ТРИЛЕПТАЛ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Делфарм Хюнінг С.А.С., Франція

Міжнародна непатентована назва: Oxcarbazepine

АТ код: N03AF02

Форма випуску: Суспензія оральна, 60 мг/мл по 250 мл у флаконах № 1 разом із дозувальним комплектом (10 мл поліпропіленовий дозувальний шприц та адаптер для флакона) у картонній коробці

Діючі речовини: 1 мл суспензії оральної містить 60 мг окскарбазепіну

Допоміжні речовини: Пропілпарабен (E 216); сахарин натрію; кислота сорбінова; макроголу стеарат; метилпарабен (E 218); жовтий сливово-лимонний ароматизатор 39К020 (що містить етанол 36 %); кислота аскорбінова; целюлоза мікрокристалічна та натрію кармелоза; пропіленгліколь; сорбіту розчин, що не кристалізується; вода очищена.

Фармакотерапевтична група: Протисудомні засоби

Показання: Для лікування парціальних нападів із вторинно генералізованими тоніко-клонічними нападами або без них.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12730/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ТРИЛЕПТАЛ

(TRILEPTAL®)

 

 

Склад:

діюча речовина: oxcarbazepine;

1 мл суспензії оральної містить 60 мг окскарбазепіну;

допоміжні речовини: пропілпарабен (E 216); сахарин натрію; кислота сорбінова; макроголу стеарат; метилпарабен (E 218); жовтий сливово-лимонний ароматизатор 39К020 (що містить етанол 36 %); кислота аскорбінова; целюлоза мікрокристалічна та натрію кармелоза; пропіленгліколь; сорбіту розчин, що не кристалізується; вода очищена.

 

Лікарська форма. Суспензія оральна.

 

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні препарати. Код АТС N03A F02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування парціальних нападів із вторинно генералізованими тоніко-клонічними нападами або без них.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Трилептал показаний для застосування як монотерапії або додаткової терапії дорослим та дітям віком від 6 років.

У разі монотерапії або додаткової терапії лікування Трилепталом починають з клінічно ефективної дози, розділеної на 2 прийоми. Доза може бути збільшена залежно від клінічної відповіді пацієнта. При заміні інших протиепілептичних лікарських засобів на Трилептал на початку застосування Трилепталу слід поступово знижувати дозу супутнього протиепілептичного препарату(-ів). При додатковій терапії, оскільки загальне навантаження на пацієнта протиепілептичними лікарськими засобами збільшується, дози супутніх протиепілептичних препаратів, можливо, повинні бути знижені та/або доза Трилепталу повинна збільшуватися більш повільно.

Трилептал можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Трилептал, суспензію оральну, слід призначати в мілілітрах (нижче наведена таблиця перерахунку дози в міліграмах у мілілітри). Призначена доза в мілілітрах округляється до найближчих 0,5 мл.

Дози, наведені в таблиці 1, застосовуються тільки пацієнтам віком від 6 років. Ці дози застосовують двічі на добу.

