Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед/ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Великобританія/Польща

Міжнародна непатентована назва: Zidovudine and lamivudine

АТ код: J05AF30

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, № 60 у флаконах; № 10х6 у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить: 150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмаль гліколят, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат; гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид, макроголь 400, полісорбат 80

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-інфекції.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки – у флаконах; 2 роки – у блістерах.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1935/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КОМБІВІР™

(COMBIVIR™)

Склад:

діючі речовини: ламівудин, зидовудин;

1 таблетка містить 150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину;   

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію     крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки – OpadryÔ White YS-1-7706-G (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80).

 

Лікарька форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05 AF30.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфекції.

 

Протипоказання.

Застосування Комбівіру протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламівудину, зидовудину або до будь-якого складника препарату.

Зидовудин протипоказаний пацієнтам зі зниженням рівня нейтрофілів нижче 0,75 х 109/л або зниженням рівня гемоглобіну нижче 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л, тому Комбівір протипоказаний для цієї групи пацієнтів.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на  ВІЛ-інфекцію.

Комбівір можна застосовувати під час їжі або натще.

З метою гарантування застосування повної дози препарату, бажано таблетку проковтувати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які необхідно вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та підлітки, маса тіла яких  не менше 30 кг

Рекомендована доза Комбівіру – 1 таблетка 2 рази на день.

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Комбівіру – половина таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Комбівіру – половина таблетки 2 рази на день.

Для лікування дітей з масою тіла менше 14 кг слід скористатися окремими формами випуску ламівудину та зидовудину згідно з Інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

У ситуаціях, коли потрібно припинити лікування одним зі складників Комбівіру або необхідно зменшити дозу, можна скористатись формами випуску ламівудину та зидовудину, кожен з яких представлений на ринку в ізольованих формах таблеток/капсул або  розчину для внутрішнього застосування.

Ниркова недостатність

У зв’язку з необхідністю корекції дози у хворих на ниркову недостатність (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю можна коригувати необхідну дозу зидовудину. Тому хворим на тяжку печінкову недостатність треба застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Корекція дози у пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у випадку зниження рівня гемоглобіну менше 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л або ж зниження кількості нейтрофілів  менше 1,0 х 109/л. Внаслідок того, що коригування дози Комбівіру неможливе, потрібно застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Дозування у хворих літнього віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

 

Побічні реакції.

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох з цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони із застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших ліків, які використовуються при  лікуванні  ВІЛ-хвороб, чи є результатом самої хвороби. У зв‘язку з тим, що Комбівір містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома складниками. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих двох складників виявлено не було. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

Ламівудин

Кров та лімфатична система

Нечасто: анемія, нейтропенія,  тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади системи  травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Спеціальні застереження»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну  комбінацію препаратів.

Нервова система

Часто: головний біль.

Дуже рідко: парестезія. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча зв’язок її з лікуванням до кінця не з’ясований.

Травний тракт

Часто: нудота, блювання, біль у верхній частині живота, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча зв’язок його з лікуванням до кінця не з’ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система

Нечасто: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Шкіра

Часто: висип, алопеція.

Опорно-руховий апарат

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Зидовудин 

Кров і лімфатична система

Часто: анемія (що може потребувати гемотрасфузій), нейтропенія та лейкопенія.

Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1 200-1 500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії. Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином була знижена кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм та розлади системи травленння

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз, анорексія.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Спеціальні застереження»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Психічні розлади

Рідко: неспокій, депресія.

Нервова система

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

Серцево-судинна система

Рідко: кардіоміопатія.

Система дихання

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

Травний  тракт

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко: печінкові розлади, наприклад,  тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

Шкіра

Нечасто: висип, свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, пітливість.

Опорно-руховий апарат

Часто: міалгія.

Нечасто: міопатія.

Нирки та сечовидільна система

Рідко: часте сечовиділення.

Репродуктивна система

Рідко: гінекомастія.

Інші

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: гарячка, генералізований біль, астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

 

Передозування.

