ДИВАРЕ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "Зентіва", Чеська Республіка

Міжнародна непатентована назва: Donepezil

АТ код: N06DA02

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг № 14 (14х1), № 28 (14х2) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить донепезилу гідрохлориду 5 мг;

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, калію ацесульфам, Opadry білий 03F18534 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк);

Фармакотерапевтична група: Інгібітори холінестерази

Показання: Симптоматичне лікування хвороби Альцгеймера легкого або середнього ступеня тяжкості.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12703/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 

ДИВАРЕ®

(DIVARE®)

 

Склад:

діюча речовина: донепезил;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить донепезилу гідрохлориду 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини:

для дозування 5 мг: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, калію ацесульфам, Opadry білий 03F18534 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк);

для дозування 10 мг: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, калію ацесульфам, Opadry жовтий 03F82546 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби для застосування при деменції. Інгібітори холінестерази. Код АТС N06D A02.    

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування хвороби Альцгеймера легкого або середнього ступеня тяжкості.

 

Протипоказання. Гіперчутливість до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування починають з дози 5 мг/добу (прийом 1 раз на добу). Дози 5 мг/добу слід дотримуватись протягом щонайменше одного місяця, щоб забезпечити якомога більш ранню клінічну відповідь на лікування за результатами оцінки та досягти рівноважної концентрації донепезилу гідрохлориду. Після клінічної оцінки лікування препаратом у дозі 5 мг/добу протягом 1 місяця дозу донепезилу можна збільшити до 10 мг/добу (прийом 1 раз на добу).

Максимальна рекомендована добова доза становить 10 мг. Дози, що перевищують 10 мг/добу, в клінічних дослідженнях не вивчались.

Донепезил потрібно приймати внутрішньо ввечері, безпосередньо перед сном.

Підтримуюче лікування можна продовжувати, доки пацієнт отримує терапевтичну користь. Таким чином, клінічна користь донепезилу повинна регулярно переоцінюватись. Якщо доказів терапевтичного ефекту більше не спостерігається, необхідно розглянути питання щодо відміни препарату. Індивідуальну відповідь на донепезил прогнозувати неможливо.

 

При відміні лікування спостерігається поступове зменшення сприятливого ефекту донепезилу.

 

Порушення функції нирок та печінки:

У пацієнтів з порушеною функцією нирок можна дотримуватись тієї ж схеми дозування, оскільки кліренс донепезилу гідрохлориду не зазнає змін при цьому стані.

Через можливе зростання експозиції при легкій чи помірній печінковій недостатності збільшення дози слід проводити залежно від індивідуальної переносимості препарату. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

 

Побічні реакції.

Найчастішими побічними ефектами є діарея, м’язові спазми, втомлюваність, нудота, блювання та безсоння.

Побічні реакції, зареєстровані з частотою, яка перевищувала рівень поодиноких випадків, перелічено нижче за категоріями «Система-орган-клас» та за частотою. Частоту визначено наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,  < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000) та частота невідома (неможливо оцінити на основі доступних даних).

 

* При обстеженні пацієнтів з приводу синкопе чи судом слід розглянути можливість серцевої блокади або тривалих синусових пауз (див. розділ «Особливості застосування»).

**Повідомлення про галюцинації, збудження та агресивну поведінку, що минали після зменшення дози або відміни препарату.

***У випадках печінкової дисфункції, яка не пояснюється очевидними причинами, слід розглянути можливість припинення лікування донепезилом.

 

Передозування.  Передозування інгібіторів холінестерази може спричинити холінергічний криз, що характеризується тяжкою нудотою, блюванням, слиновиділенням, підвищеною пітливістю, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом та судомами. Можливе посилення м’язової слабкості, що може зумовити смерть при ураженні дихальних м’язів.

Як і при будь-якому передозуванні, слід застосувати загальні підтримуючі заходи. Як антидот при передозуванні донепезилу можна використати третинні антихолінергічні засоби, такі як атропін. Рекомендується внутрішньовенне введення атропіну сульфату з титруванням до досягнення ефекту: початкова доза – від 1,0 до 2,0 мг внутрішньовенно з наступним дозуванням залежно від клінічної відповіді. Повідомлялось про атипові реакції з боку артеріального тиску та частоти серцевих скорочень при застосуванні інших холіноміметиків одночасно з четвертинними антихолінергічними препаратами, такими як глікопіролат. Невідомо, чи можуть донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти виводитись за допомогою діалізу (гемодіалізу, перитонеального діалізу або гемофільтрації).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Донепезил не слід застосовувати у період вагітності. Невідомо, чи проникає донепезилу гідрохлорид у грудне молоко у людини; дослідження у жінок, які годують груддю, не проводилися. Тому жінкам, які застосовують донепезил, слід припинити годування груддю.

