НЕЛФІН-250

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Гетеро Драгс Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Nelfinavir

АТ код: J05AE04

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 250 мг № 270

Діючі речовини: 1 таблетка містить: нелфінавіру мезилату, еквівалентно 250 мг нелфінавіру;

Допоміжні речовини: Кальцію силікат, кросповідон, магнію стеарат, Opadry 04В50870 блакитний (барвник діамантовий синій (Е 133), гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь)

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Комбінована терапія ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей разом із протиретровірусними препаратами групи нуклеозидних аналогів

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1595/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НЕЛФІН-250

(NELFIN-250)

 

Склад.

Діюча речовина: nelfinavir;

1 таблетка містить нелфінавіру мезилату, еквівалентно 250 мг нелфінавіру;

допоміжні речовини: кальцію силікат, кросповідон, магнію стеарат, Opadry 04В50870 блакитний (барвник діамантовий синій (Е 133), гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Інгібітори протеази.

Код АТС J05A E04.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Комбінована терапія ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей разом із протиретровірусними препаратами групи нуклеозидних аналогів.

 

Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату.

Нелфін-250 не слід застосовувати одночасно з лікарськими препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення рівня яких у плазмі крові може призвести до тяжких і загрозливих для життя пацієнта наслідків.

Протипоказане одночасне застосування Нелфін-250 з такими препаратами:

− антиаритмічними засобами (аміодарон, квінідин), нейролептиками (пімозид) через високий ризик виникнення тяжких порушень серцевого ритму;

− альфа-адреноблокаторами, похідними ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін) через високий ризик виникнення гострої інтоксикації ріжками, що супроводжується периферичним вазоспазмом, ішемією кінцівок;

− седативними і снодійними препаратами (мідазолам, триазолам) через посилення вираженості або подовження седативного ефекту, а також через ризик пригнічення дихання.

 

Спосіб застосування та дози. Таблетки приймають внутрішньо, під час їжі.

Дорослі і діти віком від 13 років: по 750 мг (три таблетки по 250 мг) 3 рази на добу або по            1250 мг (п’ять таблеток по 250 мг) два рази на добу.

Дітям з масою тіла до 18 кг нелфінавір призначають в іншій лікарській формі

У вигляді таблеток призначають дітям, які можуть проковтнути таблетку та з масою тіла від           18 кг.

 

 

 

Побічні реакції.

З боку травної системи: діарея, метеоризм, нудота, блювання, біль у животі, анорексія, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі, жовтяниця, гепатит, панкреатит, виразки слизової порожнини рота.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфоцитоз.

Зміни лабораторних показників і метаболічні порушення: зменшення числа нейтрофілів, підвищення рівня лужної фосфатази, амілази, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази, гамма-глутамілтранспептидази, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпер- або гіпоглікемія, білірубінемія, метаболічний ацидоз, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

З боку скелетно-м'язової системи: біль в суглобах і м’язах, артрити, мимовільні посмикування м’язів, міастенія, міопатія, рабдоміоліз.

З боку нервової системи: безсоння або сонливість, тривожні стани, депресія, головний біль, запаморочення, мігрень, емоційна лабільність, гіперкінези, парестезія, судомні напади, спроби суїциду.

З боку органів дихання: задишка, бронхоспазм, фарингіт, риніт, синусит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дерматит, фолікуліт, грибковий дерматит, макулопапульозні висипи, свербіж, кропив’янка, підвищена пітливість.

З боку органа зору: гострий ірит, порушення зору.

З боку сечостатевої системи: утворення конкрементів у нирках, зміни лабораторних показників сечі, порушення еякуляції, зниження лібідо.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (бронхоспазм, шкірні висипи, гарячка, набряки).

З боку серцево-судинної системи: порушення серцевого ритму (тріпотіння шлуночків, збільшення інтервалу QT).

Ендокринні порушення і метаболізм: гіперглікемія, виникнення цукрового діабету, загострення вже існуючого. У деяких випадках спостерігалась виражена гіперглікемія, що супроводжувалась кетоацидозом. У деяких випадках необхідна медикаментозна корекція гіперглікемії. Зв’язок гіперглікемії з лікуванням нелфінавіром до кінця не з’ясований.