Таблиця 1

Доза в міліграмах (для застосування двічі на добу) Доза в мілілітрах (для застосування  двічі на добу) 45-75 мг 1 мл 76-105 мг 1,5 мл 106-135 мг 2 мл 136-165 мг 2,5 мл 166-195 мг 3 мл 196-225 мг 3,5 мл 226-255 мг 4 мл 256–285 мг 4,5 мл 286–315 мг 5 мл 316–345 мг 5,5 мл 346–375 мг 6 мл 376–405 мг 6,5 мл 406–435 мг 7 мл 436–465 мг 7,5 мл 466–495 мг 8 мл 496–525 мг 8,5 мл 526–555 мг 9 мл 556–585 мг 9,5 мл 586–615 мг 10 мл 616–645 мг 10,5 мл 646–675 мг 11 мл 676–705 мг 11,5 мл 706–735 мг 12 мл 736–765 мг 12,5 мл 766–795 мг 13 мл 796–825 мг 13,5 мл 826–855 мг 14 мл 856–885 мг 14,5 мл 886–915 мг 15 мл 916–945 мг 15,5 мл 946–975 мг 16 мл 976–1005 мг 16,5 мл 1006–1035 мг 17 мл 1036–1065 мг 17,5 мл 1066–1095 мг 18 мл 1096–1125 мг 18,5 мл 1126–1155 мг 19 мл 1156–1185 мг 19,5 мл 1186–1215 мг 20 мл Перед застосуванням Трилепталу флакон слід добре збовтати і відразу відміряти необхідну кількість суспензії. Призначену дозу суспензії оральної слід набирати з флакона за допомогою дозувального шприца та адаптера для флакона, що входять у комплект. Суспензію оральну можна ковтати безпосередньо зі шприца або розчиняти в невеликій склянці води безпосередньо перед застосуванням. Після кожного застосування необхідно щільно закривати флакон та протирати поверхню шприца чистою сухою тканиною. Трилептал, суспензію оральну, та Трилептал, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна замінювати в рівних дозах. Нижченаведені рекомендації з дозування застосовуються до всіх пацієнтів за відсутності пошкодження функції нирок. Немає потреби контролювати рівень препарату в плазмі крові з метою оптимізації терапії Трилепталом. Дорослі Монотерапія Застосування Трилепталу слід розпочинати з дози 600 мг/добу (8-10 мг/кг/добу), розділеної на два застосування. При наявності клінічних показань доза може збільшуватися з приблизно тижневими інтервалами не більше ніж на 600 мг на добу від початкової дози для досягнення бажаної клінічної відповіді. Терапевтичний ефект спостерігається в діапазоні доз 600-2400 мг на добу. У контрольованих дослідженнях монотерапії за участі пацієнтів, які не застосовують у даний час протиепілептичних лікарських засобів, було показано, що ефективною дозою є 1200 мг на добу. Однак було показано, що доза 2400 мг на добу є ефективною у більш стійких до лікування пацієнтів, яких переводять на монотерапію Трилепталом з інших протиепілептичних лікарських засобів. У контрольованих умовах стаціонару підвищення дози до 2400 мг на добу було досягнуто протягом 48 годин. Додаткова терапія Застосування Трилепталу розпочинають з дози 600 мг/добу (8-10 мг/кг/добу), розділеної на два застосування. При наявності клінічних показань доза може збільшуватися з приблизно тижневими інтервалами не більше ніж на 600 мг на добу від початкової дози для досягнення бажаної клінічної відповіді. Терапевтичний ефект спостерігається в діапазоні доз 600-2400 мг на добу. У контрольованому дослідженні додаткової терапії було показано, що ефективними є добові дози від 600 до 2400 мг/добу, хоча більшість пацієнтів не була здатна переносити дозу 2400 мг/добу без зменшення дози супутніх протиепілептичних препаратів, головним чином, через небажані явища з боку ЦНС. У клінічних дослідженнях не проводилося систематичного вивчення застосування добових доз вище 2400 мг. Пацієнти літнього віку Корекція дози рекомендована пацієнтам літнього віку з порушеною функцією нирок (див. «Пацієнти з порушенням функції нирок»). Інформація щодо пацієнтів із ризиком розвитку гіпонатріємії наведена в розділі «Особливості застосування». Діти При монотерапії та додатковій терапії лікування Трилепталом слід розпочинати з дози 8-10 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. При додатковій терапії терапевтичні ефекти спостерігаються при середній підтримуючій дозі приблизно 30 мг/кг/добу. При наявності клінічних показань доза може збільшуватися з приблизно тижневими інтервалами не більше ніж на 10 мг/кг/добу від початкової дози до максимальної дози 46 мг/кг/добу для досягнення бажаної клінічної відповіді. Всі вищезазначені рекомендації з дозування (для дорослих, пацієнтів літнього віку та для дітей) ґрунтуються на дозах, досліджених у клінічних дослідженнях для всіх вікових груп. Проте у відповідних випадках можна розглянути можливість початку лікування з більш низьких доз. Пацієнти з печінковою недостатністю Не потребується корекції режиму дозування у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. Застосування Трилепталу не досліджувалося у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше ніж 30 мл /хв) терапію Трилепталом слід розпочинати з половини звичайної початкової дози (300 мг/добу), яку підвищують, щонайменше з тижневими інтервалами, для досягнення бажаної клінічної відповіді. При підвищенні дози у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути необхідним більш пильне спостереження.

