Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Польща

Міжнародна непатентована назва: Dutasteride

АТ код: G04CB02

Форма випуску: Капсули м'які желатинові по 0,5 мг № 30 (10х3), № 90 (10х9) у блістерах в картонній коробці

Діючі речовини: 1 капсула містить: дутастериду 0,5 мг

Допоміжні речовини: каприлової/капринової кислоти монодигліцериди, бутилгідрокситолуол (Е321)
оболонка капсули: желатин, гліцерин, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172), тригліцериди середнього ланцюга та лецитин

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування та запобігання прогресуванню доброякісної гіперплазії передміхурової залози шляхом зменшення розмірів передміхурової залози, послаблення симптомів хвороби, поліпшення відтоку сечі, зменшення ризику виникнення гострої затримки сечі та при необхідності хірургічного втручання. У комбінації з тамсулозином лікування та запобігання прогресуванню доброякісної гіперплазії передміхурової залози шляхом зменшення розмірів передміхурової залози, послаблення симптомів хвороби та поліпшення відтоку сечі.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1599/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АВОДАРТ™

 (AVODART™)

 

Склад:

діюча речовина: дутастерид;

1 капсула містить дутастериду 0,5 мг;

допоміжні речовини: каприлової/капринової кислоти монодигліцериди, бутилгідрокситолуол (Е321);

оболонка капсули: желатин, гліцерин, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172),   тригліцериди середнього ланцюга та лецитин.

 

Лікарька форма. Капсули м’які желатинові.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. Інгібітори тестостерон-5a-редуктази. Код АТС G04C B02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування та запобігання прогресуванню доброякісної гіперплазії передміхурової залози шляхом зменшення розмірів передміхурової залози, послаблення симптомів хвороби, поліпшення відтоку сечі, зменшення ризику виникнення гострої затримки сечі та при необхідності хірургічного втручання.

У комбінації з тамсулозином лікування та запобігання прогресуванню доброякісної гіперплазії передміхурової залози шляхом зменшення розмірів передміхурової залози, послаблення симптомів хвороби та поліпшення відтоку сечі.

 

Протипоказання.

Аводарт протипоказаний хворим з підвищеною  чутливістю до дутастериду, інших інгібіторів 5a-редуктази або інших компонентів препарату.

Аводарт не застосовують для лікування жінок і дітей (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Аводарт протипоказаний хворим з тяжкою печінковою недостатністю.

 

Спосіб застосування та дози.

Аводарт можна призначати самостійно або у комбінації з альфа-блокатором тамсулозином (0,4 мг).

Дорослі чоловіки (включаючи хворих літнього віку)

Рекомендованою дозою Аводарту є 1 капсула (0,5 мг) на добу для перорального прийому. Капсулу слід ковтати цілою, не відкривати та не розжовувати, оскільки при контакті з вмістом капсули можливе подразнення слизової оболонки рота та глотки.

Аводарт можна приймати незалежно від прийому їжі.

Незважаючи на те, що полегшення від прийому препарату може спостерігатись на ранній стадії, для об’єктивної оцінки ефективності дії препарату лікування слід продовжувати не менше 6 місяців.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика дутастериду у хворих з нирковою недостатністю не вивчалась, однак змінювати дозу пацієнтам з нирковою недостатністю не треба.

Печінкова недостатність

Фармококінетика дутастериду у хворих з печінковою недостатністю не вивчалась, тому з обережністю застосовувати при легкій та помірній печінковій недостатності (див. розділ «Особливості застосування»). Хворим з тяжкою печінковою недостатністю препарат протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

 

Побічні реакції.

Монотерапія Аводартом

За даними 3 плацебоконтрольованих клінічних досліджень III фази з дутастеридом у порівнянні з плацебо спостерігались такі побічні реакції, що за визначенням дослідників були пов’язані із застосуванням препарату (з частотою виникнення  ≥ 1 %).

 

 

* Побічні реакції, пов’язані з порушенням сексуальної функції, асоціюються з лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулосином). Ці побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Роль дутастериду у їх тривалості невідома.

 

+	Включаючи болісність молочної залози та її гіпертрофію.

 

За даними наступних дворічних відкритих клінічних досліджень профіль побічних ефектів препарату не змінився.

