якому хворих одночасно із симвастатином лікували верапамілом, було виявлено збільшення дії симвастатинової кислоти в 2,3 раза, що, можливо, було частково зумовлено інгібуванням CYP3A4. Через це доза симвастатину для пацієнтів,  які  одночасно  лікуються  аміодароном  або верапамілом, не має перевищувати

20 мг на добу, якщо клінічна користь не буде перевищувати високий ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу.

Дилтіазем

Аналіз відомих на сьогодні даних клінічних досліджень показав, що міопатія розвивається в 1 % пацієнтів, які одночасно отримують симвастатин у дозі 80 мг і дилтіазем. При застосуванні симвастатину в дозі 40 мг одночасно з дилтіаземом ризик міопатії не підвищувався (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні одночасне введення дилтіазему викликало збільшення дії симвастатинової кислоти у 2,7 раза, що, можливо, було зумовлено інгібуванням CYP3A4. Тому доза симвастатину при одночасному лікуванні з дилтіаземом не має перевищувати 40 мг на добу, якщо клінічна користь не буде переважувати високий ризик виникнення міоптії і рабдоміолізу.

Фузидинова кислота

При одночасному застосуванні фузидинової кислоти зі статинами, включаючи симвастатин, ризик виникнення міопатії може підвищуватися. В окремих випадках при комбінуванні з симвастатином розвивався  рабдоміоліз. Можливо, слід тимчасово призупинити лікування симвастатином. Якщо одночасне застосування є дійсно необхідним, пацієнтам слід перебувати під ретельним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»).

Сік грейпфрута

Сік грейпфрута пригнічує активність цитохрому P450 3A4. Одночасне споживання великих кількостей соку грейпфрута (понад 1 л на добу) і симвастатину викликало
семикратне збільшення активності препарату. Споживання  240 мл грейпфрутового соку зранку і симвастатину ввечері також призводило до збільшення дії в 1,9 раза. Тому під час лікування симвастатином слід уникати споживання соку грейпфрута.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Симвастатин не є інгібітором цитохрому P450 3A4. Тому вважається, що він  не впливатиме на плазмові концентрації речовин, які  метаболізуються за участі цитохрому P450 3A4.

Пероральні  антикоагулянти

У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, а в іншому – хворі з гіперхолестеринемією, симвастатин у дозах 20-40 мг/добу помірно збільшував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС), зростав з початкового значення 1,7 до 1,8 у здорових добровольців і з 2,6 до 3,4 у хворих. У дуже рідкісних випадках  спостерігалися підвищені показники МНС. У хворих, які лікуються кумариновими антикоагулянтами, слід перевіряти протромбіновий час перед початком лікування симвастатином і досить часто – на початку лікування, щоб упевнитись у відсутності значущої зміни цього показника. Після досягнення стабілізації  протромбінового часу його можна перевіряти через інтервали часу, які зазвичай рекомендуються для хворих, що лікуються кумариновими антикоагулянтами. При зміні дози або при відміні симвастатину цю процедуру необхідно повторити.

Під час терапії  симвастатином у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти, не спостерігалося кровотеч або зміни протромбінового часу.

 

Фармакологічні властивості. 

Фармакодинаміка.

Після перорального введення симвастатин, який являє собою неактивний лактон, гідролізується у печінці з утворенням відповідної активної бета-гідроксикислоти, яка є сильним інгібітором ГМГ-КоА редуктази (3 гідрокси-3 метилглутарил КоА редуктази). Цей фермент каталізує конверсію ГМГ-КоА до мевалонової кислоти, що є раннім та лімітуючим етапом у біосинтезі холестерину.

Було показано, що симвастатин знижує нормальні та підвищені концентрації холестерину, зв’язаного з ліпопротеїнами низької щільності (Х-ЛНЩ). ЛНЩ утворюються з протеїнів дуже низької щільності (ЛДНЩ) і катаболізуються в основному за участю високоафінних ЛНЩ-рецепторів. Механізм зниження вмісту ЛНЩ симвастатином включає зниження концентрацій Х-ЛНЩ (Х-ЛДНЩ) та індукцію рецепторів до ЛНЩ, що призводить до зменшення продукції та посилення катаболізму Х-ЛНЩ. Рівень аполіпопротеїну B також суттєво знижується під час лікування  симвастатином. Крім того, симвастатин помірно підвищує вміст Х-ЛВЩ і знижує вміст тригліцеридів у плазмі. В результаті цих змін зменшуються співвідношення всіх  до ЛВЩ-Х і ЛНЩ до Х-ЛВЩ.

Високий ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) або існуюча ІХС

У дослідженні оцінювали ефекти терапії симвастатином у пацієнтів (віком 40-80 років) з гіперліпідемією або без неї, хворих на ішемічну хворобу серця, інше оклюзійне захворювання артерій  або цукровий діабет. У цьому  дослідженні  пацієнти отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу та плацебо протягом у середньому 5 років. На початку дослідження  33 %пацієнтів рівні Х-ЛНЩ були нижче 116 мг/дл; у 25 % ці рівні були у діапазоні між 116 мг/дл і 135 мг/дл; і у 42 % пацієнтів рівні були вищими за 135 мг/дл.