 

Побічні реакції.

Небажаними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, є сонливість, головний біль, запаморочення, двоїння в очах, нудота, блювання та втома, які виникали більше ніж у     10 % пацієнтів.

Категорія частоти* визначається таким чином:- дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 - < 1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); рідко (≥1/10000 - <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо - неможливо встановити з наявних даних.

У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

 

 

 

                                                                                                                                     Таблиця 2

* згідно з класифікацією частоти за CIOMS III (Ради Міжнародних організацій з медичних наук).

†Дуже рідко протягом застосування Трилепталу може розвинутися клінічно значуща гіпонатріємія (Na+ <125 ммоль/л). Зазвичай вона розвивалася протягом перших 3 місяців лікування Трилепталом, хоча були пацієнти із сироватковим рівнем натрію, що вперше знижувався до показника <125 ммоль/л за період більше ніж через 1 рік після початку терапії.

 

Передозування.

Були отримані повідомлення про окремі випадки передозування. Максимальна прийнята доза становила приблизно 24000 мг. Всі пацієнти видужали після симптоматичного лікування. Симптоми передозування включають сонливість, запаморочення, нудоту, блювання, гіперкінез, гіпонатріємію, атаксію та ністагм. Специфічного антидоту не існує. Належним чином слід призначати симптоматичне та підтримуюче лікування. Слід прийняти до уваги видалення лікарського засобу шляхом промивання шлунка та/або його інактивації за допомогою застосування  активованого вугілля.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Загальний ризик, пов’язаний з епілепсією та протиепілептичними лікарськими засобами:

Було показано, що у дітей, народжених жінками з епілепсією, поширеність вроджених вад у 2-3 рази більша за частоту в загальній групі пацієнтів, яка становить приблизно 3 %.      У групі пацієнтів, які отримували лікування, збільшення частоти вад спостерігалося при політерапії, проте, в якій мірі за це відповідають медикаментозна терапія та/або захворювання, ще не з’ясовано.

Більше того, не можна переривати ефективну протиепілептичну терапію, оскільки загострення хвороби є дуже шкідливим як для матері, так і для плода.

Ризик, пов’язаний з окскарбазепіном:

Кількість клінічних даних про застосування препарату під час вагітності лишається недостатньою для оцінки тератогенного потенціалу окскарбазепіну.

Враховуючи ці дані:

• Якщо жінка, яка отримує Трилептал, завагітніла або планує вагітність, слід уважно повторно оцінити застосування цього препарату. Варто призначати мінімальні ефективні дози та по можливості слід віддавати перевагу монотерапії принаймні протягом перших трьох місяців вагітності.

• Пацієнток необхідно проконсультувати стосовно можливості підвищення ризику вад розвитку та надати можливість проведення пренатального скринінгу.

• Протягом вагітності не можна переривати ефективне протиепілептичне лікування окскарбазепіном, оскільки загострення хвороби є дуже шкідливим як для матері, так і для плода.

Моніторинг та профілактика:

Протиепілептичні лікарські засоби можуть сприяти дефіциту фолієвої кислоти, що, можливо, сприяє розвитку аномалій плода. Рекомендований прийом добавок з фолієвою кислотою до та протягом вагітності. Оскільки ефективність прийому таких добавок не доведена, може бути запропоноване спеціальне антенатальне діагностування навіть тим жінкам, які додатково отримують фолієву кислоту.

