СТОКРИН®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Мерк Шарп і Доум Б.В./Мерк Шарп і Доум (Австралія) Пті Лтд., Нідерланди/Австралія

Міжнародна непатентована назва: Efavirenz

АТ код: J05AG03

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 50 мг № 30 у флаконах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить: 50мг ефавіренцу

Допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, лактози моногідрат, магнію стеарат;
оболонка таблетки: барвник Опадрай жовтий (гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид [Е 171], заліза оксид жовтий [Е 172], макрогол [PEG400]), віск карнаубський

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків і дітей у віці 3 років і старше.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2063/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

СтокринÒ

(STOCRINâ)

 

Склад:

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50, 200 або 600 мг ефавіренцу;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, лактози моногідрат, магнію стеарат;

оболонка таблетки: барвник Опадрай жовтий (гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид [Е 171], заліза оксид жовтий [Е 172], макрогол [PEG400]), віск карнаубський. 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05А G03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків і дітей у віці 3 років і старше.

 

Протипоказання.

• Пацієнти з клінічно значущою підвищеною чутливістю до активної речовини або інших компонентів, які входять до складу препарату.
• Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (стадія C по шкалі Чайлд-П'ю).
• Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних і/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад, серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання).
• Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові й зменшення клінічної ефективності ефавіренцу.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинно проводитися лікарем, що має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

 

Супутня антиретровірусна терапія: Стокрин® застосовується в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

 

Рекомендовано приймати Стокрин® натщесерце. Встановлено зростання концентрації Стокрину® в  плазмі крові при призначенні Стокрину® з їжею, що може призвести до зростання частоти виникнення побічних ефектів.

 

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

 

Дорослі: рекомендована доза Стокрину® в комбінації з нуклеозидами - інгібіторами зворотної транскриптази та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально один раз на добу.

 

Підлітки й діти (від 3 до 17 років): рекомендована доза Стокрину® в комбінації з інгібітором протеази й/або нуклеозидами - інгібіторами зворотної транскриптази для пацієнтів  у віці від 3 до 17 років описана в Таблиці 1. Стокрин® у таблетках повинен призначатися тільки тим дітям, які можуть проковтнути таблетку. Стокрин® не рекомендується до застосування дітям у віці молодше 3 років або вагою менш 13 кг, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату у даній віковій групі.

 

Таблиця 1.

Дозування для застосування в педіатрії (1 раз у добу)

 

Маса тіла, кг	Доза Стокрину®, мг*
Від 13 до15	200
Від 15 до 20	250
Від 20 до 25	300
Від 25 до 32,5	350
Від 32,5 до 40	400
Більше 40	600

*застосовуються таблетки, покриті оболонкою, по 50 мг, 200 мг і 600 мг.

 

Корекція дозування: якщо Стокрин® призначають разом з вориконазолом, підтримуюча доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 год; доза Стокрину® повинна бути зменшена на  50 %, наприклад, до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Стокрину® має бути відновлене.

 

Якщо Стокрин® призначають разом з рифампіцином, доза Стокрину® повинна бути збільшена до 800 мг/добу (у дорослих).

 

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незмінному стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.

 

Захворювання печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнти повинні ретельно обстежитися на предмет виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Побічні реакції.

 

Помірні або тяжкі небажані явища, які могли бути пов'язані з режимом терапії і про які повідомлялося в клінічних дослідженнях  ефавіренцу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії, представлені нижче. Частота явищ визначається за допомогою наступного припущення: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); рідкі (≥ 1/10000, < 1/1 000); дуже рідкі (< 1/10000).

 

Порушення з боку нервової системи.

Часті: патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння, сонливість.

Нечасті: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність свідомості, судоми, патологічне мислення.

Симптоми з боку нервової системи звичайно спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2 - 4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренц приймають разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавіренцу в плазмі крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендують і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробовий прийом добової дози звичайно не дають сприятливого ефекту.

 

Розлади зору.

Нечасті: розпливчасте  бачення.

 

Розлади слуху й лабіринтові порушення.

Нечасті: запаморочення.

 

Шлунково-кишкові розлади.

Часті: біль у животі, пронос, нудота, блювання.

Нечасті: гострий панкреатит.

 

Порушення з боку шкіри й підшкірно-жирової клітковини

Дуже часті: висип.

Часті: свербіж.

Нечасті: ексудативна мультиформна еритема.

Звичайно спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого й середнього ступеню тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів сип зникає при продовженні прийому ефавіренцу протягом одного місяця. Можливо повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипки.  При повторному призначенні ефавіренцу рекомендується також призначати й відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

 

 

Загальні порушення й порушення з боку місця введення.