Існують обмежені дані щодо передозування Комбівіру. Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім тих, що описані в розділі «Побічні ефекти», не виявлено. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт маэ перебувати під наглядом з метою виявлення токсичності, при необхідності проводять стандартну підтримуючу терапію. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. За докладнішою інформацією лікар може звернутись до Інструкцій щодо застосування ламівудину та зидовудину.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Безпечність застосування ламівудину при вагітності у людини не встановлена. Застосування одного зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Але подібних даних щодо ламівудину немає. Також немає даних щодо комбінованого застосування ламівудину та зидовудину. Призначати Комбівір у перші три місяці вагітності не рекомендується, застосовувати його потрібно тільки в тому випадку, коли ефект, що очікується від лікування, перевищує можливий ризик.

На підставі дослідів, пов’язаних з вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, виключити канцерогенний ризик для людини не можна.

Повідомлялось про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові не відоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв‘язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій із застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лактація

Експерти ВООЗ рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких умов не годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. І ламівудин, і зидовудин екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці крові. Оскільки ламівудин, зидовудин та вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко, матерям, які лікуються Комбівіром, не рекомендується годувати дітей груддю.

 

Діти. 

Для лікування дітей з масою тіла менше 14 кг слід застосовувати окремі форми випуску  ламівудину та зидовудину згідно з Інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

 

Особливості застосування.

Спеціальні застереження та перестороги відносяться до кожного зі складників препарату, а саме: ламівудину та зидовудину. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено.

У випадках, коли необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід звертатись до інформації щодо кожного з цих препаратів.

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Комбівір, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

У пацієнтів, незважаючи на застосування Комбівіру або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Гематологічні побічні реакції: анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна в результаті нейтропенії) найчастіше виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1 200-1 500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку. Тому у пацієнтів, які отримують Комбівір, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри.

Ці гематологічні зміни, зазвичай, не спостерігаються протягом перших 4-6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад раз на один-три місяці.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування Комбівіром або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менший за 9 г/дл           (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менша, ніж 1,0 х 109/л) може знадобитись зниження дози зидовудину (див. «Спосіб застосування та дози»). У зв'язку з неможливістю зниження дози Комбівіру потрібно призначити зидовудин та ламівудин в ізольованих формах випуску.

Панкреатит: у пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. При наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників потрібно запідозрити панкреатит і припинити прийом Комбівіру до виключення діагнозу панкреатиту.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: у зв’язку з застосуванням антиретровірусних нуклеозидних аналогів (у тому числі ламівудину та зидовудину) окремо або в комбінації для лікування ВІЛ-інфекції описані випадки лактоацидозу та гепатомегалії зі стеатозом аж до летальних випадків. Більшість із цих випадків спостерігалася у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптова несподівана втрата маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (диспное та тахіпное). Необхідно з обережністю призначати Комбівір усім пацієнтам, особливо хворим з підвищеним ризиком захворювань печінки. Якщо у пацієнта з’являються клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування Комбівіром необхідно припинити.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень на дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, може виникнути один або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити в стаціонарі.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочате їх лікування.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В: дані клінічних досліджень та досвід застосування ламівудину в клінічній практиці показали, що у деяких пацієнтів, хворих на хронічний гепатит В, спостерігаються клінічні або лабораторні ознаки рецидивуючого гепатиту після припинення прийому ламівудину, що можуть мати більш тяжкі наслідки на хворих з декоменсованим захворюванням печінки. При припиненні прийому Комбівіру у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, рекомендується періодично контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С

Загострення анемії, пов‘язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез‘ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар має замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Виходячи з фармакологічних характеристик препарату, немає підстав припускати будь-який шкідливий вплив. Але для визначення здатності виконувати ці функції треба брати до уваги клінічний статус пацієнта та профіль побічних ефектів ламівудину та зидовудину.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Комбівір складається з ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для Комбівіру. Взаємодії, що описані нижче, не є вичерпними, але включають в себе головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Взаємодії стосовно ламівудину

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину в незмінному стані.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії Комбівіру  при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад, триметоприм). Інші активні речовини (наприклад, ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином.

Активні речовини, які виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не здатні вступати у значні взаємодії з ламівудином.

Триметоприм

Застосування у профілактичних дозах ко-тримоксазолу збільшує на 40 % рівень ламівудину за рахунок триметоприму, що входить до складу ко-тримоксазолу. Але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчався.

Залцитабін

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Комбівір не рекомендується застосовувати в поєднанні з залцитабіном.

Взаємодії стосовно зидовудину

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо внаслідок глюкуронізації, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Атоваквон: інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквану немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атовакван зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовидину збільшується на 33 % і пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні  500 або    600 мг/день протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може збільшитись частота побічних ефектів, пов‘язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно наглядати за пацієнтом.