Дані, отримані в обмеженої кількості жінок, вказують на те, що плазмові рівні активного метаболіту окскарбазепіну, 10-моногідроксипохідного (МГП), протягом вагітності можуть поступово знижуватися. Рекомендований ретельний моніторинг клінічної відповіді у жінок, які отримують терапію Трилепталом, упродовж вагітності для забезпечення адекватного контролю нападів, що зберігаються. Слід розглядати визначення змін концентрацій МГП у плазмі крові. Якщо протягом вагітності дози препарату підвищувалися, також необхідно розглянути можливість моніторингу плазмових рівнів МГП у післяпологовий період.

У новонародженої дитини:

Повідомлялося про порушення згортання крові у новонароджених, спричинені протиепілептичними засобами. В якості запобіжного заходу слід застосовувати вітамін K1 протягом останніх кількох тижнів вагітності та новонародженому.

Лактація

Окскарбазепін та його активний метаболіт (МГП) виділяються у грудне молоко. Для обох сполук співвідношення концентрації в молоці до плазми дорівнювало 0,5. Вплив на немовля, яке зазнало дії Трилепталу через грудне молоко, невідомий. Тому Трилептал не слід застосовувати у період годування груддю.

 

Діти.

Трилептал не рекомендовано застосовувати дітям віком до 6 років, оскільки безпека та ефективність не були належним чином доведені.

 

Особливості застосування.

Підвищена чутливість

Протягом післяреєстраційного періоду були отримані повідомлення про реакції підвищеної чутливості I класу (негайні), які включали висипання, свербіж, кропив’янку, ангіоневротичний набряк та повідомлення про анафілаксію. Випадки анафілаксії та ангіоневротичного набряку, при яких були задіяні гортань, голосова щілина, губи та повіки, були зареєстровані у пацієнтів після застосування першої дози або наступних доз Трилепталу. Якщо у пацієнта розвиваються такі реакції після лікування Трилепталом, препарат слід відмінити та розпочати альтернативне лікування.

Пацієнти, які проявили реакції підвищеної чутливості до карбамазепіну, повинні бути проінформовані про те, що приблизно у 25-30 % таких пацієнтів можуть виникати реакції підвищеної чутливості (наприклад, тяжкі шкірні реакції) при застосуванні Трилепталу.

Реакції підвищеної чутливості, включаючи реакції мультиорганної гіперчутливості, можуть також розвиватися і в пацієнтів без підвищеної чутливості до карбамазепіну в анамнезі. Подібні реакції можуть впливати на шкіру, печінку, кровоносну та лімфатичну системи або інші органи або окремо, або разом у вигляді системної реакції. В цілому, при появі ознак та симптомів, що вказують на реакції підвищеної чутливості, Трилептал слід відмінити негайно.

 

Дерматологічні ефекти

Про серйозні шкірні реакції, в тому числі про синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та мультиформну еритему у зв’язку із застосуванням Трилепталу повідомлялося дуже рідко. Пацієнтам із серйозними шкірними реакціями може знадобитися госпіталізація, оскільки ці захворювання можуть загрожувати життю та в дуже рідкісних випадках – бути летальними. Випадки, пов’язані із застосуванням Трилепталу, мали місце як у дітей, так і у дорослих. Медіана часу до появи реакції становила 19 днів. Повідомлялося про кілька окремих випадків рецидиву серйозної шкірної реакції при повторному призначенні Трилепталу. Пацієнти, у яких розвивається реакція шкіри на лікування Трилепталом, повинні бути оперативно обстежені, а сам Трилептал негайно відміняють, окрім випадків, коли очевидна відсутність зв’язку між висипанням та застосуванням препарату. У випадку відміни лікування увага повинна бути приділена заміні Трилепталу іншою протиепілептичною медикаментозною терапією для уникнення нападів у результаті відміни препарату. Трилептал не слід призначати повторно тим пацієнтам, яким терапія була відмінена через реакції підвищеної чутливості.