Часті: підвищена стомлюваність.

 

Порушення з боку імунної системи.

Часті: алергія.

 

Гепатобіліарні порушення.

Нечасті: гострий гепатит.

 

Порушення з боку репродуктивної системи й молочної залози.

Нечасті: гінекомастія.

 

Порушення з боку психіки.

Часті: занепокоєння, депресія.

Нечасті: схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

Пацієнти, що мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення кожного з перерахованих вище явищ від 0.3 % для маніакальних реакцій до 2.0 % для тяжкої депресії й суїцидального мислення. Також є постмаркетингові дані про самогубства, маячні ідеї та психозоподібну поведінку.

 

Синдром реактивации імунної системи: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні й залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.

 

Ліподистрофія та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія викликає перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального й вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру в спинно-шийному відділі (буйволовий горб).

Комбіновану антиретровірусну терапію пов'язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

 

Остеонекроз: у клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо в пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, що тривалий час знаходяться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

 

Відхилення лабораторних показників:

Печінкові ферменти.

Часті: підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гама-глютамілтрансферази (ГГТ) Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, що приймають ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів.

Амілаза.

Дуже часті: безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.

Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові невідомо.

 

 

 

Ліпіди.

Рідкі: підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів Розміри змін рівня ліпідів можуть піддаватися впливу таких факторів, як тривалість лікування й інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

 

Взаємодія з тестом на канабіноїди: ефавіренц не зв'язується з канабиноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, що одержували ефавіренц. Хибнопозитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level THC, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.

 

Постмаркетингове спостереження виявило додаткові небажані явища, які зустрічалися в пацієнтів, що одержували комбіновану антиретровірусну терапію, що включала ефавіренц: маячні ідеї, печінкову недостатність, невроз, фотоалергічний дерматит, психоз і вдала спроба самогубства.

 

Діти й підлітки: небажані явища в дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висип зустрічається частіше, ніж у дорослих (у клінічному дослідженні, що включало 57 дітей, які одержували Стокрин® протягом 48-тижневого періоду, висипи спостерігалися в 46 %), і частіше буває вищого ступеня тяжкості, (тяжка форма висипу спостерігалася в 5,3 % дітей). Призначення відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії ефавіренцом у дітей з метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми зустрічаються в дітей менш часто та у більшості випадків помірного ступеня. При дослідженні 57 дітей, в 3,5 % пацієнтів спостерігалися симптоми з боку нервової системи помірної інтенсивності, головним чином, запаморочення. Виражені симптоми не були відзначені в жодної дитини, і жоден з них не був змушений припинити прийом препарату через розвиток симптоматики з боку нервової системи.

 

 

Передозування.

У деяких пацієнтів, що випадково прийняли 600 мг два рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м'язові скорочення.

 

У випадку передозування ефавіренцу лікування повинне складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму й спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренц активно зв'язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

 

 

Застосування у період вагітності і лактації.

Застосування в період вагітності

Жінкам, які приймають ефавіренц, потрібно запобігати вагітності. Завжди повинна використовуватися бар'єрна контрацепція разом з іншими методами контрацепції (наприклад, пероральні або гормональні контрацептиви). Жінки дітородного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавіренцу. Ефавіренц не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.

 

Адекватних і добре контрольованих досліджень ефавіренцу у вагітних жінок не проводилося. Постмаркетингові дані, узяті з журналу спостереження за вагітностями на фоні антиретровірусній терапії, говорять про те, що більш, ніж в 200 вагітних жінок, що приймали Стокрин® у рамках комбінованої антиретровірусної терапії під час першого триместру, не було відзначено яких-небудь вад розвитку плоду. Ретроспективно в цей журнал були занесені відомості про одиничні випадки вад розвитку нервової трубки, однак зв'язок із прийомом препарату не був встановлений. У дослідженнях на тваринах установлено, що ефавіренц викликає тератогенний та ембріотоксичний ефект.

 

Застосування в період годування груддю

Дослідження на щурах показало, що ефавіренц виділяється із грудним молоком, досягаючи концентрацій, що набагато перевищують концентрації в плазмі крові матері. Невідомо, чи виділяється ефавіренц в грудне молоко людини. Дані досліджень на тваринах свідчать про те, що речовина може проникати в грудне молоко, тому жінкам, що приймають ефавіренц у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. Деякі експерти вважають, що ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

 

Діти.

