ІНДИВІР-400

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Гетеро Драгс Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Indinavir

АТ код: J05AE02

Форма випуску: Капсули по 400 мг № 180

Діючі речовини: 1 капсула містить: індинавіру сульфату у перерахуванні на індинавір 400 мг

Допоміжні речовини: Лактоза безводна гранульована, магнію стеарат

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: У складі комбінованої терапії ВІЛ-інфекції у дорослих.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1591/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІНДИВІР-400

(INDIVIR-400)

 

Склад.

Діюча речовина: indinavir;

1 капсула містить індинавіру сульфату у перерахуванні на індинавір 400 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна гранульована, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори протеази.

Код АТС J05A E02.

 

Клінічні характеристики.

Показання. У складі комбінованої терапії ВІЛ-інфекції у дорослих.

 

Протипоказання. Індивір-400 протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату.

Індивір-400 з або без ритонавіру не слід застосовувати одночасно з лікарськими препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення рівня яких у плазмі крові може призвести до тяжких і загрозливих для життя пацієнта наслідків.

Індивір-400 з або без ритонавіру не призначають одночасно з аміодароном, терфенадином, цизапридом, астемізолом, алпразоламом, тріазоламом, мідазоламом, пімозидом, похідними ерготамінів, симвастатином, ловастатином.

Комбіноване лікування рифампіцином з Індивіром-400 з або без зниження дози ритонавіру протипоказане.

Індивір-400 не слід застосовувати разом з препаратами, які містять звіробій.

Крім того, індинавір з ритонавіром не слід застосовувати разом з альфузозином, меперидином, піроксикамом, пропоксифеном, бепридилом, енкаїнідом, флеканідом, пропафеноном, хінідином, фузидовою кислотою, клозапіном, клоразепатом, діазепамом, естазоламом, флуразепамом.

Ритонавір не слід застосовувати з індинавіром у пацієнтів з декомпенсованою печінковою недостатністю, оскільки ритонавір метаболізується і виводиться в основному через печінку.

 

Спосіб застосування та дози. Індивір-400 застосовують у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Для забезпечення оптимальної абсорбції Індивір-400 приймають за 1 годину до або через 2 години після їди, запиваючи водою. Індивір-400 можна призначати разом з іншими рідинами, такими як молоко, сік, кава або чай, з легкою їжею, наприклад, із сухим хлібом з желе, яблучним соком, кавою зі збираним молоком і цукром або зерновими пластівцями, збираним молоком і цукром.

Для достатнього забезпечення організму водою під час лікування дорослим пацієнтам необхідно вживати не менше 1,5 л рідини протягом доби. Крім адекватного наводнення, ведення пацієнтів з одним або більше епізодами нефролітіазу може включати тимчасове припинення терапії (наприклад, на 1–3 дні) під час гострого епізоду нефролітіазу або припинення терапії.

Рекомендоване дозування Індивіру-400 становить 800 мг (2 капсули по 400 мг) перорально кожні 8 годин.

Спеціальні рекомендації щодо дозування. При одночасному застосуванні з ітраконазолом або кетоконазолом рекомендується зниження дози Індивіру-400 до 600 мг кожні 8 годин.

При помірній печінковій недостатності внаслідок цирозу печінки доза Індивіру-400 має бути знижена до 600 мг кожні 8 годин. Даних щодо застосування Індивіру-400 у хворих із тяжкою печінковою недостатністю немає.

Безпека застосування препарату у хворих з нирковою недостатністю не вивчена, проте відомо, що менше 20 % індинавіру виділяється з сечею у незміненому стані або у вигляді метаболітів.

 

Побічні реакції.

Кров та лімфатична система: посилення спонтанної кровотечі у хворих на гемофілію, анемія, включаючи гостру гемолітичну анемію, лімфаденопатія, тромбоцитопенія.

Імунна система: анафілактоїдні реакції.

Метаболічні/ендокринні порушення: вперше виявлений цукровий діабет або гіперглікемія, загострення існуючого цукрового діабету, перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі.

Нервова система: головний біль, запаморочення, безсоння, гіпостезія, парестезія, у тому числі у ротовій порожнині.

Травна система: біль у животі, нудота, блювання, пронос, диспепсія, метеоризм, сухість у роті, зміна смакових відчуттів, печія, гепатит, печінкова недостатність, панкреатит.

Серцево-судинна система: серцево-судинні розлади, включаючи інфаркт міокарда і стенокардію, цереброваскулярні розлади.

Шкіра та її придатки: шкірні висипи, в тому числі мультиформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона, сухість шкіри, свербіж, алергічний васкуліт, алопеція, гіперпігментація, уртикарія, вростання нігтів і/або пароніхії.

М’язово-скелетна система: міалгія, міозит, рабдоміоліз.

