Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Pamidronic acid

АТ код: M05BA03

Форма випуску: Ліофілізат для розчину для інфузій по 30 мг у флаконах № 2 у комплекті з розчинником по 10 мл в ампулах № 2

Діючі речовини: 1 флакон містить 30 мг динатрію памідронату

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), кислота фосфорна концентрована.
Розчинник:
1 ампула містить воду для ін’єкцій 10 мл

Фармакотерапевтична група: Препарати кальцію та засоби для профілактики і лікування остеопорозу

Показання: Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:
• патологічні зміни остеолітичного характеру і біль, зумовлений ураженням кісток, у пацієнтів з метастазами в кістки, що пов’язані з раком молочної залози або множинною мієломою;
• гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;
• хвороба Педжета.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1654/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АРЕДІAâ

(AREDIAâ)

 

Склад:

діюча речовина: pamidronate disodium;

1 флакон містить 30 мг динатрію памідронату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота фосфорна концентрована.

Розчинник:

1 ампула містить воду для ін’єкцій 10 мл.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для лікування захворювань кісток. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТС М05В А03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:

• патологічні зміни остеолітичного характеру і біль, зумовлений ураженням кісток, у пацієнтів з метастазами в кістки, що пов’язані з раком молочної залози або множинною мієломою;
• гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;
• хвороба Педжета.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до памідронату або інших бісфосфонатів чи до компонентів препарату.

Період вагітності та годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Аредіа® не можна вводити внутрішньовенно струминно.

Порошок препарату, що міститься у флаконі, слід спочатку розчинити у стерильній воді для ін’єкцій. Важливо звертати увагу на те, щоб порошок розчинявся повністю. pH отриманого розчину –  6,0-7,4. Отриманий розчин перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію (наприклад 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози).

Отриманий внаслідок цього розчин Аредіа® вводять внутрішньовенно повільно шляхом інфузії.

Концентрація Аредіа® в інфузійному розчині не повинна перевищувати 60 мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Для пацієнтів із встановленим або підозрюваним порушенням функції нирок (наприклад пацієнтів з гіперкальціємією, зумовленою злоякісними пухлинами, або пацієнтів із множинною мієломою) рекомендується не перевищувати швидкість інфузії 20 мг/год.

Щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату, ін'єкційну голку необхідно акуратно встановити у просвіті вени відносно великого калібру.

Застосування для лікування дорослих і пацієнтів літнього віку.

Патологічні зміни остеолітичного характеру і біль, зумовлений ураженням кісток, при множинній мієломі

Рекомендована доза препарату становить 90 мг кожні 4 тижні.

Патологічні зміни остеолітичного характеру і біль, зумовлений ураженням кісток, пов’язані з раком молочної залози

Рекомендована доза препарату становить 90 мг кожні 4 тижні. Цю дозу можна також застосовувати з 3-тижневими інтервалами, щоб поєднати, за необхідності, лікування препаратом з проведенням курсу хіміотерапії.

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початком застосування препарату Аредіа® або в ході терапії рекомендується провести регідратацію хворого за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду. Сумарна доза препарату Аредіа®, яка застосовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних стосовно нескоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз препарату Аредіа® можна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які скориговані після регідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

 

 

Сумарну дозу препарату Аредіа® можна ввести як протягом одноразової інфузії, так і шляхом кількох інфузій, що здійснюються протягом 2-4 послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступних курсів лікування) становить 90 мг.

Істотне зниження концентрації кальцію у сироватці крові, як правило, спостерігається через       24-48 годин після введення препарату Аредіа®, а нормалізація цього показника ˗ протягом 3-7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію у крові в межах указаного часу не досягається, можливе додаткове введення препарату. Тривалість збереження отриманого ефекту в окремих груп хворих різна. При відновленні гіперкальціємії проводяться повторні курси введення препарату Аредіа®. Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості курсів введення препарату Аредіа® ефективність його може знижуватися.

Кісткова хвороба Педжета.