Застосування ефавіренцу в дітей віком до 3 років або з вагою менше 13 кг не досліджувалося. Тому ефавіренц не треба призначати дітям віком до 3 років.

 

 

Особливості застосування.

Немає достатніх клінічних даних про застосування Стокрину® у хворих на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: в пацієнтів із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм3, а також при неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак у цей час немає достатніх даних про ефективність використання комбінованої терапії на підставі інгібітору протеази після відсутності клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, що містить Стокрин®.

 

Стокрин® не повинен використовуватися як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не повинен додаватися як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренц застосовується в якості монотерапії. При виборі нового антиретровірусного засобу, що має використовуватися в комбінації з ефавіренцом, необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

 

При призначенні препаратів одночасно зі Стокрином® лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

 

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренц, не запобігає ризику передачі ВІЛ через сексуальні контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

 

У випадку, коли прийом якого-небудь антиретровірусного препарату в складі комбінованої терапії відміняється у зв'язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений відразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервами та  наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену ймовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

 

Судоми: у пацієнтів, що одержують ефавіренц, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, що одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У дослідженні лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну в плазмі знижувалися при одночасному призначенні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, що мають судоми в анамнезі.

 

Прийом їжі: призначення Стокрину® під час прийому їжі  може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Стокрин® натщесерце, переважно перед сном.

 

Спеціальні групи.

 

Захворювання печінки: оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно за участі системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату в пацієнтів із хронічним захворюванням печінки, слід з обережностю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості. Пацієнти повинні ретельно спостерігатися щодо предмету виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека й ефективність ефавіренцу в пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Ефавіренц протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, що отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів, що мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит,  частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується й повинна спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню границю норми більше, ніж в 5 разів, то в цьому випадку необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, що одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

 

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незмінному стані в сечу виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату в пацієнтів із важкою нирковою недостатністю відсутній, тому в таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

 

Пацієнти літнього віку: сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

 

Ефавіренц у таблетках, покритих оболонкою, не застосовується в пацієнтів з рідкими спадкоємними захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози (хвороба Лаппа). Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосування, що не містить лактозу.

 

 

Здатність впливати на швидкісні реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцінки можливого впливу ефавіренцу на здатність до керування автомобілем та складними механізмами не проводилися. Ефавіренц може спричиняти запаморочення, зниження концентрації й/або сонливість. Пацієнти повинні бути проінструктовані про те, що якщо в них з'являються подібні симптоми, вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як водіння автомобіля й керування складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренц є індуктором CYP3A4 та інгібітором деяких ізоферментів CYP, у тому числі CYP3A4. При одночасному застосуванні ефавіренцу з іншими препаратами, які є субстратами для CYP3A4, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Зміна дії ефавіренцу також може відбуватися при його застосуванні одночасно з лікарськими засобами або продуктами харчування, які впливають на активність CYP3A4 (наприклад, з грейпфрутовим соком).

 

Ефавіренц не повинен застосовуватися одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном).

 

Супутні антиретровірусні засоби

 

Інгібітори протеази:

 

Ампренавір: якщо ефавіренц застосовується в комбінації з ампренавіром (у дозі 600 мг два рази на добу) і ритонавіром (у дозі 100 або 200 мг два рази на добу), коригування дози непотрібно. Крім того, якщо ефавіренц застосовується одночасно з ампренавіром і нелфінавіром, то для жодного з препаратів коригування дози також не потрібно. Застосування ефавіренцу в комбінації з ампренавіром та саквінавіром не рекомендується, оскільки ефект обох інгібіторів протеази може істотно знижуватися. Щодо застосування ампренавіру в комбінації з іншим інгібітором протеази та ефавіренцом у дітей та пацієнтів з порушенням функції нирок, то дати які-небудь рекомендації з дозування немає можливості. Необхідно уникати застосовувати такі комбінації у пацієнтів з порушенням функції печінки.

 

Атазанавір: одночасне застосування ефавіренцу та атазанавіру в комбінації з ритонавіром може призвести до посилення виведення ефавіренцу, що може погіршити профіль толерантності ефавіренцу. Застосування ефавіренцу 600 мг із атазанавіром у комбінації з низькими дозами  ритонавіру призводить до істотного зниження виведення атазанавіру, що вимагає корекції дози атазанавіру.

 

Індинавір: коректування дози ефавіренцу при призначенні індинавіру або індинавіру/ритонавіру непотрібно. Для призначення разом з ефавіренцом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. розділ відносно ритоновіру нижче.