 

Комбінована терапія (Аводарт + тамсулозин)

За даними клінічного дослідження CombAT (комбінація Аводарту з тамсулозином) з порівняння комбінації Аводарту 0,5 мг та тамсулозину 0,4 мг 1 раз на день та монотерапії протягом 4 років спостерігались такі побічні реакції, що за визначенням дослідників були пов’язані зі застосуваннім препарату (з кумулятивною частотою виникнення ≥ 1 %)

 

a          комбінація – дутастерід 0,5 мг 1 раз на день плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз на день

b            побічні реакції, пов’язані з порушенням сексуальної функції, асоціюються з

          лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулосином).

          Ці побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Роль дутастериду у

          їх тривалості невідома.

c            включаючи болісність молочної залози та її гіпертрофію

d

термін серцева недостатність включає в себе застійну серцеву недостатність, серцеву недостатність, лівошлуночкову недостатність, гостру лівошлуночкову недостатність, кардіогенний шок, гостру серцеву недостатність, правошлуночкову недостатність, гостру правошлуночкову недостатність, застійну кардіоміопатію, серцеволегеневу недостаність, шлуночкову недостатність.

 

Дані післямаркетингових досліджень

Імунна система

Дуже рідко: алергічні реакції, включаючи висипання, свербіж, кропив‘янку, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк.

Порушення психіки

Дуже рідко: депресивний настрій.

Шкіра та підшкірна тканина

Рідко: алопеція (головним чином втрата волосся на тілі), гіпертрихоз.

Репродуктивна система та розлади молочної залози

Дуже рідко: тестикулярний біль та набряк.

Повідомлялося про випадки раку молочної залози у чоловіків у клінічних та постмаркетингових дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Передозування.

За даними клінічних досліджень, у волонтерів разові дози дутастериду до 40 мг/добу (у  80 разів вищі за терапевтичні) протягом 7 днів не викликали занепокоєнь  з огляду на безпеку їх застосування. Під час клінічних досліджень застосовували дози дутастериду по  5 мг/добу протягом 6 місяців без появи додаткових побічних реакцій порівняно з застосуванням дутастериду у дозах 0,5 мг/добу.

Специфічного антидоту немає, тому у випадку можливого передозування проводиться симптоматична та підтримуюча терапія.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність.

Вивчення впливу дутастериду у дозі 0,5 мг/день на характеристики еякуляту у 27 здорових добровольців протягом 52 тижнів лікування і 24 тижнів наступного спостереження показало зменшення загальної кількості сперматозоїдів, об’єму еякуляту та рухливості сперматозоїдів на 23 %, 26 % і 18 % порівняно зі змінами у плацебо-групі. Концентрація сперми та її морфологія залишились без змін. Через 24 тижні наступного спостереження середній відсоток змін у загальній кількості сперматозоїдів у групі дутастериду залишився на 23 % нижчим за вихідний рівень. У той час як середні значення для всіх параметів сім’я на всіх проміжках часу залишались у межах норми і не відповідали визначеним критеріям для клінічно значущих змін (30 %), у двох пацієнтів із групи дутастериду спостерігалося зменшення  кількості  сперматозоїдів  більше  ніж на 90 %  порівняно з вихідним рівнем на 52-му тижні лікування та частковим відновленням їх кількості через 24 тижні наступного спостереження. Клінічна значущість впливу дутастериду на характеристики сім‘я для індивідуальної фертильності пацієнтів не відома.

Вагітність.

Дутастерид протипоказаний для лікування жінок. Застосування дутастериду для лікування жінок не вивчалось, оскільки за даними доклінічного вивчення було припущено, що пригнічення рівня циркулюючого дигідротестостерону може гальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плода чоловічої статі, який виношує жінка.

Годування груддю.

Невідомо чи проникає дутастерид у грудне молоко жінки.

 

Діти. 

Застосування протипоказано.

 

Особливості застосування.

Дутастерид може абсорбуватися через шкіру, тому жінки та діти мають уникати контакту з негерметичними капсулами (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру, її слід негайно змити водою з милом.

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчений. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується і має період напіввиведення 3-5 тижнів, препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з легким та помірним ступенем печінкової недостатності (див. розділи «Протипоказання», та «Дози та спосіб застосування»).

ёЗастосування у комбінації з тамсулозином та серцева недостатність

За даними 4-річних клінічних досліджень частота виникнення серцевої недостатності (комбінований термін для всіх повідомлень, переважно серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою серед суб’єктів, які лікувалися комбінацією Аводарту з альфа-блокатором, головним чином тамсулозином, порівняно з суб’єктами, які не лікувалися такою комбінацією. За даними цих двох досліджень частота серцевої недостатності була низькою (≤ 1%) та варіабельною у межах цих досліджень. Диспропорції у частоті виникнення кардіосудинних побічних явищ немає в жодному з досліджень. Причинного взаємозв’язку між застосуванням Аводарту (самостійно або у комбінації з альфа-блокаторами) та виникненням серцевої недостатності встановлено не було.