Рекомендована сумарна доза Аредіа® при проведенні курсу лікування становить 180-210 мг. Сумарна доза препарату, що досягає 180 мг, може бути введена шляхом 6 інфузій (по 30 мг 1 раз на тиждень протягом 6 послідовних тижнів),  або  шляхом  3  інфузії (по 60 мг 1 раз на 2 тижні протягом 6 тижнів). Як правило, після прийому першої дози препарату виникають різного виду легкі та минущі побічні реакції. Якщо для однієї інфузії допускається доза 60 мг, то в такому випадку для першого введення рекомендується прийом дози 30 мг з подальшим застосуванням дози препарату 60 мг 1 раз на 2 тижні. Таким чином, сумарна курсова доза становить 210 мг. Кожну дозу у 30 або

60 мг слід розводити відповідно в 125 або 250 мл 0,9% розчину натрію хлориду, і швидкість інфузії не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Цей режим дозування або підвищені рівні доз препарату залежно від тяжкості захворювання аж до максимальної сумарної дози 360 мг (у вигляді розділених доз по 60 мг) можна повторювати кожні 6 місяців до досягнення ремісії захворювання або у випадку появи рецидиву.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок.

Препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, що несуть загрозу для життя,  гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, коли результат застосування препарату вищий за потенційний ризик.

Як і при застосуванні інших внутрішньовенних бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад, досліджувати креатинін сироватки крові перед введенням кожної дози препарату. Пацієнтам з метастазами злоякісних пухлин у кістках або множинною мієломою, які застосовують препарат Аредіа® і у яких виявлені ознаки порушення функції нирок, лікування препаратом Аредіа® необхідно припинити, поки функція нирок не повернеться в межі 10 % від початкового значення. Ця рекомендація базується на клінічному дослідженні, в ході якого порушення функції нирок було визначено таким чином:

·         для пацієнтів з нормальним початковим креатиніном ˗ збільшення на 0,5 мг/дл;

·         для пацієнтів з початковим креатиніном, що не відповідає нормі ˗ збільшення на 1 мг/дл.

Фармакокінетичні дослідження, які проводились у пацієнтів з пухлинами з нормальною чи зниженою функцією нирок, показали, що регулювання дози не потрібно при станах від легкого (кліренс креатиніну 61-90 мл/хв) до помірного порушення функції нирок (кліренс креатиніну

30-60 мл/хв). Для таких пацієнтів швидкість інфузії не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20-22 мг/год).

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігалися вищі середні значення AUC і Cmax  порівняно з показниками у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але ця різниця не є клінічно значущою. Оскільки памідронат швидко виводиться з плазми крові майже повністю в кісткову тканину і застосовується щомісячно з метою тривалого лікування, накопичення препарату не очікується. Тому корекція дози препарату пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки не потрібна. Клінічні дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Памідронат цій популяції пацієнтів слід застосовувати з обережністю.

Застосування для лікування дітей.

На сьогодні клінічний досвід застосування Аредіа® для лікування дітей відсутній.

 

Побічні реакції. 

Побічні реакції на препарат Аредіа® зазвичай слабко виражені та минущі.

Небажаними реакціями, які зустрічаються найчастіше, є безсимптомна гіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1-2 °С), які зазвичай розвиваються у перші            48 годин після інфузії препарату. Пропасниця, як правило, минає самостійно і не потребує лікування.

Критерії оцінки частоти небажаних реакцій: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), включаючи окремі повідомлення; частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже рідко – загострення простого та оперізувального герпесу.

З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія; дуже рідко – лейкопенія.

З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишку, набряк Квінке; дуже рідко – анафілактичний шок.

З боку обміну речовин і харчування: дуже часто - гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто – гіпокаліємія, гіпомагніємія; дуже рідко – гіперкаліємія, гіпернатріємія.

З боку центральної нервової системи: часто – симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – судоми, неспокій, запаморочення, летаргія; дуже рідко – сплутаність свідомості, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: часто – кон’юнктивіт; нечасто – увеїт (ірит, іридоцикліт); дуже рідко – склерит, епісклерит, ксантопсія; частота невідома – орбітальне запалення.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; нечасто – артеріальна гіпотензія; дуже рідко – недостатність лівого шлуночка (задишка, набряк легенів), застійна серцева недостатність (набряки) як наслідок перевантаження рідиною.

З боку ШКТ: часто – нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит; нечасто – диспепсія.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висип; нечасто – свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – транзиторний біль у кістках, артралгія, міалгія, генералізований біль; нечасто – м’язові спазми.

З боку нирок: нечасто – гостра ниркова недостатність; рідко – фокальний сегментний гломерулосклероз, включаючи склерозуючий варіант, нефротичний синдром; дуже рідко – погіршення перебігу супутнього захворювання нирок, гематурія.

Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пропасниця і грипоподібні симптоми, які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами; часто – у місці інфузії препарату виникає біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові; нечасто – відхилення функціональних показників печінки від норми, підвищення рівнів сечовини в сироватці крові.

У ході проведення клінічного дослідження при порівнянні ефектів золедронової кислоти (4 мг) і памідронату (90 мг) кількість небажаних випадків фібриляцій передсердь була вище в групі застосування памідронату (12/556, 2,2 %), ніж в групі застосування золедронової кислоти (3/563, 0,5 %). До цього у ході проведення клінічного дослідження за участю пацієнток з постменопаузальним остеопорозом було зазначено, що пацієнти, які отримували лікування золедроновою кислотою (5 мг), мали підвищений ризик розвитку фібриляції передсердь як серйозного небажаного явища порівняно із застосування плацебо (1,3 % порівняно з 0,6 %). Механізм, який обумовлює збільшення частоти випадків фібриляції передсердь, пов’язаної з лікуванням золедроновою кислотою та памідронатом, невідомий.

Постмаркетинговий досвід застосування препарату.

Нижчезазначені побічні реакції спостерігалися в післяреєстраційний період застосування препарату Аредіа®. Оскільки ці данні отримані від незначної кількості пацієнтів і під впливом обтяжливих факторів, достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією препарату неможливо.

Випадки остеонекрозу (насамперед щелепи) були зареєстровані переважно в онкологічних пацієнтів, які отримували лікування бісфосфонатами. У багатьох із цих пацієнтів спостерігалися ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт, і більшість звітів посилається на пацієнтів з онкологічними захворюваннями після видалення зубів або інших стоматологічних хірургічних втручань. Імовірність остеонекрозу щелепи збільшується при наявності факторів ризику, включаючи діагноз онкологічного захворювання, супровідної терапії (наприклад хіміотерапії, радіотерапії, терапії кортикостероїдами) та супутніх захворювань (наприклад анемії, коагулопатії, інфекції, попередніх захворювань ротової порожнини). Хоча причинно-наслідковий зв’язок не встановлений, доцільно уникати стоматологічних хірургічних втручань, оскільки період одужання може бути подовжений. Отримані результати свідчать про більшу частоту повідомлень про випадки остеонекрозу щелепи, в основі яких лежать пухлини (прогресуючий рак молочної залози, множинна мієлома).

У постмаркетинговий період були зареєстровані такі реакції: рідко ˗ атипові підвертлюжні та діафізарні переломи стегнової кістки (небажана реакція класу бісфосфонатів).

 

Передозування.

Необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, які отримали дозу препарату, що перевищує рекомендовану. Клінічні ознаки гіпокальціємії (парестезії, тетанія і артеріальна гіпотензія) можуть бути усунені інфузією кальцію глюконату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відповідні дані щодо застосування препарату Аредіа® в період вагітності відсутні. Препарат не слід застосовувати під час вагітності.

Невідомо, чи проникає препарат Аредіа®  у грудне молоко людини. Жінки, які проходять курс лікування препаратом Аредіа®, в період годування груддю повинні відмовитися від годування дитини.

 

Діти.

На сьогодні клінічний досвід застосування Аредіа® для лікування дітей відсутній.

 

Особливості застосування.

Препарат Аредіа® не вводять внутрішньовенно струминно, а тільки шляхом повільної внутрішньовенної інфузії після попереднього розведення.

Перед застосуванням препарату Аредіа® необхідно оцінити стан пацієнтів, щоб переконатися в належній гідратації організму пацієнтів. Це особливо важливо для пацієнтів, які отримують лікування діуретиками.

Після початку терапії препаратом Аредіа® слід контролювати стандартні, пов’язані з гіперкальціємією, метаболічні параметри, включаючи концентрацію кальцію і фосфату в сироватці крові. Пацієнти, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі, можуть бути особливо сприйнятливі до розвитку гіпокальціємії через розвиток відносного гіпопаратиреозу.

У пацієнтів із захворюваннями серця, особливо у пацієнтів літнього віку, додаткове перевантаження розчином натрію хлориду може спровокувати появу серцевої недостатності (недостатності лівого шлуночка або застійної серцевої недостатності). Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) може також сприяти розвитку цього ускладнення.

У деяких пацієнтів з гіперкальціємією, зумовленою злоякісними пухлинами, через зміни в електролітному складі, пов’язані з цим захворюванням і з його ефективним лікуванням, були спровоковані випадки судом.