 

Лопінавір/ритонавір: при застосуванні комбінації ефавіренцу й двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, дозування лопінавіру/ритонавіру 533/133 мг два рази на добу показали аналогічні концентрації лопінавіру в плазмі крові в порівнянні з дозуванням лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг два рази на добу без ефавіренцу (історичні дані). При одночасному застосуванні з ефавіренцом може знадобитися збільшення дозування лопінавіру/ритонавіру на 33 % (4 капсули/6,5 мл два рази на добу замість 3 капсул/5 мл два рази на добу). Корекція дози повинна проводитися з особливою обережністю, оскільки деяким пацієнтам збільшення дози може бути протипоказане. Для призначення разом з ефавіренцом низьких доз ритонавиіру в комбінації з інгібіторами протеази див. розділ відносно ритоновіру нижче.

 

Нелфінавір: при використанні у комбінації з ефавіренцом площа під кривою «концентрація-час» і Cmax нелфінавіру збільшилися на 20 % і 21 %, відповідно. У більшості випадків така комбінація переносилася добре. При призначенні ефавіренцу в комбінації з нелфінавіром корекція дози непотрібна.

 

Ритонавір: при одночасному застосуванні ефавіренцу й ритонавіру у дозі 500 мг або

600 мг два рази на добу відзначалася погана переносимість даної комбінації (спостерігалися запаморочення, нудота, парестезії й підвищення активності печінкових ферментів). Дані по переносимості комбінації ефавіренцу з низькою дозою ритонавіру (100 мг два рази на добу) відсутні. При застосуванні ефавіренцу за схемою, що включає низькі дози ритонавіру, повинна братися до уваги  можливість збільшення відсотку небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавіренцу внаслідок можливої фармакодинамічної взаємодії.

 

Саквінавір: при застосуванні саквінавіру (у дозі 1200 мг 3 рази на добу в м'яких капсулах) у комбінації з ефавіренцом площа під кривою «концентрація-час» і максимальна концентрація (Cmax) саквінавіру зменшилися на 62 % і 50 %, відповідно. Застосовувати ефавіренц в комбінації із саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендується.

 

Саквінавір/ритонавір: дані про можливу взаємодію ефавіренцу й комбінації саквінавір + ритонавір відсутні. Для призначення разом з ефавіренцом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. розділ відносно ритоновіру вище.

 

Нуклеозиди - інгібітори зворотної транскриптази: дослідження з оцінки взаємодії між ефавіренцом і комбінацією зидовудин + ламівудин проводилися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Будь-яких клінічно значимих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося. Спеціальні дослідження з оцінки взаємодій між ефавіренцом та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводилися. Будь-яких клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій очікувати не доводиться, оскільки шлях метаболізму нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази відрізняється від метаболізму ефавіренцу, і тому конкуренція за ті самі метаболічні ферменти й шляхи виведення навряд чи можлива.

 

Ненуклеозиди - інгібітори зворотної транскриптази: дослідження з оцінки застосування ефавіренцу в комбінації з іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводилися, тому дані про можливі фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії відсутні.

 

Протимікробні засоби

 

Рифампіцини: у неінфікованих добровольців рифампіцин зменшив площу під кривою «концентрація-час» ефавіренцу на 26 % і Cmax на 20 %. При призначенні одночасно з рифампіцином доза ефавіренцу повинна бути збільшена до 800 мг/доба. При призначенні одночасно з ефавіренцом корекція дози рифампіцину непотрібна. В одному дослідженні за участю неінфікованих добровольців ефавіренц спричиняв зменшення площі під кривою «концентрація-час» і Cmax рифабутину на 32 % і 38 %, відповідно. Рифабутин будь-якого істотного впливу на фармакокінетику ефавіренцу не зробив. На підставі цих даних можна зробити висновок про те, що добова доза рифабутину повинна бути збільшена на 50 % при одночасному застосуванні з ефавіренцом і що доза рифабутину може бути подвоєна для режимів терапії, у яких рифабутин приймається два або три рази на тиждень у комбінації з ефавіренцом.

 

Макролідні антибіотики

 

Азитроміцин: одночасне призначення одноразових доз азитроміцину та багаторазових доз ефавіренцу в неінфікованих добровольців не призвело до будь-якої клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. При призначенні азитроміцину в комбінації з ефавіренцом коректування дози не потрібне.