Порушення жирового обміну. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і всі в комплексі у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Причинно-наслідковий зв’язок, механізм виникнення і його віддалені наслідки поки що не описані.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульоз). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія.

Застосування комбінованої противірусної терапії у хворих на гемофілію. Є повідомлення про збільшення частоти кровотеч, у тому числі – спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів у хворих на гемофілію, які застосовують інгібітори протеази. Деяким хворим доводилося призначати фактор VIII. Більш ніж у половини описаних випадків лікування інгібітором протеази продовжували або спочатку переривали, а потім відновлювали. Передбачається наявність причинного зв’язку між інгібіторами протеази і цим типом побічних дій, хоча її механізм поки що не з’ясований.

Передозування. Клінічний досвід гострого передозування обмежений. Специфічного антидоту немає. Лікування спрямоване на підтримання функції життєво важливих органів і систем, спостереження за клінічним станом хворого. За необхідності застосовують промивання шлунка, призначають активоване вугілля. Діаліз малоефективний, тому що нелфінавір значною мірою зв’язується з білками плазми крові.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Нелфінавір слід призначати при вагітності тільки у виняткових випадках. Жінкам рекомендується припинити годування груддю, якщо вони одержують Нелфін-250. ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати немовлят груддю через загрозу інфікування дітей.

 

Діти. Безпека та ефективність нелфінавіру при лікуванні дітей до 2 років не встановлені, тому його не слід застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії. Ця лікарська форма рекомендована дітям з масою тіла більше 18 кг.

 

Особливості застосування. Нелфінавір метаболізується в основному в печінці. Отже, необхідно бути обережними при призначенні Нелфін-250 хворим з порушенням функції печінки. Із сечею виводиться лише 1 - 2% дози нелфінавіру, отже, порушення функції нирок навряд чи вплине на концентрації нелфінавіру в плазмі.

У хворих на гемофілію, які одержують інгібітори протеази, можливо збільшення частоти кровотеч, у тому числі спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів. Отже, хворих на гемофілію слід попереджати про можливе підвищення ризику кровотеч під час лікування Нелфін-250.

При застосуванні нелфінавіру хворим на цукровий діабет необхідна корекція дози інсуліну або пероральних цукрознижувальних препаратів. У поодиноких випадках у хворих на цукровий діабет після припинення лікування інгібіторами протеаз розвивалася гіперглікемія і кетоацидоз.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають Нелфін-250, треба попереджати про можливість виникнення реакцій, які негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Нелфінавір метаболізується частково системою цитохрому Р450 (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно бути обережними при одночасному застосуванні індукторів CYP3A або потенційно токсичних препаратів, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. Згідно з даними, одержаними in vitro, у терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.

Інші противірусні препарати. Клінічно значущих взаємодій між нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки диданозин рекомендується приймати натщесерце, Нелфін-250 слід приймати під час їжі через 1 годину після диданозину або більше як за 2 години до прийому диданозину.

Індуктори ферментів метаболізму. Потужні індуктори CYP3A (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) можуть зменшити концентрації нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, який приймає Нелфін-250, необхідне лікування вищезгаданими препаратами, треба шукати їм альтернативу. При сумісному застосуванні Нелфін-250 і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.

Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Нелфін-250 і потужного інгібітору CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значущого збільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Нелфін-250 можна призначати одночасно з кетоконазолом та іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флуконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).

Інші можливі взаємодії. Нелфін-250 підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно, щоб уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмій. Оскільки можуть виникати аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Нелфін-250 не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальних досліджень не проводилося, седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, тріазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з Нелфін-250, оскільки їхній седативний ефект може подовжуватися. Нелфін-250 може збільшувати плазмові концентрації інших речовин, що є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, у таких випадках за хворими потрібно ретельно спостерігати на предмет ознак токсичності цих препаратів.

З урахуванням відомого профілю метаболізму, клінічно значущі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом/сульфаметоксазолом та іншими макролідами не очікуються.

Нелфін-250 може знижувати концентрації пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні.