Гіпонатріємія

У 2,7 % пацієнтів, які отримували Трилептал, спостерігалося зниження рівня натрію в сироватці крові нижче 125 ммоль/л, яке було зазвичай безсимптомним та не потребувало корекції лікування. Досвід клінічних досліджень говорить про те, що рівні сироваткового натрію повертаються до норми після зниження дози Трилепталу, відміни препарату або консервативного лікування пацієнта (наприклад, обмеження споживання рідини). У пацієнтів із попередніми захворюваннями нирок, пов’язаними з низьким рівнем натрію, або у пацієнтів, які одночасно отримували препарати, що знижують рівень натрію (наприклад, діуретики, десмопресин), а також НПЗП (наприклад, індометацин), до початку терапії Трилепталом слід виміряти сироваткові рівні натрію. Пізніше рівні натрію в сироватці необхідно виміряти приблизно через два тижні і потім один раз на місяць упродовж перших трьох місяців терапії або залежно від клінічної потреби. Ці фактори ризику особливо можуть стосуватися пацієнтів літнього віку. Щодо пацієнтів, які отримують Трилептал, на початку застосування засобів, що знижують рівень натрію, необхідно дотримуватися такого самого підходу до оцінки рівня натрію. В цілому, якщо клінічні симптоми, що вказують на розвиток гіпонатріємії, відбуваються на тлі терапії Трилепталом, можна розглянути можливість вимірювання рівня натрію в сироватці крові. У інших пацієнтів оцінку сироваткового натрію можна проводити як частину їх стандартних лабораторних досліджень.

Всіх пацієнтів із серцевою недостатністю та вторинною серцевою недостатністю необхідно регулярно зважувати для визначення наявності затримки рідини. У випадку затримки рідини або погіршення стану серця слід перевірити сироватковий рівень натрію. Якщо спостерігається гіпонатріємія, то обмеження кількості води є важливим детектором вимірювання. Оскільки в дуже рідкісних випадках окскарбазепін може призводити до порушення серцевої провідності, варто дуже уважно спостерігати за пацієнтами з попереднім порушенням провідності (наприклад, з антріовентикулярною блокадою, аритмією).

Функція печінки

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гепатиту, який у більшості випадків регресував зі сприятливим прогнозом. При підозрі на захворювання печінки слід оцінити функцію печінки і розглянути можливість відміни Трилепталу.

Гематологічні ефекти

Протягом післяреєстраційного періоду в дуже рідкісних випадках повідомлялося про агранулоцитоз, апластичну анемію і панцитопенію, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування Трилепталом. При розвитку будь-якої ознаки вираженого пригнічення кісткового мозку слід розглянути можливість відміни лікарського засобу.

Суїцидальна поведінка

Повідомлялося про суїцидальні думки та поведінку у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними засобами за кількома показаннями. Дослідження протиепілептичних препаратів також показали невелике підвищення ризику появи суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, а наявні дані не виключають можливості підвищення ризику при застосуванні окскарбазепіну.

Тому пацієнти повинні бути перевірені на наявність ознак суїцидальних думок та поведінки, та слід розглянути можливість призначення відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою при появі ознак суїцидальних думок або поведінки.

Гормональні контрацептиви

Пацієнток дітородного віку варто попередити, що супутнє застосування Трилепталу з гормональними контрацептивами може призвести до неефективності такого типу контрацептивів. При застосуванні Трилепталу рекомендовані додаткові негормональні види контрацепції.

Алкоголь

Слід з обережністю вживати алкогольні напої на тлі терапії Трилепталом через можливий кумулятивний седативний ефект.

Відміна терапії

Як і при застосуванні всіх протиепілептичних лікарських засобів, Трилептал слід відміняти поступово для мінімізації потенційного збільшення частоти нападів.

