Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ципла Лтд, Індія

Міжнародна непатентована назва: Paclitaxel

АТ код: L01CD01

Форма випуску: Концентрат для приготування розчину для інфузій, 6 мг/мл по 5 мл (30 мг), або по 16,7 мл (100 мг), або по 43,4 мл (260 мг), або по 50 мл (300 мг) у флаконах № 1 у картонній коробці

Діючі речовини: 1 мл концентрату містить: паклітакселу - 6.0 мг

Допоміжні речовини: Спирт абсолютний, кислота лимонна безводна, поліоксил 35 касторової олії

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Карцинома яєчників: терапія першої лінії у разі поширеної форми захворювання і терапія другої лінії у разі прогресування процесу після стандартної терапії;
– рак молочної залози: наявність метастазів після неефективної стандартної комбінованої терапії;
– недрібноклітинний рак легені: терапія першої лінії при відсутності показань для радикального хірургічного лікування і/або променевої терапії (у комбінації з препаратами платини).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1924/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАКЛІТАКС®

(PACLITAX)

 

 

Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: етанол безводний, кислота лимонна безводна, поліоксил 35 рицинової олії.

 

Лікарська форма.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Код АТС L01C D01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

– Карцинома яєчників: терапія першої лінії у разі поширеної форми захворювання і терапія другої лінії у разі прогресування процесу після стандартної терапії;

– рак молочної залози: наявність метастазів після неефективної стандартної комбінованої терапії;

– недрібноклітинний рак легені: терапія першої лінії при відсутності показань для радикального хірургічного лікування і/або променевої терапії (у комбінації з препаратами платини).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до паклітакселу або будь-якого іншого компонента препарату (особливо – поліоксилу 35 рицинової олії), вагітність і період годування груддю, виражена нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 1,5 × 109/л).

Препарат не застосовується у педіатричній практиці, оскільки його ефективність у дітей залишається невивченою.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат вводять внутрішньовенно краплинно. Перед введенням концентрат для інфузій розводять до концентрації 0,3-1,2 мг/мл 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози або комбінацією вказаних розчинів, або 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера. Тривалість безперервної інфузії становить 3 години. Можливі довготривалі безперервні внутрішньовенні інфузії протягом 24 годин. Інтервал між курсами лікування повинен становити 3 тижні.

При первинному лікуванні карциноми яєчників рекомендована доза становить 135 мг/м2  шляхом вливання протягом 24 годин із наступним введенням дози цисплатину 75 мг/м2.

При вторинному лікуванні карциноми яєчників рекомендована доза становить 175 мг/м2 при введенні препарату протягом 3 годин.

При лікуванні недрібноклітинного раку легені рекомендована доза становить 175 мг/м2 з подальшим введенням цисплатину.

При лікуванні раку молочної залози рекомендована доза становить 175 мг/м2.

Повторний курс лікування призначається у разі, якщо кількість нейтрофілів у периферичній крові становить не менше 1,5×109/л і кількість тромбоцитів – не менше 100×109/л. Пацієнтам з вираженою нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 0,5×109/л протягом 7 днів або триваліше) та пацієнтам з вираженою периферичною нейропатією при повторному курсі лікування необхідно знизити дозу на 20 %.

Для запобігання розвитку виражених реакцій гіперчутливості перед застосуванням препарату Паклітакс® всім пацієнтам необхідно проводити премедикацію із застосуванням кортикостероїдів, антигістамінних препаратів та антагоністів Н2 рецепторів. Наприклад: дексаметазон у дозі 20 мг перорально або внутрішньом’язово приблизно за 12 і 6 годин до початку введення препарату Паклітакс®, дифенгідрамін (або його еквівалент) у дозі 50 мг внутрішньовенно, циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньовенно за       30-60 хвилин до початку введення препарату Паклітакс®.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

Розведені розчини препарату не варто ставити в холодильник. Приготовлені розчини можуть опалесціювати через наявність у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається. Паклітакс® слід вводити через спеціальну систему, що обладнана мембранним фільтром (розмір пор не більше 0,22 мікрон). При модельованому введенні розчину через трубку для внутрішньовенного вливання із вбудованим фільтром помітної втрати активності не спостерігалося.

 

Побічні реакції.