Вплив на специфічний антиген передміхурової залози (PSA) та виявлення раку передміхурової залози.

Перед початком курсу лікування дутастеридом та періодично під час лікування пацієнту треба робити пальцеве ректальне обстеження, як і інші методи виявлення раку передміхурової залози.

Концентрація специфічного антигену передміхурової залози (PSA) є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози.

Аводарт здатний знижувати рівень сироваткового PSA у хворих в середньому приблизно на 50 % через 6 місяців лікування.

Пацієнти, які приймають Аводарт, повинні мати новий вихідний рівень PSA, встановлений через 6 місяців після лікування цим препаратом. Згодом цей рівень рекомендується перевіряти регулярно.  Будь-яке підтверджене збільшення рівня PSA від найнижчого рівня під час застосування Аводарту може бути свідченням наявності раку передміхурової залози (особливо раку високої стадії) або недотримання режиму лікування Аводартом і потребує ретельного вивчення, навіть якщо показники PSA знаходяться у межах норми у чоловіків, які не лікувались інгібіторами 5-альфаредуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які лікуються Аводартом, слід зважати на попередні показники PSA для порівняння.

Застосування Аводарту не впливає на використання рівня PSA для діагностики раку передміхурової залози після встановлення його нового вихідного рівня.

Загальний рівень сироваткового PSA повертається до вихідного рівня протягом 6 місяців після припинення лікування.

Співвідношення ж вільного PSA і загального рівня PSA залишається сталим навіть під час лікування Аводартом. Тому, якщо лікар вирішить використати як визначення раку передміхурової залози відстоток вільного PSA у хворого, який приймає Аводарт, ніякого подвоєння значення вільного PSA проводити не треба.

Рак передміхурової залози та пухлини високої стадії

У 4-х річному клінічному дослідженні із залученням 8000 чоловіків віком від 50 до 75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залози та вихідним рівнем PSA між 2,5 нг/мл та 10,0 нг/мл (дослідження REDUCE) у 1517 був діагностований рак передміхурової залози. Частота випадків раку передміхурової залози (8-10 за шкалою Глісона) у групі хворих,  які лікувались Аводартом (29,09 %), була вищою порівняно з групою, що отримувала плацебо (19,06 %). Збільшення частоти випадків раку передміхурової залози за шкалою Глісона 5-6 та 7-10 не спостерігалось. Причинного взаємозв’язку між застосуванням Аводарту та високими стадіями раку передміхурової залози встановлено не було. Клінічне зачення числової диспропорції невідоме. Чоловіки, які лікуються Аводартом, повинні регулярно перевірятись у зв’язку з ризиком раку передміхурової залози, включаючи визначення PSA.

Рак молочної залози

Повідомлялося про випадки раку молочної залози у чоловіків у клінічних дослідженнях та у постмаркетинговому періоді. Лікарі повинні вчити своїх пацієнтів негайно повідомляти про будь-які зміни в тканині молочної залози, наприклад виділення із соска або припухлість. На теперішній час залишається не з’ясованим причинний взаємозв’язок між випадками раку молочної залози у чоловіків та тривалим лікуванням дутастеридом.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості дутастерид не має впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки дутастерид метаболізується ізоферментом CYP3A4, концентрація дутастериду у сироватці крові може збільшуватись за наявності інгібіторів CYP3A4. Довгострокове призначення дутастериду з препаратами, які є сильними інгібіторами ферменту CYP3A4 (наприклад, ритонавір, індинавір, нефезадон, ітраконазол, кетоконазол перорально) може призводити до збільшення концентрації дутастериду. За даними дослідження кліренс  дутастериду зменшується при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 верапамілом (37 %) і дилтіаземом (44 %). Разом з тим, кліренс дутастериду не зменшується при застосуванні з амлодипіном, іншим антагоністом кальцієвих канальців.

Зменшення кліренсу і відповідне збільшення впливу дутастериду за наявності інгібіторів CYP3A4 не має великого клінічного значення у зв’язку з широким спектром безпеки препарату.

In vitro дутастерид не метаболізується CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 та CYP2D6 ізоферментами системи цитохрому Р450 у людини.

Дутастерид не інгібує ізоферменти системи цитохрому Р450 у людини in vitro та не індукує ізоферменти CYP1A, CYP2B та CYP3A системи цитохрому Р450 щурів та собак in vivo.