Інші застереження

Трилептал, суспензія оральна, містить етиловий спирт – менше 100 мг на дозу. Препарат містить парабени, які можуть спричиняти алергічні реакції (можливо, відстрочені). Препарат містить сорбіт, тому його не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  роботі з іншими механізмами.

Застосування Трилепталу було пов’язано з небажаними реакціями з боку нервової системи та органів зору. Отже, пацієнтам рекомендовано утримуватися  від занять, що потребують швидкості психомоторних реакцій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Індукція синтезу ферментів

Окскарбазепін та його фармакологічно активний метаболіт (моногідроксипохідне, МГП) є слабкими in vitro та in vivo індукторами ферментів CYP3A4 і CYP3A5 цитохрому P450, відповідальних за метаболізм дуже великої кількості препаратів, наприклад, імунодепресантів (наприклад, циклоспорину, такролімусу), оральних контрацептивів  (див. нижче) та деяких інших протиепілептичних лікарських засобів (наприклад, карбамазепіну), що призводить до зниження плазмових концентрацій цих лікарських засобів (у таблиці нижче викладені результати стосовно інших протиепілептичних лікарських засобів).

Окскарбазепін та МГП in vitro є слабкими індукторами УДФ-глюкуронілтрансфераз (вплив на особливі ферменти в цьому сімействі невідомий). Отже, окскарбазепін та МГП in vivo можуть незначно індукувати вплив на метаболізм лікарських засобів, які виводяться, головним чином, за допомогою кон’югації через                                          УДФ-глюкуронілтрансферази. На початку лікування Трилепталом або при зміні дози для досягнення нового рівня індукції може знадобитися 2-3 тижні.

У випадку відміни терапії Трилепталом може виявитися необхідним зменшення дози супутніх препаратів, рішення про яке слід приймати під клінічним наглядом та/або при спостереженні за плазмовим рівнем препарату. Індукція, ймовірно, поступово знижується через 2-3 тижні після відміни терапії.

Гормональні контрацептиви. Було показано, що Трилептал впливає на два компоненти оральних контрацептивів: етинілестрадіол та левоноргестрел. Середні значення AUC етинілестрадіолу та левоноргестрелу знижувалися на 48-52 % та 32-52 % відповідно. Отже, супутнє застосування Трилепталу з гормональними контрацептивами може призвести до неефективності цих контрацептивів. Необхідно застосовувати інший надійний метод контрацепції.

Пригнічення синтезу ферментів

Окскарбазепін та МГП пригнічують CYP2C19. Отже, при спільному застосуванні Трилепталу у високих дозах з лікарськими засобами, які в основному метаболізуються за допомогою CYP2C19 (наприклад, фенітоїну), може виникнути взаємодія. Плазмові рівні фенітоїну підвищувалися на 40 % при призначенні доз Трилепталу, які перевищували 1200 мг/добу (у таблиці нижче викладені результати стосовно інших протисудомних препаратів). У такому випадку може стати необхідним скорочення супутнього застосування фенітоїну.

Протиепілептичні лікарські засоби

Потенційні взаємодії між Трилепталом та іншими протиепілептичними лікарськими засобами оцінювалися в клінічних дослідженнях. Інформація про вплив цих взаємодій на середні значення AUC та Cmin викладена в таблиці 3.

Таблиця 3

Резюме інформації про взаємодію протиепілептичних препаратів з Трилепталом

* Попередні результати показують, що окскарбазепін може призвести до зниження концентрації ламотриджину, що є, можливо, важливим при застосуванні у дітей, але потенціал розвитку взаємодії окскарбазепіну є меншим, ніж той, що спостерігається при одночасному застосуванні препаратів, які індукують синтез ферментів (карбамазепін, фенобарбітон та фенітоїн).