 

Кларитроміцин: одночасне застосування 400 мг ефавіренцу один раз у добу та кларитроміцину в дозі 500 мг кожні 12 годин протягом семи днів виявило значний вплив ефавіренцу на фармакокінетику кларитроміцину. При одночасному застосуванні з ефавіренцом площа під кривою «концентрація-час» і Cmax кларитроміцину зменшилися на 39 % і 26 %, відповідно, у той час як площа під кривій «концентрація-час» і Cmax активного дигідроксиметаболіту кларитроміцину збільшилися на 34 % і 49 %, відповідно. Клінічна значущість даних змін концентрацій кларитроміцину в плазмі крові не встановлена. При одержанні комбінації ефавіренцу та кларитроміцину в 46 % неінфікованих добровольців з'явився висип. При одночасному призначенні кларитроміцину корекція дози ефавіренцу непотрібна. Можливе застосування препаратів, альтернативних кларитроміцину.

 

Застосування інших макролідних антибіотиків, таких як еритроміцин, у комбінації з ефавіренцом не досліджувалося.

 

Протигрибкові засоби

 

Вориконазол: одночасне призначення ефавіренцу (400 мг на добу перорально) та вариконазолу (200 мг двічі на день перорально) неінфікованим добровольцям призвело до двох типів взаємодії. Площа під кривою «концентрація-час» і Cmax  вориконазолу знизилися в середньому на 77 % і 61 %, відповідно, у той час як у другому випадку площа під кривою «концентрація-час» і Cmax  ефавіренцу підвищилися на  в середньому на 44 % і 38 %, відповідно. Одночасне призначення ефавіренцу та стандартних доз вариконазолу протипоказане.

Надалі, спільне призначення ефавіренцу (300 мг на добу перорально) та вариконазолу  (200 мг двічі на день перорально) неінфікованим добровольцям призвело до зниження площі під кривою «концентрація-час» вариконазолу на 7 % і підвищенню Cmax  на 23 % у порівнянні із призначенням тільки 200 мг вариконазолу двічі на добу. Розходження не були визнані клінічно значущими. Площа під кривою «концентрація-час» ефавіренцу збільшилася на 17 % і Cmax було еквівалентно такій при призначенні тільки ефавіренцу в дозі 600 мг на добу.

При призначенні ефавіренцу з вариконазолом підтримуюча доза вариконазолу повинна бути збільшена до 400 мг двічі на добу, а доза ефавіренцу повинна бути знижена на 50 %, тобто 300 мг на добу. При припиненні лікування вариконазолом потрібно відновити первинну дозу ефавіренцу.

 

Ітраконазол: одночасне призначення ефавіренцу (600 мг на добу перорально) з ітраконазолом (200 мг перорально кожні 12 годин) неінфікованим добровольцям  призводило до зниження площі під кривою «концентрація-час», Cmax  і Cmin  ітраконазолу на 39 %, 37 % і 44 %, відповідно, і гідроксиітраконазолу на 37 %, 35 % і 43 %, відповідно, у порівнянні із призначенням тільки ітраконазолу. Фармакокінетика  ефавіренцу не змінювалася, оскільки не були розроблені рекомендації з дозування ітраконазолу, потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.

 

Інші протигрибкові препарати: при одночасному призначенні флуконазолу та ефавіренцу неінфікованим добровольцям, будь-яких клінічно значимих фармакокінетичних взаємодій не відзначалося. Можливі взаємодії між ефавіренцом і іншими протигрибковими засобами із групи імідазолу, наприклад, кетоконазолом, не досліджувалися.

 

Антациди/фамотидин: антациди, що містять гідроксид алюмінію або магнію, і фамотидин не змінили всмоктування ефавіренцу в неінфікованих добровольців. На підставі цих даних можна зробити припущення про те, що зміна шлункового рН у зв'язку із прийомом інших лікарських засобів, швидше за все, не вплине на всмоктування ефавіренцу.

 

Протисудомні засоби

 

Карбамазепін: одночасне призначення ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) і карбамазепіну (400 мг 1 раз на добу) неінфікованим добровольцям призвело до двох типів взаємодії. Площа під кривою «концентрація-час», Cmax і Cmin  карбамазепіну знизилися на  27 %, 20 % і 35 %, відповідно, у той час як площа під кривою «концентрація-час», Cmax і Cmin ефавіренцу знизилися на 36 %, 22 % і 47 %, відповідно. Площа під кривою «концентрація-час», Cmax і Cmin активного метаболіту карбамазепіну епоксиду залишилася незмінною. Рівні карбамазепіну в плазмі повинні періодично перевірятися. Немає даних щодо одночасного застосування високих доз цього медичного продукту. Таким чином, немає рекомендацій щодо дозування й потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.