У дослідженнях in vitro було показано, шо дутастерид не витісняє варфарину, аценокумаролу, фенпрокумолу, діазепаму або фенітоїні зі зв’язку з білками плазми, як і ці компоненти не заміщують дутастериду. Було проведено вивчення взаємодії дутастериду з тамсулозином, теразоцином, варфарином, дигоксином і холестераміном. Клінічно значущої взаємодії виявлено не було.

Хоча специфічних досліджень з вивчення взаємодії з іншими препаратами не проводилося, близько 90 % усіх пацієнтів під час клінічних досліджень дутастериду отримували інші медикаменти. Ніяких клінічно значущих побічних реакцій не було відмічено при одночасному застосуванні дутастериду з антигіперліпідемічними препаратами, з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, з кортикостероїдами, діуретиками, нестероїдними протизапальними препаратами, інгібіторами фосфодіестерази типу V та хіноліновими антибіотиками.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Дутастерид – подвійний інгібітор 5a-редуктази, що гальмує як тип 1, так і тип 2  ізоферментів 5a-редуктази, що відповідають за перетворення  тестостерону на 5a-дигідротестостерон. Дигідротестостерон – це андроген, який у першу чергу відповідає за гіперплазію тканини передміхурової залози. Максимальне зменшення дигідротестостерону на тлі прийому Аводарту залежить від дози і спостерігається у перші 1-2 тижні. Після 1-го та 2-го тижня лікування Аводартом у добовій дозі 0,5 мг середня концентрація дигідротестостерону зменшується на 85 і 90 % відповідно.

У хворих із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, які отримували 0,5 мг дутастериду на добу, середнє зниження рівня дигідротестостерону становило 94 % через    1 рік і 93 % – через 2 роки лікування, середній рівень тестостерону   підвищувався на 19 % через 1 і через 2 роки. Це передбачуваний наслідок гальмування 5a-редуктази, і він не призводить до появи будь-яких відомих побічних ефектів.

Фармакокінетика. Дутастерид застосовується перорально у вигляді розчину у м’яких желатинових капсулах. Після прийому разової дози 0,5 мг пік концентрації препарату у сироватці крові спостерігається через 1-3 години. Абсолютна біодоступність становить 60 % відносно двогодинної внутрішньовенної інфузії. Біодоступність не залежить від прийому їжі.

Дутастерид після одноразового чи багаторазового прийому має великий об´єм розподілення (від 300 до 500 л). Відсоток зв´язування з білками – понад  99,5 %.

При застосуванні у добовій дозі 60 % постійної стійкої концентрації дутастериду у сироватці крові досягається через 1 місяць лікування і приблизно 90 %  – через  3 місяці.  Стійка постійна концентрація дутастериду приблизно 40 нг/мл у сироватці досягається після 6 місяців лікування у добовій дозі 0,5 мг. Аналогічно до сироватки крові стійка концентрація дутастериду у сім’яній рідині досягається через 6 місяців. Після 52 тижнів лікування середня концентрація дутастериду у сім’яній рідині становить 3,4 нг/мл ( у межах 0,4-14 нг/мл). Відстоток розподілення дутастериду із сироватки до сім´яної рідини –  приблизно 11,5 %.

In vitro дутастерид метаболізується ферментами CYP 450-3A4 цитохрому Р450 людини до двох моногідроксильних метаболітів.

У сироватці людини, за даними спектрометричного аналізу, виявляється незмінений дутастерид, 3 головних метаболіти (4´-гідроксидутастерид, 1,2-дигідродутастерид і 6-гідроксидутастерид) і 2 малих метаболіти (6,4´-дигідроксидутастерид і 15- гідроксидутастерид).

Дутастерид інтенсивно метаболізується. Після перорального прийому дутастериду у дозі 0,5 мг/добу від 1 до 15,4 % (у середньому 5,4 %) застосованої дози виводиться з фекаліями у вигляді незміненого дутастериду. Решта застосованої дози виводиться у вигляді метаболітів.

У сечі виявляються лише сліди незміненого дутастериду (менше 0,1 % застосованої дози). Кінцевий період напіввиведення дутастериду становить 3-6 тижнів. Залишки дутастериду у сироватці крові можуть бути виявлені через 4-6 місяців після закінчення лікування.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті непрозорі продовгасті м’які желатинові капсули з маркуванням GX CE2.

 

Термін придатності.

4 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 капсул у блістері з полівінілхлорид/алюмінієвої фольги, по 3 блістери або 9 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С. А. Польща.

                    GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. Poland.

 

Місцезнаходження.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А.

189, вул Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польша.

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.