Було показано, що у дорослих сильнодіючі індуктори синтезу ферментів цитохрому P450 (тобто, карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітон) знижують рівні МГП в плазмі крові (на 29-40 %). У дітей віком 4-12 років кліренс МГП збільшувався приблизно на 35 % при застосуванні одного з трьох протиепілептичних препаратів, які індукують синтез ферментів, порівняно з монотерапією. Комбінована терапія Трилепталом та ламотриджином призводила до підвищення ризику виникнення небажаних явищ (нудоти, сонливості, запаморочення та головного болю). При одночасному застосуванні з Трилепталом одного або кількох протиепілептичних препаратів може бути розглянута в індивідуальному порядку можливість обережної корекції дози та/або контролю рівня в плазмі крові. Це особливо стосується пацієнтів дитячого віку, які одночасно отримували ламотриджин.

При застосуванні Трилепталу самоіндукція ферментів не спостерігалася.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами

Циметидин, еритроміцин, вілоксазин, варфарин та декстропропоксифен не впливали на фармакокінетику МГП.

Взаємодія між окскарбазепіном та препаратами ІМАО теоретично можлива, виходячи з структурного зв’язку окскарбазепіну з трициклічними антидепресантами.

Пацієнти, які отримують лікування трициклічними антидепресантами, були включені до клінічних досліджень, і клінічно значущих взаємодій не спостерігалося.

Комбінована терапія препаратами літію та окскарбазепіном може підвищувати нейротоксичність.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фармакологічна активність окскарбазепіну зумовлена, в першу чергу, дією його метаболіту – моногідроксипохідного (МГП). Механізм дії окскарбазепіну та МГП пов’язаний, головним чином, з блокадою потенціалзалежних натрієвих каналів, що призводить до стабілізації надмірно збуджених мембран нейронів, пригніченню повторюваних нейрональних розрядів та зменшенню поширення синаптичних імпульсів. Крім того, збільшилась провідність іонів калію та модуляція високопотенційних активованих кальцієвих каналів, що можуть також сприяти протисудомним ефектам. Не було виявлено значущих взаємодій з нейромедіаторами мозку або центрами модулятора рецепторів.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального застосування Трилепталу окскарбазепін повністю всмоктується та значною мірою метаболізується до його фармакологічно активного метаболіту (МГП).

Після одноразового застосування 600 мг Трилепталу суспензії оральної здоровими добровольцями чоловічої статі натщесерце середнє значення Cmax МГП становило

24,9 мкмоль/л з відповідною медіаною tmax 6 годин.

У дослідженні балансу маси за участі чоловіків тільки 2 % загальної радіоактивності в плазмі було обумовлено незміненим окскарбазепіном, приблизно 70 % - МГП, а решта – незначними другорядними метаболітами, які швидко виводяться.

Їжа не впливає на швидкість та ступінь всмоктування окскарбазепіну, отже, Трилептал можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Уявний об’єм розподілу МГП становить 49 літрів.

Приблизно 40 % МГП зв’язується з білками сироватки крові, в основному з альбуміном.

У терапевтичному відповідному діапазоні ступінь зв’язування не залежить від концентрації препарату в сироватці крові. Окскарбазепін та МГП не зв’язуються з альфа-1-кислим глікопротеїном.

Окскарбазепін та МГП перетинають плаценту. В одному випадку концентрації МГП в плазмі були однаковими в плазмі новонародженого та матері.

Біотрансформація

Окскарбазепін за допомогою цитозольних ферментів швидко зменшується в печінці до МГП, яке несе основну відповідальність за фармакологічний ефект Трилепталу. Пізніше МГП метаболізується шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою. Невеликі кількості

(4 % від дози) окиснюються до фармакологічно неактивного метаболіту

(10,11-дигідроксіпохідного, ДГП).

Виведення

Окскарбазепін виводиться з організму у вигляді, головним чином, метаболітів, переважно нирками. Більше ніж 95 % дози виводиться із сечею, причому менше ніж 1 %  - у вигляді незміненого окскарбазепіну. Виведення з калом становить менше ніж 4 % прийнятої дози. Приблизно 80 % дози виводиться із сечею у вигляді глюкуронідів МГП (49 %) або незміненого МГП (27 %), тоді як кількість неактивного ДГП становить приблизно 3 %, а кон’югати окскарбазепіну – 13 % дози.