З боку системи крові та лімфатичної системи: пригнічення функції кісткового мозку, виражена нейтропенія (менше 0,5 × 109 клітин/л), однак вона не завжди супроводжується підвищенням температури тіла. Може розвинутись тяжка нейтропенія тривалістю 7 днів або більше; тромбоцитопенія, анемія (частота і тяжкість перебігу анемії залежали від початкового рівня гемоглобіну); мієлосупресія, гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром.

Неврологічні розлади: стан сплутаності свідомості, моторна нейропатія (що виявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м’язів), судоми, запаморочення, головний біль, атаксія, епілептичні напади, енцефалопатія, периферична нейропатія, що виявляється головним чином у формі парестезії. Периферична нейропатія може розвиватися після першого курсу застосування препарату і посилюватися при збільшенні експозиції препарату, в поодиноких випадках може стати причиною відміни препарату. Попередні нейропатії внаслідок раніше проведеного лікування не є протипоказанням для лікування препаратом. Сенсорна симптоматика зазвичай поліпшувалась або зникала протягом декількох місяців після припинення лікування.

Повідомлялось про судомні напади типу grand mal (великої епілепсії) , атаксію, енцефалопатію, порушення функції вегетативної нервової системи, що призводила до паралітичної непрохідності кишечнику і ортостатичної гіпотензії.

З боку органів чуття: зниження гостроти зору, скотоми, зниження слуху, дзвін у вухах.

Інфекції та інвазії: інфекції дихальних шляхів, рідко – інтерстиціальна пневмонія; септичний шок, перитоніт, сепсис.

З боку імунної системи: анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, реакції гіперчутливості, що потребують вживання терапевтичних заходів (респіраторний дистрес, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовідділення).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: порушення функції дихання, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність, кашель, бронхоспазм, задишка, що потребує застосування бронходилататорів. Рідко – інтерстиціальна пневмонія, легеневий фіброз, емболія легеневої артерії. Повідомлялося про розвиток променевого пневмоніту у хворих, які одночасно з препаратом одержували променеву терапію.

Лікуваня усіх вищезгаданих проявів побічної дії – симптоматичне.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: генералізована кропив’янка, шкірні висипання, макуло-папульозні висипання і свербіж, припливи, алопеція. Спостерігалися транзиторні нетяжкі ураження шкіри та нігтів. Існують окремі повідомлення про аномалії шкіри типу радіаційної анамнестичної реакції.

З боку серцево-судинної системи: задишка, біль за грудниною, ортостатична гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, порушення серцевої провідності, брадикардія, тахікардія, фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія, артеріальна гіпертензія. Клінічно значущі порушення діяльності серцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардія на фоні гарячки), тяжкі побічні ефекти з боку серцево-судинної системи (можливо, пов’язані з препаратом) включали асимптоматичну шлуночкову тахікардію, тахікардію у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярну блокаду і непритомність. Дуже рідко – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність (при проведенні комбінованої хіміотерапії, зокрема, при застосуванні антрациклінів).

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія. Зазвичай ці симптоми мали транзиторний характер, з’являлися через 2-3 дні після введення препарату і минали протягом декількох днів.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, мукозити, запалення слизової оболонки кишечнику, панкреатит, псевдомембранозний коліт, езофагіт, асцит. Також відомі випадки розвитку кишкової непрохідності, обструкції, перфорації кишечнику та тромбозу брижової артерії з ішемічним колітом, нейтропенічний ентероколіт (тифліт).

З боку гепатобіліарної системи: збільшення (більше, як у 5 разів понад норму) значень трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну, в окремих випадках – некроз печінки з розвитком печінкової енцефалопатії.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, іноді – з оборотним підвищенням сироваткового креатиніну.

Місцеві реакції: локалізований набряк, біль, еритема, індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз і некроз шкіри. На сьогодні будь-які специфічні форми лікування реакцій, пов’язаних із екстравазацією препарату, невідомі.

Інші: астенія і загальне знедужання, у поодиноких випадках – озноб, біль у спині, гіпертермія, тромбоз судин верхньої кінцівки, тромбофлебіт, дегідратація, набряки.

Вік пацієнта не впливає на частоту і вираженість побічних ефектів.

 

Передозування.

У разі передозування розвивається пригнічення кістково-мозкового кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія), периферична нейропатія, мукозити, ураження слизових оболонок травного тракту. У разі підозри на передозування слід негайно припинити лікування препаратом. Пацієнту необхідно забезпечити постійний лікарський контроль, включаючи контроль формули крові. Специфічного антидоту немає. Терапія – детоксикаційна, симптоматична.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.

 

 

 

Діти.