Сечовивідна система: нефролітіаз, який проявляється болем у боці з або без гематурії (включаючи мікрогематурію) та може бути без порушення функції нирок або з нирковою дисфункцією, включаючи гостру ниркову недостатність, дизурія, пієлонефрит, кристалурія, інтерстиціальний нефрит, іноді з депозитами кристалів індинавіру, хронічна ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, лейкоцитурія.

Організм у цілому: астенія/втома.

Дані лабораторних тестів: підвищення ШОЕ, зниження нейтрофілів, гематурія, протеїнурія, кристалурія, піурія у дітей віком старше 4 років, ізольована безсимптомна гіпербілірубінемія (загальний білірубін ≥ 2,5 мг/дл, 43 мкмоль/л), підвищення показників АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, підвищення тригліцеридів та холестерину сироватки крові, непрямого та загального білірубіну, поява протеїну в сечі, підвищення креатинінфосфокінази.

Комплексна антиретровірусна терапія супроводжується перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального| та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комплексна антиретровірусна терапія призводить до|із| порушення процесів метаболізму (гіпертригліцеридемія|, гіперхолестеринемія|, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія)|.

У поодиноких випадках виникає остеонекроз, особливо у пацієнтів із|із| загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною антиретровірусною терапією.

Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій.

 

Передозування. Найчастішими проявами є симптоми з боку травного тракту (нудота, блювання, діарея) і нирок (нефролітіаз, біль у боку, гематурія). Ефективність перитонеального діалізу і гемодіалізу при передозуванні не встановлена. Лікування симптоматичне.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. У період вагітності препарат призначають тільки у виняткових випадках, якщо прогнозований терапевтичний ефект для майбутньої матері перевищує потенційний ризик для плода.

ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати дитину груддю через можливий ризик зараження дитини.

 

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату для лікування дітей не досліджені.

 

Особливості застосування. Лікування повинен проводити лікар, який має досвід лікування хворих з ВІЛ-інфекцією. Можуть мати місце спонтанні кровотечі у хворих на гемофілію, яким проводилася терапія інгібіторами протеази.

У пацієнтів, які отримують Індивір-400 та іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток набутих інфекцій і інших ускладнень ВІЛ-інфекції, тому вони мають залишатись під наглядом лікаря, який має відповідний клінічний досвід. Пацієнтів необхідно поінформувати про те, що терапія препаратом не знижує ризик передачі ВІЛ-1 іншим суб’єктам шляхом статевого контакту чи зараженням через кров.

Нефролітіаз. У хворих, які приймають Індивір-400, може розвиватися нефролітіаз. У деяких випадках нефролітіаз супроводжується нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю, які у більшості випадків є оборотними.

У випадку появи ознак і симптомів нефролітіазу, включаючи біль у поперековій ділянці у поєднанні з гематурією (мікрогематурією) чи без неї, необхідне тимчасове припинення терапії (1–3 дні). Усім хворим, які приймають Індивір-400, рекомендується адекватна гідратація.

Взаємодії ліків. Не рекомендується застосування Індивіру-400 разом з ловастатином або симвастатином. Слід бути обережним, коли інгібітори протеази, включаючи Індивір-400, застосовуються також одночасно з іншими інгібіторами HMG-CoA редуктази, які метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин або церивастатин). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися, коли інгібітори протеази, в тому числі Індивір-400, застосовуються у поєднанні з цими препаратами.

Гостра гемолітична анемія. Після встановлення діагнозу гемолітичної анемії необхідно провести відповідне лікування, що може потребувати відміни Індивіру-400.

Гіперглікемія. Можуть спостерігатися випадки цукрового діабету і гіперглікемії, а також посилення існуючого цукрового діабету у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами протеази, і пов’язані із супутніми захворюваннями, для лікування яких застосовували препарати, що призводять до розвитку цукрового діабету і гіперглікемії. У зв’язку з цим деяким хворим потрібне призначення чи коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемізуючих препаратів для лікування цих станів.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити у стаціонарі.

Гепатит. У пацієнтів, які приймають Індивір-400, можуть спостерігатися гепатити, рідко – печінкова недостатність. Причинного зв’язку між Індивіром-400 та цими проявами не встановлено, оскільки більшість пацієнтів отримує лікування з приводу інших захворювань.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекції (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульоз). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія.

Пацієнти з супутніми станами. Спостерігались спонтанні кровотечі у пацієнтів з гемофілією А і В, які приймали інгібітори протеази. Деякі пацієнти потребували призначення додатково фактора VIII. У багатьох випадках, про які повідомлялося, лікування інгібіторами протеази було продовжено або відновлено. Причинного зв’язку між терапією інгібітором протеази та цими подіями не встановлено.