Кларитроміцин: таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись 2-годинного інтервалу між застосуванням цих препаратів.

Ламівудин

Помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, але його загальний рівень істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн

При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений  рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові   хворих, які приймають Комбівір та фенітоїн.

Пробенецид

Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) при наявності пробенециду зменшується.

Рифампіцин

Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34 %. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин

Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні двох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати в поєднанні з Комбівіром.

Інші препарати, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин, можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому треба бути обережними при застосуванні цих препаратів у комбінації з Комбівіром, особливо для хронічного лікування.

Одночасне застосування, переважно в гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад, системний пентамідин, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин і доксорубіцин), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Комбівіру та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторування функції нирок та гематологічних параметрів та при необхідності зменшувати дозу одного чи кількох складників терапії.

Враховуючи, що в пацієнтів, які одержують Комбівір, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламівудин та зидовудин є  сильними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину в гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і Зидовудин-ТФ є конкурентними інгібіторами зворотної  транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним  механізмом антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість із ДНК-полімеразою клітини-хазяїна.

In vitro ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних  лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до ряду інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс.

Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудин-стійких ВІЛ-1.

Доведено, що комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD-4 клітин. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижують ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

У деяких індивідуумів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до   виникнення ВІЛ-ізолятів зі зниженою чутливістю in vitro до аналогів нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні дані, що ламівудин у комбінації з зидовудином гальмує розвиток стійкості до зидовудину в індивідуумів, які не лікувались раніше антиретровірусними препаратами.

Ламівудин та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази не нуклеозидів).

Полімедикаментозна антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як у пацієнтів, які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і у пацієнтів з М184V мутацією вірусу.

Профілактика можливого ураження

Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень     1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом 1-2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Ламівудин та зидовудин добре абсорбуються із шлунково-кишкового тракту. Біодоступність  ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80-85 %, у зидовудину – 60-70 %.

Вивчалась біоеквівалентність Комбівіру порівняно з комбінацією ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг; крім того, вивчався вплив їжі на ступінь і швидкість абсорбції. Була показана біоеквівалентність Комбівіру у комбінації ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг, які застосовують в окремих таблетках натще. Після прийому Комбівіру максимальні концентрації ламівудину та зидовудину складає 1,5 (1,3-1,8) мг/мл і 1,8 (1,5-2,2) мг/мл, відповідно. Середній час появи піку концентрації ламівудину та зидовудину  складає   0,75 (0,50-2,00) години і 0,50 (0,25-2,00) години  відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення  при прийомі Комбівіру під час їжі аналогічні цим показникам при прийомі Комбівіру натще, хоча швидкість абсорбції (Сmax, tmax) знижується. Базуючись на цих даних, Комбівір можна використовувати незалежно від прийому їжі.

Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде мати впливу на клінічний ефект від його застосування. Таке заключення базується на фізикохімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин і зидовудин, у воді, беручи до уваги, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Розподіл

У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу складає 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується  з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв’язування зидовудину з білками плазми складає  від 34 % до 38 %. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв’язування з білками, Комбівір не вступає.

Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення  кількості ЦСР/сироватка для ламівудину та зидовудину через 2-4 години після перорального прийому складає приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв‘язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм

Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незмінному стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5-10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі.

50-80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який є як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається  3’-аміно-3’-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину складає від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину складає приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться він головним чином нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. «Спосіб застосування та дози»).

За обмеженими даними, у хворих на печінкову недостатність існує ймовірність акумуляції зидовудину у зв´язку зі зменшенням глюкуронізації. Для хворих на тяжку печінкову недостатність, можливо, буде необхідно зменшення дози зидовудину.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  білі або з відтінком таблетки у формі капсули з розподільчою рискою та  відбитком «GX FC3» з обох боків.

 

Термін придатності.

4 роки – у флаконах; 2 роки – у блістерах.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30° С  у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 60 таблеток у флаконі, вкладеному в картонну упаковку;

По 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.  «Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед», Великобританія.

                   Glaxo Operations UK Limited, UK.

                   «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С. А. », Польща

                   GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A., Poland

 

Місцезнаходження.

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UK.

«Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед», Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Великобританія.

 

«ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А.», 189, вул.Грюнвальдська, Познань 60-322, Польща.