Не рекомендується одночасне застосування нелфінавіру з ловастатином або симвастатином через можливість розвитку міопатії з гострим некрозом скелетних м’язів.

Інгібітори протеаз підвищують рівень концентрації силденафілу в плазмі при сумісному застосуванні, що призводить до артеріальної гіпотензії, порушень зору, пріапізму.

При застосуванні нелфінавіру з препаратами, які містять звіробій, можливе зниження його концентрації нижче терапевтичного рівня, що може призвести до втрати вірусологічної активності та розвитку стійкості вірусу до препарату.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) – фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного інфікуватись. Нелфінавір зв’язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, що призводить до утворення незрілих вірусних частинок, не здатних інфікувати інші клітини.

Комбінація нелфінавіру мезилату з іншими противірусними препаратами зменшує вірусне навантаження в сироватці і збільшує кількість CD4-клітин. Нелфінавір мезилат спричиняє адитивний і синергічний ефект стосовно ВІЛ як компонент подвійних і потрійних комбінованих режимів терапії, до яких входять інгібітори зворотної транскриптази, без посилення їх цитотоксичності.

Перехресна резистентність до нелфінавіру мезилату та інгібіторів зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ці препарати діють на різні ферменти-мішені. Ізоляти ВІЛ, стійкі до аналогів нуклеозидів і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, зберігають in vitro чутливість до Нелфінавіру мезилату.

Фармакокінетика. Після одноразового або багаторазового перорального прийому 500 – 750 мг (2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їжі максимальні концентрації препарату в плазмі досягалися, як правило, через 2 – 4 год. Після багаторазового прийому по 750 мг через кожні 8 год протягом 28 днів (рівноважний стан) максимальні концентрації у плазмі становлять 3 – 4 мкг/мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) – 1 – 3 мкг/мл. Після одноразового прийому різних доз концентрації нелфінавіру в плазмі зростали швидше, ніж відповідні дози. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дозволило припустити, що всмоктується приблизно 78 % перорально прийнятої дози.

При прийомі препарату під час їжі його максимальні концентрації у плазмі в 2 – 3 рази вище, ніж після приймання натще. Збільшення концентрацій у плазмі після прийому препарату під час їжі не залежало від вмісту жиру в їжі.

У людини розрахунковий об’єм розподілу (2 – 7 л/кг) перевищував загальний об’єм води в організмі, що дозволяє припускати велике проникнення нелфінавіру в тканини. У сироватці великий обсяг нелфінавіру (98 %) зв’язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільного нелфінавіру.

Після одноразового перорального прийому 750 мг 14С-нелфінавіру незмінений нелфінавір становив 82 – 86 % радіоактивності в плазмі. У плазмі були знайдені один головний і кілька другорядних метаболітів, що утворюються шляхом окислювання. Головний оксиметаболіт in vitro має таку ж противірусну активність, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р450, у тому числі CYP3A.

Показники перорального кліренсу після одноразового (24 – 33 л/год) і повторного прийомів           (26 – 61 л/год) вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період термінальної фази напіввиведення у плазмі, як правило, дорівнював 2,5 – 5 год. Велика частина (87 %) перорально прийнятої дози 750 мг, що містила 14С-нелфінавіру, виявлялася в калі; радіоактивність калових мас була зумовлена міченим нелфінавіром (22 %) і його численними оксиметаболітами. У сечі виявлялися лише 1 – 2 % прийнятої дози, головним чином – у вигляді незміненого нелфінавіру.

Фармакокінетика у дітей. У дітей від 2 до 13 років при пероральному введенні кліренс нелфінавіру приблизно у 2 – 3 рази вищий, ніж у дорослих. Застосування препарату у вигляді таблеток у дозах приблизно 20 - 30 мг/кг 3 рази на добу під час їжі дозволяє досягти рівноважних концентрацій у плазмі, аналогічно таким у дорослих хворих, які одержують нелфінавір по 500 -750 мг 3 рази на добу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, блакитного кольору, подовженої форми з рискою з одного боку.

 

Термін придатності. 2  роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 15°С до 30°С.

 

Упаковка. По 270 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

 

Виробник.  ГЕТЕРО ДРАГС ЛІМІТЕД.