 

Інші антиконвульсанти: дані про можливу взаємодію між ефавіренцом та  фенітоїном, фенобарбіталом або іншими протисудомними засобами, у метаболізмі яких бере участь фермент CYP450, відсутні. При одночасному призначенні цих препаратів та ефавіренцу існує ймовірність зниження або підвищення концентрацій кожного препарату в плазмі крові, тому необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. Спеціальні вивчення взаємодії ефавіренцу й вигабартину або габапентину не проводилися. Не передбачаються клінічно значимі взаємодії, оскільки вигабартин і габапентин виводяться в незмінному стані із сечею і малоймовірно, що вони мають ті ж шляхи виведення, що й ефавіренц.

 

Препарати, що знижують рівень ліпідів

 

Одночасне призначення ефавіренцу й інгібіторів ГАМК-КоА редуктази - аторвастатину, правастатину або симвастатину  - призводило до зниження плазмових концентрацій статинів у здорових добровольців. Рівень холестерину повинен періодично перевірятися. Може бути рекомендована корекція дози статинів (див. Інструкцію для застосування цих препаратів).

 

Аторвастатин: одночасне призначення ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) і аторвастатину (10 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження площі під кривою «концентрація-час» і Cmax  аторвастатину на 43 % і 12 %, відповідно, 2-гідроксіаторвастатину на 35 % і 13 %, відповідно, 4-гідроксиаторвастатину на 4 % і 47 %, відповідно, і загальної активності інгібіторів ГАМК-КоА редуктази на 34 % і 20  %, відповідно, у порівнянні із прийомом тільки аторвастатину.

 

Парвастатин: одночасне призначення ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) і парвастатину (40 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження площі під кривою «концентрація-час» і Cmax  аторвастатину на 40 % і 18 %, відповідно, у порівнянні із прийомом тільки парвастатину.

 

Симвастатин: спільне призначення ефавиренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) і сімвастатину (40 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження площі під кривою «концентрація-час» і Cmax  аторвастатину на 69 % і 76 %, відповідно, симвастатинової кислоти на 58 % і 51 %, відповідно, і загальної активності інгібіторів ГАМК-КоА редуктази на 60 % і 70 %, відповідно, у порівнянні із прийомом тільки симвастатину.

 

Одночасне призначення ефавіренцу та аторвастатину, правастатину або симвастатину  не впливало на рівні площі під кривій «концентрація-час» або Cmax .Немає необхідності в корекції дози для ефавіренцу.

 

Інші взаємодії

 

Антациди/фамотидин: ні антациди, що містять гідроксид алюмінію/магнію, ні фамотидин не впливали на абсорбцію ефавіренцу в здорових добровольців. Ці дані показують, що зміна шлункової кислотності іншими медичними препаратами не повинна впливати на абсорбцію ефавіренцу.

 

Пероральні протизаплідні засоби: єдиним компонентом пероральних протизаплідних засобів, що досліджувався, є етинілестрадіол. Площа під кривою «концентрація-час» після прийому одноразової дози етинілестрадіолу збільшилася (37 %) після багаторазового прийому ефавіренцу. Будь-яких істотних змін Cmax етинілестрадіолу не відзначалося. Клінічна значущість цих ефектів невідома. Ніякого ефекту на Cmax або площу під кривою «концентрація-час» ефавіренцу від прийому одноразової дози етинілестрадіолу не спостерігалося. Можлива взаємодія між ефавіренцом і пероральними протизаплідними засобами вивчено недостатньо, тому, крім пероральних протизаплідних засобів, пацієнти повинні використовувати інші надійні бар'єрні методи контрацепції.

 

Метадон: при дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовували наркотичні засоби із внутрішньовенним введенням, одночасне призначення ефавіренцу й метадону призвело до зниження концентрацій метадону в плазмі крові й появи симптомів відміни опіатів. Щоб полегшити симптоми відміни, доза метадону була збільшена в середньому на 22 %. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням на предмет виявлення симптомів відміни і, якщо буде потрібно, їм може бути збільшена доза метадону для полегшення  симптомів, що виникли.

 

Звіробій (Hypericum perforatum):  див. розділ "Протипоказання".

 

Антидепресанти: при одночасному застосуванні пароксетину та ефавіренцу будь-яких клінічно значущих змін фармакокінетичних параметрів не відзначалося. При застосуванні пароксетину в комбінації з ефавіренцом корекція дози цих препаратів не потрібна. Флуоксетин має аналогічний пароксетину метаболічний профіль, а саме: є сильним інгібітором СYР2D6, тому взаємодія між тлуоксетином та ефавіренцом малоймовірна. Сертралін, що є субстратом СYР3А4, не чинить істотного впливу на фармакокінетику ефавіренцу. Ефавіренц, у свою чергу, зменшує Cmax, С24 і площу під кривою «концентрація-час» сертраліну на діапазон від 28.6 до 46.3 %. Збільшення дози сертраліну повинне проводитися під контролем клінічної відповіді.