Ниркова недостатність

Бісфосфонати, у тому числі й Аредіа®, пов’язані з токсичним впливом на нирки, який проявляється погіршенням функції нирок і потенційною нирковою недостатністю. Випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності, а також випадки застосування діалізу були зареєстровані у пацієнтів після прийому початкової або разової дози препарату Аредіа®. У пацієнтів з множинною мієломою після тривалого лікування препаратом Аредіа® також були зареєстровані випадки погіршення ниркової функції (у тому числі випадки ниркової недостатності).

Препарат Аредіа® виводиться з організму у незміненому вигляді, в першу чергу, нирками, таким чином, ризик розвитку побічних реакцій з боку нирок може бути вищим у пацієнтів з порушеною функцією нирок.

Через ризик клінічно існуючого погіршення функції нирок, яке, можливо, прогресуватиме до ниркової недостатності, одноразова доза препарату не повинна перевищувати 90 мг; також рекомендується дотримуватися тривалості проведення інфузії.

Як і при застосуванні інших внутрішньовенних бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад вимірювати рівні креатиніну в сироватці крові перед введенням кожної дози препарату.

Для пацієнтів з метастазами в кісткову тканину або множинною мієломою, які отримують лікування препаратом Аредіа®, слід відмовитися від застосування препарату, якщо функція нирок погіршилася.

Препарат Аредіа® не слід призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, загрозливих для життя, ˗ гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, коли користь від лікування переважує потенційний ризик. Оскільки стосовно тяжкої ниркової недостатності наявні тільки обмежені фармакокінетичні дані, рекомендацій щодо доз препарату для цієї популяції пацієнтів надати не можна. Препарат Аредіа® не слід призначати з іншими бісфосфонатами, оскільки їх сукупний вплив не вивчався.

Досвід застосування препарату Аредіа® пацієнтам, які отримують гемодіаліз, дуже незначний.

Печінкова недостатність

Оскільки немає ніяких клінічних даних стосовно застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, конкретні рекомендації щодо доз препарату для цієї популяції пацієнтів відсутні.

Препарати кальцію і добавки вітаміну D

При відсутності гіперкальціємії пацієнти з переважно літичними метастазами в кістковій тканині або з множинною мієломою, які мають ризик розвитку недостатності кальцію або вітаміну D (наприклад, через мальабсорбцію або відсутність експозиції сонячних променів), а також пацієнти з кістковою хворобою Педжета повинні приймати пероральні препарати кальцію та добавки вітаміну D для того, щоб звести до мінімуму потенційний ризик розвитку гіпокальціємії.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу щелепи повідомлялося переважно у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які отримували лікування бісфосфонатами, в тому числі препаратом Аредіа®. Багато з цих пацієнтів отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. У багатьох пацієнтів були ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Дані постмаркетингового досвіду вказують на велику частоту повідомлень про випадки остеонекрозу щелепи, в основі яких лежать пухлини (прогресуючий рак молочної залози, множинна мієлома) та стоматологічний статус пацієнта (видалення зубів, захворювання пародонту, місцеві травми, включаючи невдалу установку зубних протезів).

До початку лікування бісфосфонатами слід взяти до уваги необхідність стоматологічного обстеження з відповідною профілактичною стоматологічною допомогою пацієнтів із супутніми факторами ризику (наприклад зі злоякісним новоутворенням, хіміотерапією, кортикостероїдами, недостатньою гігієною порожнини рота).

Під час лікування цим пацієнтам слід, якщо це можливо, уникати інвазивних стоматологічних процедур. Стоматологічне хірургічне втручання може погіршити стан пацієнтів, у яких під час лікування бісфосфонатами розвивається остеонекроз щелепи. Дані, які дають можливість припустити, що припинення лікування бісфосфонатами знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнтів, які потребують проведення стоматологічних процедур, відсутні. Клінічна оцінка, яку дає лікар, повинна ґрунтуватися на плані лікування щодо кожного пацієнта з урахуванням індивідуальної оцінки користі/ризику.

Скелетно-м’язовий біль

У постмаркетинговий період у пацієнтів, які приймали бісфосфонати, були зареєстровані випадки тяжкого, а іноді й із втратою працездатності, болю у кістках, суглобах та/або м’язах. Ця категорія препаратів включає препарат Аредіа® (динатрію памідронат для інфузій). Час до появи симптомів варіював від одного дня до декількох місяців після початку застосування препарату; більшість симптомів виникала протягом декількох днів. Після припинення лікування у більшості пацієнтів спостерігалося полегшення симптомів або покращення стану. В підгрупі пацієнтів при повторному застосуванні того ж самого препарату або іншого бісфосфонату спостерігався рецидив симптомів.