Пацієнти з печінковою недостатністю внаслідок цирозу: у цих пацієнтів дозування Індивіру-400 необхідно зменшити, зважаючи на порушений метаболізм препарату. Застосування препарату у пацієнтів з гострою печінковою недостатністю не вивчалося, тому слід бути особливо обережними при призначенні препарату таким хворим, оскільки може збільшитися рівень індинавіру.

Безпека застосування препарату у хворих з нирковою недостатністю не вивчена, проте відомо, що менше 20 % індинавіру виділяється з сечею у незміненому стані або у вигляді метаболітів.

Остеонекроз. Хоча його етіологія і вважається багатофакторною, про випадки остеонекрозу повідомлялося у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною антиретровірусною терапією. Пацієнтам слід звертатися за медичною допомогою, якщо вони відчувають біль у суглобах, відмічають порушення рухливості суглобів та утруднення при русі.

Непереносимість лактози. Препарат містить лактозу, тому пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози/галактози не повинні застосовувати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Спеціальних досліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилось. Але, враховуючи  можливість побічних реакцій з боку центральної нервової системи, потрібно бути обережними при керуванні автомобілем та виконанні інших потенційно небезпечних видів діяльності, які потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження взаємодії індинавіру виконувалися з індинавіром та препаратами, серед яких були: зидовудин, зидовудин/ламівудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, ізоніазид, кларитроміцин, метадон і пероральний контрацептив (норетиндрон/етиніл естрадіол 1/35). Жодних клінічно вагомих взаємодій не спостерігали при застосуванні цих препаратів. Взаємодії з іншими препаратами описані нижче.

Пімозид. Пімозид не застосовують разом з індинавіром. Пригнічення CYP3A4 індинавіром може призвести до збільшення концентрації пімозиду у плазмі, що може спричинити збільшення тривалості інтервалу QT і асоційовані з цим шлуночкові аритмії.

Рифампін. Ріфампін – потужний індуктор Р450 3А4, який значно зменшує концентрації індинавіру у плазмі крові. Тому Індивір-400 та рифампін не призначають разом.

Рифабутин. Зважаючи на підвищення концентрацій рифабутину у плазмі крові і зменшення концентрацій індинавіру у плазмі крові, зменшення дози рифабутину і підвищення дози Індивіру-400 потрібні, коли рифабутин призначають разом з Індивіром-400.

Делавірдин. Зважаючи на підвищення концентрації індинавіру в плазмі крові, зменшення дози індинавіру потрібно розглядати у тих випадках, коли Індивір-400 та делавірдин призначаються разом.

Іфавіренц. Зважаючи на зменшення концентрації індинавіру у плазмі крові, рекомендують підвищення дози Індивіру-400, коли Індивір-400 та іфавіренц призначають разом. Немає необхідності у корекції дози іфавіренцу при його призначенні разом з індинавіром.

Інгібітори HMG-CoA-редуктази. Не рекомендують застосування Індивіру-400 разом з ловастатином або симвастатином. Слід бути обережним, коли інгібітори протеази, включаючи Індивір-400, застосовуються також одночасно з іншими інгібіторами HMG-CoA редуктази, які метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин або церивастатин). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися, коли інгібітори протеази, в тому числі         Індивір-400, застосовують у поєднанні з цими препаратами.

Антагоністи гістаміну (циметидін). Можуть призначатись одночасно без коригування дози.

Лоратідін. Обов’язково ретельний моніторинг як терапевтичного ефекту, так і побічних реакцій при одночасному призначенні з індинавіром.

Антагоністи кальцію (ніфедипін). Необхідна обережність при одночасному призначенні з індинавіром.

Антибіотики (сульфометаксазол/триметоприм). Можуть призначатись одночасно без коригування дози.

Протигрибкові препарати:

Флюконазол. Можуть призначатись одночасно без коригування дози.

Кетоконазол. При одночасному призначенні індинавіру з кетоконазолом у дозі 400 мг концентрація індинавіру  в плазмі  збільшується, при цьому рекомендується знизити дозу Індивіру-400.

Ітраконазол. Ітраконазол – інгібітор Р 450 3А4, підвищує концентрації індинавіру у плазмі крові. Тому зменшення дози індинавіру рекомендують тоді, коли Індивір-400 та ітраконазол призначають разом.

Анальгетики (метадон).  Можуть призначатись одночасно без коригування дози.

Фентаніл, метадон, морфін. Обов’язково ретельний моніторинг як терапевтичного ефекту, так і побічних реакцій при одночасному призначенні з індинавіром.

Теофілін. Можуть призначатись одночасно без коригування дози.

Антикоагулянти( Варварин). Взаємодія не вивчена.

Протисудомні  (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоін). Обов’язково ретельний моніторинг як терапевтичного ефекту, так і побічних реакцій при одночасному призначенні з індинавіром.

Фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін і дексаметазон, які індукують CYP3A4 менше, ніж рифампін, застосовують обережно разом з індинавіром, зважаючи на їх можливість зменшити концентрацію індинавіру у плазмі крові.

Антидепресанти. Обов’язково ретельний моніторинг як терапевтичного ефекту, так і побічних реакцій при одночасному призначенні з індинавіром.

Інші. Індинавір і диданозин призначають натще з інтервалом в 1 годину.

Призначення Індивіру-400 разом з силденафілом має істотно підвищити концентрацію силденафілу у плазмі крові, що може призвести до побічних ефектів, асоційованих з прийомом силденафілу, у тому числі гіпертензії, змін зору та пріапізму.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Індинавір пригнічує очищену протеазу ВІЛ-1 і ВІЛ-2 приблизно з                      10-кратною селективністю до ВІЛ-1 порівняно з ВІЛ-2. Зв’язується селективно з активним центром протеази і таким чином діє як конкурентний інгібітор ферменту. Таке пригнічення запобігає розщепленню вірусного попередника поліпротеїну, яке відбувається під час визрівання новосформованої частинки вірусу. Утворені в результаті незрілі частинки є неінфекційними і нездатними сформувати нові цикли інфекції. Індинавір істотно не пригнічує інші еукаріотичні протеази, в тому числі ренін, катепсин D, еластазу і фактор Ха у людини. Застосування індинавіру сульфату для лікування дорослих ВІЛ-1-інфікованих призводить до зменшення клінічних проявів СНІДу та смертності; збільшення загального виживання, тривалого зменшення вмісту вірусної РНК у сироватці та підвищення кількості СD4-клітин.

Фармакокінетика. Індинавір швидко всмоктується при прийомі натще і досягає пікової концентрації у плазмі крові (Тmax) через 0,8 години (n = 11). У діапазоні доз 200–1 000 мг при застосуванні здоровими особами та ВІЛ-інфікованими пацієнтами спостерігалося дещо вище, ніж дозопропорційне, підвищення концентрації індинавіру у плазмі крові. При прийомі дози 800 мг кожні 8 годин при стабільній концентрації AUC (площа, яка відповідає часовій кривій концентрації у плазмі крові) становила 27813 нМ год (n = 16), Cmax (пікова концентрація в плазмі) – 11144 нМ (n = 16), а найнижча концентрація – 211 нМ (n = 16). При постійному прийомі середні концентрації у плазмі крові індинавіру перевищували ІС95 для ВІЛ-1 в усі періоди. Спостерігалося лише незначне підвищення концентрацій у плазмі (12 %) після багаторазового прийому по 800 мг кожні 8 годин при періоді напівіснування, що становив 1,8 години, n = 10. При прийомі дози 600 мг кожні 6 годин протягом 70 годин фармакокінетичні властивості не змінювалися. Біодоступність при одноразовому прийомі внутрішньо 800 мг індинавіру становила приблизно 65 %.

При прийомі Індинавіру разом з їжею, багатою на вуглеводи, жири і білки, спостерігали сповільнену і послаблену абсорбцію зі зменшенням AUC приблизно на 80 % і Cmax на 85 %. Зв’язування з білками плазми людини становить 39 %. Незначною мірою проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар’єр, проникає у грудне молоко. Співвідношення концентрації препарату в мозку до такої в плазмі крові в середньому становило 0,18, співвідношення його вмісту до такого в плазмі крові в середньому становило від 1,26 до 1,45. Ідентифіковані сім головних метаболітів і такі шляхи метаболізму, як кон’югація з глюкуроновою кислотою на місці піридинового азоту, піридин-N-окислення з і без                          3’-гідроксилювання на індановому кільці, 3’-гідроксилювання індану, р-гідроксилювання половини фенілметилу і N-депіридометилювання з і без 3’-гідроксилювання. Цитохром CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, який відіграє важливу роль в окисному метаболізмі індинавіру.

У діапазоні доз 200–1 000 мг, призначених ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам, спостерігали дещо більше, ніж дозозалежне підвищення виділення індинавіру із сечею. Нирковий кліренс                 (116 мл/хв, n = 40) індинавіру не залежить від його концентрації у крові. Приблизно 20 % індинавіру виділяється у незмінному вигляді із сечею. Індинавір виділявся швидко, з періодом напіввиведення 1,8 години (n = 10).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: зелено-білі тверді желатинові капсули розміром „00” з кришкою зеленого кольору та корпусом білого кольору, що містять білий порошок.

 

Термін придатності. 2  роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у сухому місці при температурі від 15 °С до 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 180 капсул у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

 

Виробник.  ГЕТЕРО ДРАГС ЛІМІТЕД.