Препарат не застосовують у педіатричній практиці через відсутність клінічного досвіду.

 

Особливі заходи безпеки.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом Паклітакс®.

При роботі з зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, при потраплянні на шкіру – промити водою з милом. Поліоксил 35 рицинової олії, що міститься в препараті Паклітакс®, може спричинити екстракцію ди-(2-гексил)фталату із пластифікованих полівінілхлоридних (ПВХ) контейнерів, причому ступінь вимивання збільшується зі збільшенням концентрації розчину та з часом. Тому під час готування, збереження і введення препарату Паклітакс® необхідно користуватися устаткуванням, що не містить деталей із ПВХ.

Всі інструменти та матеріали, що використовувалися при маніпуляціях з препаратом Паклітакс® (шприци, голки, рукавички тощо), складають у спеціальні подвійні поліетиленові мішки для небезпечних відходів для подальшого знищення відповідно правилам утилізації цитотоксичних продуктів.

 

Особливості застосування.

Паклітаксел не можна вводити пацієнтам з вихідним числом нейтрофілів менше                     1,5×109/л. Щоб контролювати розвиток мієлотоксичності, рекомендується всім хворим, які отримують паклітаксел, регулярно проводити аналіз периферичної крові. Пацієнтам не можна призначати повторні цикли лікування паклітакселом доти, поки показник тромбоцитів не відновиться до рівня > 100×109/л або до вихідних показників. У випадку розвитку тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування рекомендується знизити дозу препарату Паклітакс® на 20 %.

Паклітаксел для ін’єкції слід використовувати у вигляді розведеної інфузії та лише під наглядом лікаря-спеціаліста. Препарат призначений для внутрішньовенного введення тільки в умовах спеціалізованого стаціонару. Під час лікування необхідно регулярно контролювати склад периферичної крові, артеріальний тиск, пульс і частоту дихання (особливо протягом першої години внутрішньовенної інфузії), ЕКГ-контроль. У разі розвитку порушень AV-провідності при повторних введеннях необхідно проводити безперервний кардіомоніторинг.

Перед початком терапії хворим для запобігання алергічним реакціям потрібно ввести кортикостероїд, антигістамінні засоби та Н2-антагоністи (дексазон, дифенгідрамін та циметидин або ранітидин). У хворих, які лікувалися паклітакселом, спостерігалися: хвороба Квінке, кропив’янка, анафілаксія та інші алергічні реакції, які супроводжувались ядухою та гіпотензією. Такі реакції, вірогідно, є наслідком гістамінопосередкованих реакцій. Повідомлялося і про випадки, коли завчасно підготовлені до терапії пацієнти мали тяжкі алергічні реакції. У випадку алергічних реакцій лікування паклітакселом слід негайно припинити і більше не застосовувати препарат для таких хворих.

Паклітаксел не можна вводити хворим з нейтропенією (показник < 1,5×109/л). Пригнічення діяльності кісткового мозку (початкова нейтропенія) залежить від дозування та частоти введення лікарського засобу та від дозолімітуючої токсичності, яка виникає під час лікування. Загострення нейтропенії спостерігається приблизно через добу після інфузії паклітакселу. Під час терапії необхідно постійно контролювати аналіз крові.

Хворим не слід застосовувати паклітаксел доти, поки показники рівня нейтропенії не відновляться до > 1,5×109/л, а рівень тромбоцитів > 100×109/л.

 

Були повідомлення щодо порушення роботи серця під час терапії паклітакселом. У таких випадках необхідно проводити загальноприйняту терапію та ЕКГ-моніторинг.

Не рекомендується призначати Паклітакс® хворим з тяжкими порушеннями функції печінки.

Паклітаксел виявляє ембріо- і фетотоксичність. Пацієнтам під час лікування паклітакселом рекомендується застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Оскільки препарат містить безводний етанол, необхідно пам’ятати про можливий вплив на ЦНС та інші ефекти.

 

Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування не рекомендується працювати з транспортними засобами і механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати платини. При застосуванні комбінації паклітакселу з препаратами платини не було відзначено будь-яких клінічно значущих змін профілю безпеки препарату порівнянно з його застосуванням у вигляді монотерапії.

Циметидин. Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

Цисплатин. При первинному лікуванні карциноми яєчників введення паклітакселу повинне передувати введенню цисплатину. У цьому разі його профіль безпеки той самий, як і в разі монотерапії. Якщо паклітаксел вводять після цисплатину, у пацієнтів спостерігається виразніша мієлосупресія, і кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %.

