ТОЛГЕЦИТ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Фармацевтика Парагваю С.А., Парагвай

Міжнародна непатентована назва: Gemcitabine

АТ код: L01BC05

Форма випуску: Ліофілізат для розчину для інфузій по 1000 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 1138,5 мг, що відповідає гемцитабіну 1000 мг

Допоміжні речовини: Маніт (E 421), натрію ацетат, тригідрат

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Для лікування:
 Рак сечового міхура. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженого або метастатичного раку сечового міхура в комбінації з цисплатином.
 Рак підшлункової залози. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженої аденокарциноми підшлункової залози.
 Недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін призначають у комбінації з цисплатином як терапію першої лінії пацієнтам з локальнопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів. Можливість застосування монотерапії з гемцитабіном може розглядатись у випадку пацієнтів літнього віку або пацієнтів з функціональним статусом 2.
 Рак яєчників. Гемцитабін призначають для лікування локальнорозповсюдженого або метастатичного епітеліального раку яєчників у комбінації з карбоплатином у пацієнтів з рецидивом захворювання після безрецидивного періоду, що становив не менше 6 місяців, після терапії першої лінії з препаратами платини.
 Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом призначають для лікування пацієнтів з неоперабельним, локальнорецидивуючим або метастатичним раком молочної залози, у яких виник рецидив після попередньої ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія у разі відсутності клінічних протипоказань повинна була включати антрацикліни.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12677/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ТОЛГЕЦИТ®

(TOLGECYT®)

 

Склад:

діюча речовина: гемцитабіну гідрохлорид;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 227,7 мг, що відповідає гемцитабіну 200 мг, або гемцитабіну гідрохлориду 1138,5 мг, що відповідає гемцитабіну 1000 мг;

 допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію ацетат, тригідрат.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B С05.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування:

Ø   Рак сечового міхура. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженого або метастатичного раку сечового міхура в комбінації з цисплатином.

Ø   Рак підшлункової залози. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженої аденокарциноми підшлункової залози.

Ø   Недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін призначають у комбінації з цисплатином як терапію першої лінії пацієнтам з локальнопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів. Можливість застосування монотерапії з гемцитабіном може розглядатись у випадку пацієнтів літнього віку або пацієнтів з функціональним статусом 2.

Ø   Рак яєчників. Гемцитабін призначають для лікування локальнорозповсюдженого або метастатичного епітеліального раку яєчників у комбінації з карбоплатином у пацієнтів з рецидивом захворювання після безрецидивного періоду, що становив не менше 6 місяців, після терапії першої лінії з препаратами платини.

Ø   Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом призначають для лікування пацієнтів з неоперабельним, локальнорецидивуючим або метастатичним раком молочної залози, у яких виник рецидив після попередньої ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія у разі відсутності клінічних протипоказань повинна була включати антрацикліни.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату, період годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Гемцитабін може призначати тільки лікар, що має досвід застосування протиракової хіміотерапії.

Шлях введення

Для внутрішньовенного застосування.

Інфузії гемцитабіну добре переносяться пацієнтами, тому його можна вводити в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють і продовжують введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом. Спосіб приготування розчину для інфузій – див. розділ «Інструкції щодо приготування розчину».

 

Дорослі

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування.

Рекомендується доза гемцитабіну 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внутрішньовенної 30‑хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1‑й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин застосовують у дозі 70 мг/м2 у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

 

Рак підшлункової залози

Гемцитабін слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 1000 мг/м2 впродовж 30 хвилин, 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з послідуючою тижневою перервою. Наступні цикли повинні складатись з інфузій, що проводяться один раз на тиждень впродовж 3 тижнів з послідуючою перервою кожного 4 тижня. Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу може проводитись корегування дози залежно від ступеня токсичності, що спостерігається у пацієнта.

 

Недрібноклітинний рак легенів

Монотерапія.

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м2 і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом трьох тижнів, з послідуючою тижневою перервою. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може проводитися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбінована терапія з цисплатином.

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1250 мг/м2 площі поверхні тіла і вводиться у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 1-й та 8-й день циклу (21 день). Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу може проводитись корегування дози залежно від ступеня токсичності, що спостерігається у пацієнта. Цисплатин застосовують у дозах 75 – 100 мг/м2 1 раз кожні 3 тижні.

 

Рак молочної залози

Комбіноване застосування.

Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м2) вводиться в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводиться гемцитабін (1250 мг/м2) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, що спостерігається у пацієнта. Пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1500 х 106 /л, до початку лікування комбінацією гемцитабін + паклітаксел.

 

Рак яєчників

Комбіноване застосування.

Гемцитабін у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м2 шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу. В 1-й день циклу після гемцитабіну вводиться карбоплатин у дозі, що забезпечує значення AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, що спостерігається у пацієнта.

 

 

 

Діти.

Клінічні дослідження не дають достатньо даних для визначення ефективності та безпечності застосування гемцитабіну у дітей.

 

Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату.

Корекція доз у зв'язку з явищами негематологічної токсичності.

Для контролю негематологічної токсичності необхідно періодично обстежувати пацієнтів і оцінювати функцію печінки та нирок. Доза гемцитабіну може бути знижена (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Зазвичай при розвитку тяжких (3 або 4 ступеня) явищ негематологічної токсичності, за винятком нудоти/блювання, лікування гемцитабіном призупиняють або знижують дозу препарату, залежно від призначення лікаря. Лікування гемцитабіном може бути продовжене лише після зникнення ознак токсичних ефектів.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності.