 

Цетиризин: блокатор Н-1 гістамінових рецепторів не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ефавіренцу. Ефавіренц знижує Cmax цетиризину на 24 %, але не змінює площу під кривою «концентрація-час» цетиризину. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному призначенні ефавіренцу й цетиризину корекція дози цих препаратів не потрібна.

 

Лоразепам: ефавіренц збільшує  Cmax і площу під кривою «концентрація-час» лоразепаму на 16.3 % і 7.3 %, відповідно. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному призначенні ефавіренцу й лоразепаму корекція дози цих препаратів непотрібна.

 

Блокатори кальцієвих каналів: при одночасному призначенні ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) та дилтіазему (240 мг перорально 1 раз на добу) неінфікованим добровольцям знижували показники площі під кривою «концентрація-час», Cmax  і Cmin  дилтіазему на 69 %, 60 % і 63 %, відповідно; знижували показники «концентрація-час», Cmax  і Cmin  дизацетелдилтіазему на 75 %, 64 % і 62 %, відповідно; зниженню площі під кривою «концентрація-час», Cmax  і Cmin N-диметилдилтіазему на 37 %, 28 % і 37 %, відповідно, у порівнянні із призначенням тільки дилтіазему. При корекції дози дилтіазему потрібно керуватися клінічною відповіддю (див. Інструкцію для застосування дилтіазему).

Хоча фармакокінетичні параметри ефавіренцу були трохи знижені (11 - 16 %), ці зміни не вважаються клінічно значущими й, таким чином, немає потреби в корекції дози ефавіренцу при призначенні разом з дилтіаземом.

Немає даних про можливу взаємодію ефавіренцу з іншими блокаторами кальцієвих каналів, у метаболізмі яких бере участь фермент CYP3A4 (наприклад, верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін). При призначенні ефавіренцу разом з одним із цих препаратів можливе зниження плазмових концентрацій блокаторів кальцієвих каналів. При корекції дози дилтіазему потрібно керуватися клінічною відповіддю (див. Інструкцію для застосування блокаторів кальцієвих каналів).

 

Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки у дорослих пацієнтів.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії: ефавіренц являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренц є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

 

Противірусна дія: вільна концентрація ефавіренцу, необхідна для 90 - 95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває в межах діапазону від 0.46 до 6.8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові й культурах макрофагів/моноцитів.

 

Стійкість: ефективність ефавіренцу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у зворотної транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями,  які призвели до появи найвищої стійкості до ефавіренцу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

 

К103N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавіренцу в комбінації з индинавіром або зидовудин + ламівудин. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, що отримують ефавіренц без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою й часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов'язана зі стійкістю до ефавіренцу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовувалися у комбінації з ефавіренцом.

 

Перехресна резистентність: профілі перехресної резистентності ефавіренцу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдин-стійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавіренцом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції  236, не мав перехресної резистентності із ефавіренцом.

 

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавіренцу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії, (стрибок вірусного навантаження) були досліджені на предмет чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавіренцу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять з цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотної транскриптази. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавіренцом три ізоляти залишилися чутливими до ефавіренцу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну й делавірдину.

 

Перехресна резистентність між ефавіренцом і інгібіторами протеази має низьку ймовірність внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавіренцом і NRTIs має також низьку ймовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.

 

 

 

 

Фармакодинамічні ефекти

                                                                                              

Контрольованих досліджень застосування ефавіренцу у хворих на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме у пацієнтів із числом CD4-клітин < 50 в 1 мм3, а також у пацієнтів, що отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводилося. Досвід клінічного застосування в контрольованих дослідженнях комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

 

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364), з тривалістю приблизно в один рік, у яких ефавіренц застосовувався в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче границі кількісного аналізу та збільшення числа CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у  пацієнтів, що раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавіренцу становила 600 мг один раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при використанні в комбінації з ефавіренцом і 800 мг кожні 8 годин при використанні без ефавіренцу. Доза нелфінавіру становила 750 мг три рази на добу. У кожному із цих досліджень використовувалися стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, які давалися кожні 12 годин.