Окскарбазепін швидко виводиться з плазми крові з очевидними значеннями періоду напіврозпаду між 1,3-2,3 годинами. На відміну, очевидний період напіврозпаду МГП в плазмі складав в середньому 9,3±1,8 години.

Пропорційність дозі

Стаціонарні плазмові концентрації МГП у пацієнтів досягаються протягом 2-3 днів при застосуванні Трилепталу двічі на день. В стаціонарному стані фармакокінетика МГП є лінійною та демонструє пропорційність дози в діапазоні доз 300-2400 мг/добу.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Фармакокінетика та метаболізм окскарбазепіну та МГП після одноразового перорального застосування дози 900 мг препарату оцінювалися у здорових добровольців та у пацієнтів з порушенням функції печінки. Порушення функції печінки легкого та помірного ступеня не впливають на фармакокінетику окскарбазепіну та МГП. Трилептал не досліджувався у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Існує лінійна залежність між кліренсом креатиніну та нирковим кліренсом МГП. При одноразовому застосуванні 300 мг Трилепталу у пацієнтів з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) період напіврозпаду МГП збільшується на 60-90 %

(16-19 годин), а AUC збільшується в два рази порівняно з дорослими пацієнтами з нормальною функцією нирок (10 годин).

Діти

Фармакокінетика Трилепталу була оцінена  в клінічних дослідженнях за участі пацієнтів дитячого віку, які застосовували Трилептал у діапазоні доз 10-60 мг/кг/добу. Кліренс МГП з поправкою на масу тіла знижується, оскільки вік та маса збільшуються, наближаючись до показників дорослих пацієнтів. Кліренс за середньою масою тіла у дітей віком від 4 до 12 років приблизно на 40 % вище за кліренс у дорослих пацієнтів. Отже, вплив МГП у цих дітей при лікуванні аналогічними дозами з поправкою на масу тіла становить приблизно

2/3 показника у дорослих. Оскільки маса тіла збільшується, очікується, що у пацієнтів віком від 13 років кліренс МГП з поправкою на масу тіла досягне показника дорослих пацієнтів.

Вагітність

Дані, отримані у обмеженої кількості жінок, вказують на поступове зниження плазмових рівнів МГП протягом вагітності.

Пацієнти літнього віку

Після застосування Трилепталу одноразово (у дозі 300 мг) і повторно (у дозі 600 мг/добу) у добровольців літнього віку (віком 60-82 років) максимальні плазмові концентрації та значення AUC для МГП були на 30-60 % вище, ніж у добровольців молодшого віку

(18-32 років). Порівняння показників кліренсу креатиніну у добровольців молодшого та літнього віку вказують на те, що така відмінність пов’язана з віковим зменшенням кліренсу креатиніну. Немає потреби в особливих рекомендаціях щодо дозування, оскільки терапевтичні дози підбирають індивідуально.

Стать

Не спостерігалося жодних фармакокінетичних відмінностей  залежно від статі у дітей, дорослих або осіб літнього віку.

 

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

суспензія від майже білого до злегка коричневого або злегка червоного кольору.

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Використати протягом 7 тижнів після першого відкриття флакона.

 

Упаковка.

По 250 мл суспензії оральної у флаконі з коричневого (янтарного) скла (Тип ІІІ), укупореному пластиковою кришкою із функцією захисту від дітей білого кольору. По 1 флакону разом із дозувальним комплектом (10 мл поліпропіленовий дозувальний шприц та адаптер для флакона) у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. за рецептом.

 

Виробник.

Делфарм Хюнінг  С. А. С.

 

Місцезнаходження.

Вул. де ля Шапель 26, 68330  Хюнінг, Франція.