Діти. Донепезил не рекомендується призначати дітям.

 

Особливості застосування. Лікування слід починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід у діагностиці та лікуванні деменції Альцгеймера. Діагноз повинен ставитись відповідно до прийнятих керівництв (наприклад, Діагностичним та статистичним керівництвом з психічних хвороб DSM IV, Міжнародною класифікацією хвороб МКХ 10). Терапію донепезилом слід починати тільки у випадках, коли є доглядальник, який може регулярно контролювати прийом ліків пацієнтом.

Застосування донепезилу пацієнтам з хворобою Альцгеймера тяжкого ступеня, іншими типами деменції чи іншими типами погіршення пам’яті (наприклад, зумовленим віковими змінами зниженням когнітивної здатності) не досліджувалось.

Наркоз: як інгібітор холінестерази донепезил може посилювати релаксацію м’язів сукцинілхолінового типу під час наркозу.

Порушення з боку серцево-судинної системи. Через свою фармакологічну дію інгібітори холінестерази можуть чинити ваготонічний вплив на частоту серцевих скорочень (наприклад, викликати брадикардію). Потенціал для такої дії може мати особливе значення для пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла або іншими надшлуночковими порушеннями серцевої провідності, такими як синоатріальна чи атріовентрикулярна блокада.

Надходили повідомлення про випадки втрати свідомості та судом. При обстеженні таких пацієнтів слід розглянути ймовірність серцевої блокади або тривалих синусових пауз.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Пацієнти з підвищеним ризиком утворення виразок, наприклад ті, хто має в анамнезі виразкову хворобу або ті, хто одночасно приймає нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), потребують моніторингу на предмет виникнення відповідних симптомів. Однак клінічні дослідження донепезилу показали відсутність підвищення (порівняно з плацебо) частоти виникнення пептичної виразки чи шлунково-кишкових кровотеч.

Порушення з боку сечостатевої системи. Хоча в клінічних дослідженнях донепезилу цього явища і не спостерігалось, холіноміметики можуть викликати обструкцію відтоку із сечового міхура.

Порушення з боку нервової системи. Судоми: Вважається, що холіноміметикам властива певна здатність спричинювати генералізовані судоми. Проте судомна активність також може бути проявом хвороби Альцгеймера.

Холіноміметики можуть посилювати або індукувати екстрапірамідні симптоми.

Порушення з боку дихальної системи. Через холіноміметичну дію інгібітори холінестерази слід з обережністю призначати пацієнтам з бронхіальною астмою або обструктивним захворюванням легень в анамнезі.

Слід уникати застосування донепезилу одночасно з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами чи антагоністами холінергічної системи.

Тяжка печінкова недостатність. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Важлива інформація про допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність саамів або мальабсорбція глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Донепезил чинить мінімальний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Деменція може зумовлювати погіршення здатності керувати автотранспортом чи порушувати здатність працювати з механізмами. Крім того, донепезил може викликати втомлюваність, запаморочення та м’язові спазми, здебільшого на початку лікування чи при збільшенні дози. Лікар повинен регулярно оцінювати здатність пацієнтів, які приймають донепезил, продовжувати керувати транспортом чи працювати зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти не інгібують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людей. Метаболізм донепезилу гідрохлориду не зазнає змін при одночасному застосуванні дигоксину чи циметидину. Дослідження in vitro показали, що метаболізм донепезилу здійснюється за участі ізоферменту 3А4 цитохрому Р450 і меншою мірою – 2D6. Дослідження лікарської взаємодії in vitro показали, що кетоконазол та хінідин (інгібітори CYP3A4 та 2D6 відповідно) інгібують метаболізм донепезилу. Таким чином, ці та інші інгібітори CYP3A4, такі як ітраконазол та еритроміцин, а також інгібітори CYP2D6, такі як флуоксетин, можуть інгібувати метаболізм донепезилу. В дослідженні за участю здорових добровольців кетоконазол підвищував середню концентрацію донепезилу приблизно на 30 %. Індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та алкоголь, можуть зменшувати концентрацію донепезилу. Оскільки величина інгібуючого чи індукуючого ефекту невідома, такі комбінації лікарських засобів повинні застосовуватись з обережністю. Донепезилу гідрохлориду властивий потенціал лікарської взаємодії з препаратами, що чинять антихолінергічну дію. Також існує можливість взаємного посилення дії при одночасному застосуванні з донепезилом таких лікарських засобів, як сукцинілхолін, інші нервово-м’язові блокатори, холінергічні агоністи чи бета-блокатори, здатні впливати на серцеву провідність.