Атипові переломи стегнової кістки

Випадки атипових підвертлюжних і діафізарних переломів стегнової кістки були зареєстровані при лікуванні бісфосфонатами, в першу чергу, у пацієнтів, які отримували довготривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можуть статися в будь-якому місці вздовж стегнової кістки ˗ від трохи нижче малого вертлюгу стегнової кістки і до трохи вище надвиросткового вогнища. Ці переломи виникають після мінімальної травми або за її відсутності, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або в паху, що часто асоціюється з діагностичними особливостями стрес-переломів і продовжується кілька тижнів або місяців, перш ніж проявиться повний перелом стегнової кістки. Переломи часто двосторонні; тому у пацієнтів, які застосовували бісфосфонати і перенесли перелом тіла стегнової кістки, необхідно обстежити протилежну стегнову кістку. Повідомлялося також про недостатню консолідацію цих переломів. Питання про припинення лікування бісфосфонатами у пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки необхідно розглянути у ході проведення обов’язкової оцінки стану пацієнта з урахуванням індивідуальної оцінки користі-ризику.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про появу будь-якого болю в стегні, кульшовому суглобі або в паху; всіх пацієнтів з такими симптомами необхідно  оцінити щодо неповного перелому стегнової кістки.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Слід застерігати пацієнтів, що після інфузії Аредіа® зрідка можуть розвинутися сонливість і/або запаморочення. У таких випадках рекомендується відмовитися від керування автотранспортом, іншими потенційно небезпечними механізмами або від  діяльності, яка може стати небезпечною внаслідок зниження швидкості реакції пацієнта.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування препарату Аредіа® з протипухлинними засобами, які часто застосовуються, не супроводжувалося будь-якою значущою взаємодією. 

При комбінованому застосуванні Аредіа® і кальцитоніну у пацієнтів з вираженою гіперкальціємією відзначався синергізм дії, що призводило до більш значного зниження концентрації кальцію у сироватці крові.

Обережність необхідна при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефротоксичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції може бути збільшеним, якщо препарат застосовують у комбінації з талідомідом.

Оскільки памідронат зв’язується з кістковою тканиною, він може перешкоджати проведенню сцинтиграфічного дослідження кісткової тканини.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Динатрію памідронат – діюча речовина препарату Аредіа® – є сильнодіючим інгібітором резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв'язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що й in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може пояснюватися зв’язуванням памідронату з мінеральними речовинами. 

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини і їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію цієї тканини. Припускають, що домінуючим механізмом дії бісфосфонатів, які вступають у зв’язок з кістковою тканиною як in vitro, так і in vivo, є їх локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

Гіперкальціємія може призводити до зменшення об’єму позаклітинної рідини і зниження швидкості клубочкової ниркової фільтрації. Аредіа®, зменшуючи вираженість гіперкальціємії, підвищує швидкість клубочкової фільтрації, що у більшості хворих супроводжується зниженням початково підвищеного рівня креатиніну в сироватці крові. 

Результати клінічних досліджень Аредіа® у хворих з кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою показали, що препарат усуває або уповільнює прогресування змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовленого ураженням кісток.

Коли Аредіа® застосовувалась у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відзначалося уповільнення прогресування кісткових метастазів. Крім того, було відзначено, що у тих випадках, коли спостерігалась рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом Аредіа® відзначалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.

Добрий терапевтичний ефект застосування Аредіа® відзначається при хворобі Педжета, яка характеризується локальним підвищенням резорбції кісткової тканини і якісними змінами її ремоделювання. Клінічна та біохімічна ремісія захворювання була продемонстрована при проведенні сцинтиграфії кісток; також спостерігалося зниження рівнів гідроксипроліну в сечі та рівнів лужної фосфатази в сироватці крові, а також симптоматичне поліпшення стану пацієнтів.

Фармакокінетика. 