 

Дослідження в дітей: у цей час проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть участь 57 дітей у віці 3 -16 років, що раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну активність і безпеку ефавіренцу в комбінації з нелфінавіром (20 - 30 мг/кг три рази в на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. Стартова доза ефавіренцу була еквівалентна дозі 600 мг (розрахована відповідно до віку й маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі   NC = F аналізу відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі крові після 48 тижнів, стоновив 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) і 53 % (Д.І. 40, 66) на підставі відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі крові. Середнє число CD 4-клітин збільшилося на б3 ± 34.5 клітин/мм3 у порівнянні з вихідним рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була аналогічною відповіді в дорослих пацієнтів.

 

Фармакокінетика.

 

Абсорбція: у неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавіренцу в плазмі крові в розмірі l.6 - 9.1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразових пероральних прийомів препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом препарату збільшення Сmах і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося - результат виявився менше, із чого можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі (3 - 5 год) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації в плазмі досягалися через 6 - 7 днів.

 

У ВІЛ-Інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники Cmax, Cmin і площі під кривою «концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. В 35 пацієнтів, що отримували ефавіренц у дозі 600 мг один раз на добу, стійка Cmax склала 12.9 ± 3.7 мкМ (29 %) [середнє ± стандартне відхилення (% коефіцієнт мінливості (C.V.))], стійка Cmin становила 5.6 ± 3.2 мкМ (57 %), і площа під кривою «концентрація-час» становила 184 ± 73 мкМ/годину (40 %).

 

Вплив продуктів харчування: площа під кривою «концентрація-час» і Cmax після однократного прийому ефавіренцу в дозі 600 мг в таблетках, покритих оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22 - 33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58 - 102 %), відповідно, у тому випадку, коли таблетки приймалися разом з їжею з високим вмістом жирів у порівнянні із прийомом таблеток натщесерце.

 

Розподіл: ефавіренц має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99.5 - 99.75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N = 9), які одержували ефавіренц у дозі від 200 до 600 мг один раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації в спинномозковій рідині мали значення від 0.26 до 1.19 % (середнє 0.69 %) від відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавіренцу в плазмі.

 

Біотрансформація: дослідження в людини й in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що ефавіренц перетворюється в гідроксильовані похідні,  переважно за участі системи цитохрому Р450, з наступною глюкуронізацією, що утворилися з гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблене припущення про те, що CYP3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У дослідженнях in vitro ефавіренц не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм ефавіренцу в плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідомо; принаймні, не виключене потенційне збільшення частоти й тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавіренцу.

Було виявлено, що ефавіренц індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200 - 400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції препарату, чим передбачалося (на 22 - 42 % нижче), і більш короткий граничний період напіввиведення - 40 - 55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52 - 76 год).

 

Виведення: ефавіренц має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози й 40 - 55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14 - 34% міченої ізотопом дози ефавіренцу і менше 1 % дози ефавіренцу виділяється із сечею в незмінному стані.

Тільки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (Стадія C за шкалою Чайлд-П'ю) відзначався більший у два рази період напіввиведення, що свідчить про можливість набагато більшого ступеня кумуляції.

 

Фармакокінетика у дітей: у 49 дітей, що одержують дозу, еквівалентну 600 мг ефавіренцу (доза розраховувалася відповідно до віку та маси тіла), стійка Cmax становила 14,1 мкМ., стійка Cmin становила 5,6 мкМ і площа під кривою «концентрація-час» становила 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавіренцу в дітей була такою, як фармакокінетика в дорослих.

 

Стать, расова приналежність та вік: у чоловіків і жінок, а також у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінетика ефавіренцу. Є обмежені дані про те, що уроженці Азії й Тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавіренцу, однак будь-якої зниженої переносимости ефавіренцу в таких пацієнтів не спостерігалося. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводилися.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Стокрин® 50 мг: таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору, округлої форми, що мають маркування "113" на одному боці, інший бік гладенький.

Стокрин® 200 мг: таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору, округлої форми, що мають маркування "223" на одному боці, інший бік гладенький.

Стокрин® 600 мг: таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору, капсулоподібної форми, що мають маркування "225" на одному боці, інший бік гладенький.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30°С у недоступному для дітей місці.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці

Упаковка.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 50 мг: 30 таблеток у флаконі.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 200 мг: 90 таблеток у флаконі.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 600 мг: 30, 60 або 90 таблеток у флаконі.

Флакон зроблений із поліетилену високої щільності, запаяний захисною мембраною та зачинений пластиковою кришкою з пристроєм, щоб флакон не відкрили діти.

По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп и Доум Б.В./ Merk Sharp & Dohme B.V.

 

Місцезнаходження.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The