При одночасному застосуванні з донепезилом інших холіноміметиків і четвертинних антихолінергічних препаратів, таких як глікопіролат, були описані випадки атипових змін артеріального тиску і частоти серцевих скорочень.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Селективний та оборотний інгібітор ацетилхолінестерази, що є основним типом холінестерази у головному мозку. Інгібуючи холінестеразу в головному мозку, донепезил блокує розпад ацетилхоліну, що здійснює передачу нервового збудження у ЦНС. Донепезил інгібує ацетилхолінестеразу більш ніж у 1000 разів сильніше, ніж бутирилхолінестеразу, що міститься у структурах, розміщених здебільшого поза центральною нервовою системою.

Після одноразового прийому донепезилу в дозах 5 мг або 10 мг ступінь пригнічення активності ацетилхолінестерази оцінюється у мембранах еритроцитів і становить 63,6 % та 77,3 % відповідно.

Інгібування ацетилхолінестерази в еритроцитах під дією донепезилу корелює зі змінами шкали ADAS-cog (шкала оцінки когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера).

Фармакокінетика. Максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається приблизно через 3-4 години після прийому препарату. Концентрації у плазмі крові і площа під фармакокінетичною кривою (AUC) підвищуються пропорційно до дози. Період напіввиведення становить близько 70 годин, тому повторне застосування препарату 1 раз на добу поступово призводить до рівноважного стану, що досягається протягом 3 тижнів від початку терапії. У рівноважному стані концентрація донепезилу гідрохлориду в плазмі крові і відповідна фармакодинамічна активність незначною мірою змінюються протягом дня. Їжа не впливає на всмоктування донепезилу гідрохлориду.

Донепезил зв’язується з білками плазми крові приблизно на 95 %. Розподіл донепезилу у різних тканинах вивчений недостатньо. Теоретично донепезил та його метаболіти можуть зберігатися в організмі до 10 діб.

Метаболізм/виведення. Донепезилу гідрохлорид виводиться із сечею в незміненому вигляді і зазнає біотрансформації системою цитохром Р450 з утворенням численних метаболітів; деякі з них не встановлені.

Після одноразового введення 5 мг донепезилу гідрохлориду, міченого 14С, частка незміненого донепезилу гідрохлориду в плазмі крові становить 30 % введеної дози,                          6-О-десметилдонепезилу – 11 % (єдиний  метаболіт,  що  має схожу активність з донепезилу гідрохлоридом), донепезил-цис-N-оксиду – 9 %, 5-O-десметилдонепезилу – 7 % і глюкуронового кон’югату 5-О-десметилдонепезилу – 3 %. Приблизно 57 % введеної радіоактивної дози виявлено в сечі (17 % у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5 % – у калі; це свідчить про те, що первинними шляхами виведення препарату є біотрансформація та екскреція із сечею. Відомостей про можливість ентерониркової рециркуляції донепезилу гідрохлориду та/або будь-якого його метаболіту немає. Зниження концентрації донепезилу гідрохлориду в плазмі крові відбувається з періодом напіввиведення приблизно 70 годин.

Середні рівні донепезилу в плазмі крові хворих відповідають таким у здорових молодих добровольців. Порушення функції печінки легкого і середнього ступеня, а також порушення функції нирок не впливають суттєво на кліренс донепезилу.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «5» з одного боку та рівні – з іншого боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг: жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «10» з одного боку та розподільчою лінією – з іншого боку.

 

Термін придатності. 2 роки. 

                               

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

№ 14, № 28 (14×2): по 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Зентіва».

Місцезнаходження.

У кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.