Субстрати, індуктори, інгібітори цитохрому Р450, ізоформи 2С8 і 3А4. Метаболізм паклітакселу каталізується ізоферментами цитохрому Р450 CYP2C8 і CYP3А4. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні паклітакселу і відомих субстратів або інгібіторів цих ізоформ. Метаболізм паклітакселу in vitro пригнічується такими препаратами, як кетоконазол, верапаміл, діазепам, хінідин, дексаметазон, циклоспорин, теніопозид, етопозид і вінкристин. Однак використані в експериментах концентрації перевищували виявлені in vivo після введення нормальних терапевтичних доз.

Тестостерон, 17-альфа-етинілестрадіол, ретиноєва кислота і кверцетин, специфічний інгібітор CYP2C8, також пригнічували утворення 6-альфа-гідроксипаклітакселу in vitro. Внаслідок взаємодії із субстратами, індукторами або інгібіторами CYP2C8 і/або CYP3А4 фармакокінетика паклітаксу in vivo також може змінюватися.

Доксорубіцин. При застосуванні паклітакселу в комбінації з доксорубіцином відзначалися побічні ефекти, пов’язані з послідовністю введення цих препаратів. При введенні паклітаксу перед введенням доксорубіцину (паклітаксел вводили протягом 24 годин, доксорубіцин – протягом 48 годин) спостерігали виразнішу нейтропенію і прояви стоматиту. При застосуванні паклітакселу в комбінації з доксорубіцином може підвищуватися вміст доксорубіцину (і його активного метаболіту доксорубіцинону) у сироватці крові. Однак при струминному введенні доксорубіцину і введенні паклітакселу протягом 3 годин будь-яких токсичних ефектів, пов’язаних з послідовністю введення препаратів, не відзначали.

Циметидин, ранітидин, дексаметазон або дифенгідрамін не впливають на зв’язуваня паклітакселу з білками.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Паклітакс® – препарат з антимітотичною дією. Активізує зборку мікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує їх внаслідок пригнічення де полімеризації.        Це призводить до пригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що є важливим для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних скупчень або "низок" мікротрубочок протягом клітинного циклу і утворює множинні зірочки мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Під час внутрішньовенного введення в дозах 135-175 мг/м2  концентрація паклітакселу в плазмі крові досягає 0,2 мг/л і більше та перевищує рівень, необхідний для полімеризації тубуліну мікротрубочок. Спостерігається двофазна динаміка зниження кривої концентрації. Максимальна концентрація (Сmax) і параметр AUC (концентрація/час) – дозонезалежні. При тригодинному внутрішньовенному введенні збільшення дози на 30 % призводить до підвищення Сmax і параметра AUC, відповідно, на 68 % і 89 %, при                    24-годинному внутрішньовенному введенні Сmax підвищується на 87 %, параметр AUC – тільки на 26 %. Середній об’єм розподілу в стаціонарному стані – 198-688 л/м2.

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного пацієнта були мінімальні. При повторних курсах лікування кумуляція паклітакселу в організмі не відбувалася.

Дослідження іп vitro показують, що 89-98 % препарату зв'язується з білками плазми крові. Легко проникає і абсорбується тканинами, гідроксилюється переважно в печінці. При внутрішньовенному введенні час напіврозподілу з крові в тканини становить у середньому       30 хвилин.

Метаболізм паклітакселу остаточно не досліджений.

Після внутрішньовенного введення середні показники кумулятивної екскреції препарату з сечею становлять 1,3-12,6 % дози (15-275 мг/мм2), що вказує на інтенсивний позанирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Період напіввиведення і сумарний кліренс залежать від дози і тривалості внутрішньовенного введення і становлять відповідно: 13,1-52,7 год. і 12,3-23,8 л/год./м2. Виводиться, головним чином, з жовчю, утворюючи в ній високі концентрації.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний, в’язкий розчин.

 

Несумісність.

Не змішувати і не застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій самій інфузійній системі. Як розчинники не застосовувати інші лікарські засоби, окрім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Не допускати контакту концентрованого та розведеного розчинів з обладнанням, виготовленим із полівінілхлориду.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С в захищеному від світла і недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 5 мл або 16,7 мл або 43,4 мл або 50 мл препарату у флаконі. По 1 флакону з препаратом у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ципла Лтд.

 

 

Місцезнаходження.

Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі – 400 008, Індія.