Загальні властивості. Памідронат має високу спорідненість із кальцифікованими тканинами. У період проведення експериментальних досліджень повного виведення памідронату з організму тварин не відзначалось. Тому кальцифіковані тканини вважаються місцем очікуваної елімінації памідронату.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовується шляхом внутрішньовенних інфузій. За визначенням, після завершення інфузії абсорбція вважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а  в кінці інфузії – так само швидко знижуються. Очікуваний період напівжиття памідронату у плазмі становить 0,8 години. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2-3 годин. При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше

1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі крові становить близько 10 нмоль/мл.

У відсотковому вираженні кількість динатрію памідронату, що затримується в організмі після введення кожної дози препарату, у людини і тварини однакова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об’ємом цієї тканини, а залежить виключно від сумарної дози введеного препарату. Зв’язування циркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (близько 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення. Вважається, що памідронат не зазнає біотрансформації при виведенні. Після внутрішньовенного введення (інфузії) приблизно 20 - 55 % введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незміненому вигляді. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якому випадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведення експериментальних досліджень). Та частина препарату (у відсотковому вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (у межах 15-180 мг), ні від швидкості інфузії (у межах 1,25-60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двохфазне, уявні періоди напіввиведення становлять відповідно 1,6  і  27 годин. Загальний плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв, а нирковий кліренс – 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Аредіа® у плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв’язування з білками плазми крові.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику памідронату вивчали за участю чоловіків з онкологічними захворюваннями з ризиком розвитку метастазів у кістки з нормальною функцією печінки (n=6), а також з печінковою дисфункцією легкого або помірного ступеня тяжкості (n=9). Кожен пацієнт отримував разову дозу 90 мг препарату Аредіа®, що вводився у вигляді інфузії протягом 4 годин. Спостерігалася статистично значуща відмінність у фармакокінетиці між пацієнтами з нормальною і порушеною функцією печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігалися вищі середні значення AUC (39,7 %) і Cmax. Різниця не вважалася клінічно значущою. Середнє співвідношення на основі параметрів з логарифмічною характеристикою перетворювання у пацієнтів з порушеною функцією  печінки  порівняно  з  пацієнтами з нормальною печінковою функцією становило 1,38 (90 % ДІ 1,12 – 1,70, Р = 0,02) для AUC і 1,23 (90 % ДІ 0,89 – 1,70, Р = 0,27) для Cmax. Однак, памідронат все ж таки швидко виводиться з плазми крові. Концентрації препарату не були виявлені у пацієнтів через 12–36 годин після введення препарату. Оскільки Аредіа® застосовується щомісячно, накопичення препарату не очікується. Для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки зміни в режимі дозування препарату Аредіа® не рекомендуються.

Порушення функції нирок

Фармакокінетичне дослідження, проведене за участю пацієнтів з онкологічними захворюваннями, не виявило відмінностей у показниках AUC в плазмі крові між пацієнтами з нормальною функцією нирок і пацієнтами з легким або помірним порушенням функції нирок. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) AUC памідронату була приблизно в 3 рази вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну      > 90 мл/хв). Оскільки наявні лише обмежені фармакокінетичні дані щодо тяжкого порушення функції нирок, рекомендації щодо режиму дозування препарату для цієї популяції пацієнтів зробити неможливо.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса білого кольору.

Розчинник: стерильна, прозора, безбарвна рідина.

 

Несумісність.

Дослідження зі скляними флаконами, а також із ємкостями, виготовленими з полівінілхлориду та поліетилену (наповнених 0,9 % внутрішньовенним розчином натрію хлориду чи 5 % внутрішньовенним розчином глюкози), не показали ніякої несумісності з препаратом.

Для  запобігання  потенційній несумісності відновлений розчин препарату необхідно розчиняти 0,9 % внутрішньовенним розчином натрію хлориду чи 5 % внутрішньовенним розчином глюкози.

Відновлений розчин препарату Аредіа® не можна змішувати з розчинами, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С, у недоступному для дітей місці.

Відновлений розчин хімічно та фізично стабільний протягом 24 годин при кімнатній температурі. Однак для запобігання мікробіологічному забрудненню бажано використати розчин одразу після розведення.

Якщо розчин не використали одразу, термін та умови зберігання – на відповідальності лікаря. Загальний час між відновленням, розведенням, зберіганням у холодильнику при температурі

2-8 °С та застосуванням не має перевищувати 24 години.

 

Упаковка.

Ліофілізат для розчину для інфузій по 30 мг у флаконах № 2 в комплекті з розчинником по 10 мл в ампулах № 2.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

 

Місцезнаходження.