У результаті лікування симвастатином у дозі 40 мг/добу, порівняно з плацебо, значно знижувався ризик летальності з будь-якої причини (12,9 % пацієнтів з групи симвастатину проти 14,7 % пацієнтів з групи плацебо), за рахунок  зниження   на   18  %   летальності   внаслідок  захворювань  серця  (5,7 % проти 6,9 %; абсолютне зниження ризику 1,2 %). Зменшення летальності через несудинні причини не досягло статистичної значущості. Симвастатин також знижував ризик великих серцевих подій (комбінована кінцева точка, яка  включала  нелетальний  інфаркт  міокарда  (ІМ)  або  летальний  кінець  через ІХС) на

27 %. Симвастатин зменшував потребу в проведенні процедур реваскуляризації серця  (включаючи аортокоронарне шунтування серця або черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику) та процедур реваскуляризації периферичних та інших некоронарних судин  на 30 % і 16 % відповідно. Симвастатин знижував ризик розвитку інсульту на 25 % за рахунок 30 % зниження частоти розвитку ішемічного інсульту. Крім того, у підгрупі пацієнтів з діабетом симвастатин на 21 % знижував ризик розвитку макросудинних  ускладнень, включаючи процедури реваскуляризації периферичних судин (хірургічне втручання або ангіопластика), ампутації нижньої кінцівки або виразки на ногах. Пропорційне зменшення частоти подій було аналогічним у всіх підгрупах дослідження, включаючи пацієнтів без ішемічної хвороби серця, але з цереброваскулярним захворюванням або хворобою периферичних артерій; чоловіків і жінок; осіб, молодших або старших 70 років на момент включення у дослідження; осіб з наявністю або відсутністю артеріальної гіпертензії; і особливо тих, хто мав при включенні у дослідження рівень  ЛНЩ-холестерину нижче 3,0 ммоль/л.

У дослідженні оцінювали вплив терапії симвастатином на загальну летальність у пацієнтів  із ІХС і вихідним загальним рівнем холестерину 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). У цьому дослідженні пацієнтів зі стенокардією або перенесеним інфарктом міокарда (ІМ) лікували за допомогою переведення  на  дієту,  стандартних  терапевтичних  заходів  та  симвастатину  в  дозах 20-40мг/добу або плацебо протягом, у середньому, 5,4 року. Симвастатин  знижував ризик настання летального кінця на 30 % (абсолютне зниження ризику – 3,3 %). Ризик  летального кінця від ІХС зменшувався на 42 % (абсолютне зниження ризику – 3,5 %). Симвастатин також зменшував на 34 % ризик великих серцевих подій (летальний кінець від ІХС із встановленим при госпіталізації та нелетальним ІМ). Крім того, симвастатин значно знижував ризик настання летальних та нелетальних цереброваскулярних подій  (інсульту і транзиторних ішемічних атак) на 28 %. Статистично значущої різниці у смертності з не серцево-судинних причин між групами не було.

Первинна гіперхолестеринемія і комбінована гіперліпідемія

У дослідженнях, де порівнювали ефективність і безпечність симвастатину в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг на добу в пацієнтів з гіперхолестеринемією, рівні Х-ЛНЩ знижувалися у середньому на 30 %, 38 %, 41 % і 47 % відповідно. У дослідженнях за участю пацієнтів із комбінованою (змішаною) гіперліпідемією, які отримували симвастатин у дозах 40 мг і 80 мг, спостерігалося середнє зниження рівнів тригліцеридів на 28 % і 33 % (плацебо: 2 %), відповідно, а середнє підвищення рівня Х-ЛВЩ – на 13 % і 16 % (плацебо: 3 %), відповідно.

Фармакокінетика.

Симвастатин – це неактивний лактон, який  in vivo швидко гідролізується до відповідної бета-гідроксикислоти, яка є сильним інгібітором ГМГ-КоА редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці; швидкість гідролізу в плазмі крові людини є дуже низькою.

Абсорбція

У людини симвастатин добре абсорбується, після чого відбувається його екстенсивний метаболізм при першому проходженні через печінку. Вилучення його з кровообігу печінкою залежить від печінкового кровотоку. Печінка є першим місцем дії активної форми препарату. Доступність бета-гідроксикислоти в системному кровообігу після перорального приймання симвастатину становить менше 5 % від дози. Максимальні плазмові концентрації активних інгібіторів досягаються приблизно через 1-2 години після введення симвастатину. Одночасне споживання їжі на абсорбцію не впливає.

Фармакокінетика однократної і багатократних доз симвастатину свідчить про відсутність акумуляції лікарського засобу після приймання багатократних доз.

Розподіл

Зв’язування симвастатину і його активного метаболіту з білками плазми крові становить
> 95 %.

Виведення

Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. розділи 4.3 і 4.5). Основними метаболітами  симвастатину в плазмі крові людини є бета-гідроксикислоти і ще чотири інших активних метаболіти. Після перорального приймання міченого радіоактивною міткою симвастатину людиною 13 % мітки виводиться із сечею і 60 % з калом протягом 96 годин. Мітка, яка виводиться з калом, представляє собою ту частину абсорбованого лікарського засобу, яка виводиться  з жовчею, плюс неабсорбований лікарський засіб. Після внутрішньовенного введення бета-гідроксикислоти середній період напіввиведення цього метаболіту становив 1,9 години. В середньому лише 0,3 % ВВ дози виводилося з сечею у вигляді інгібіторів.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: овальні, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки, білого або майже білого кольору з розподільчою рискою з обох боків і гравіюванням  «SVT» та «10» з одного боку;

таблетки по 20 мг: овальні, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки, білого або майже білого кольору з розподільчою рискою з обох боків і гравіюванням  «SVT» та «20» з одного боку;

таблетки по 40 мг: овальні, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки, білого або майже білого кольору з розподільчою рискою з обох боків і гравіюванням  «SVT» та «40» з одного боку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі до +25°С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

№ 28 (14х2), № 84 (14х6): по 14 таблеток у блістері; по 2 або 6 блістерів в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «Зентіва».

 

Місценаходження.