На початку курсу лікування.

Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів у крові. Лікування можна розпочинати, якщо кількість гранулоцитів ≥1500 х 106/л, а кількість тромбоцитів ≥ 100000 х 106/л.

Під час курсу лікування.

Корекція доз гемцитабіну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

 

Таблиця 1

Корекція доз гемцитабіну під час курсу лікування хворих на рак сечового міхура, недрібноклітинного раку легенів або на рак підшлункової залози при монотерапії або комбінованій терапії з цисплатином.

* Продовження застосування гемцитабіну під час курсу можливо лише після досягнення абсолютної кількості гранулоцитів >500 х106/л і кількості тромбоцитів >50000 х 106/л.

Таблиця 2

 

Корекція доз гемцитабіну під час курсу лікування хворих на рак молочної залози при комбінованій терапії з паклітакселем.

* Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів >1500 х106/л і кількості тромбоцитів >100000 х 106/л.

 

Таблиця 3

Корекція доз гемцитабіну під час курсу лікування хворих на рак яєчника при комбінованій терапії з карбоплатином.

* Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів >1500 х106/л і кількості тромбоцитів >100000 х 106/л.

 

Зміна дози внаслідок розвитку гематологічної токсичності в послідуючих циклах (для усіх показань).

Дозу гемцитабіну слід знизити на 75 % від початкової дози циклу у випадку розвитку наступних проявів гематологічної токсичності:

•         Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 106/л впродовж більше 5 днів.

•         Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 106/л впродовж більше 3 днів.

•         Фебрильна нейтропенія.

•         Абсолютна кількість тромбоцитів  < 25000 х 106/л.

•         Відстрочення циклу більше ніж на 1 тиждень через розвиток токсичності.

 

Інструкції щодо приготування розчину.

Єдиним дозволеним розчинником для відновлення ліофілізату гемцитабіну є розчин для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) (без консервантів). З врахуванням розчинності максимальна концентрація гемцитабіну після відновлення становить 40 мг/мл. Відновлення в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може стати причиною неповного розчинення, цього слід уникати.

1.      Під час розчинення та подальшого розведення гемцитабіну для внутрішньовенного введення шляхом інфузії використовують асептичний метод.

2.      Для розчинення у флакон, що містить 200 мг гемцитабіну, додають 5 мл стерильного розчину для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів, або­

25 мл стерильного розчину для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів, у флакон, що містить 1000 мг. Загальний об'єм після розчинення становить 5,26 мл (для флакона по 200 мг) або 26,3 мл (для флакона по 1000 мг) відповідно. Таким чином, отримують розчин з концентрацією 38 мг/мл, яка враховує об'єм заміщення ліофілізату. Струшують для розчинення. Можна проводити подальше розведення стерильним розчином для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів. Приготований розчин являє собою прозорий безбарвний або блідо-солом'яного кольору розчин.

3.      Перед введенням лікарські засоби для парентерального застосування повинні проходити візуальну оцінку на наявність механічних домішок та зміну кольору. У разі виявлення механічних домішок розчин не застосовують.

Усі кількості невикористаного препарату або відходи матеріалів повинні знищуватись відповідно до місцевих вимог.

 

Особливі заходи безпеки.

Під час приготування та знищення розчину для інфузій слід дотримуватись стандартних заходів безпеки для цитостатичних засобів. Будь-які дії з розчином для інфузій слід здійснювати в ізольованому боксі або витяжній шафі, при цьому слід надягти захисний одяг та рукавички. У разі відсутності ізольованого боксу засоби захисту слід доповнити маскою та захисними окулярами.

У разі попадання розчину в очі може виникнути серйозне подразнення. Очі слід негайно та ретельно промити водою. Якщо симптоми подразнення тривають, слід звернутись до лікаря.

У разі потрапляння розчину на шкіру його слід ретельно змити водою.

Застосування у пацієнтів літнього віку.

Гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Відомості, що підтверджують необхідність корегування дози у пацієнтів літнього віку, відсутні, хоча вік пацієнта впливає на кліренс гемцитабіну та період його напіввиведення.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Гемцитабін слід застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для цих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Гемцитабін слід застосовувати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для цих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Побічні реакції.

Найпоширеніші побічні реакції, про які повідомлялось і які пов'язані із застосуванням гемцитабіну: нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням, висока активність печінкових трансаміназ (AсАT/AлАT) та лужної фосфатази, які відзначались приблизно у 60 % пацієнтів; протеїнурія та гематурія відзначались приблизно у 50 % пацієнтів; задишка відзначалась у 10-40 % (найчастіше розвивалась у пацієнтів з раком легенів); алергічні шкірні висипання виникали приблизно у 25 % пацієнтів і супроводжувались свербежем у 10 % пацієнтів. Частота та вираженість побічних реакцій залежить від дози, швидкості введення та інтервалів між введеннями (див. розділ «Особливості застосування»). До побічних реакцій, які вимагають зниження дози, належать зменшення числа тромбоцитів, лейкоцитів, гранулоцитів, (див. розділ «Особливості застосування»).

За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії:

Дуже часто (>1/10).

Часто (>1/100, <1/10).

Нечасто (>1/1000, <1/100).

Рідко (>1/10000, <1/1000).

Дуже рідко (<1/10000).

Невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку нервової системи.

Невідомо: порушення мозкового кровообігу.

З боку серця.

Невідомо: серцева недостатність, випадки інфаркту міокарда, аритмія.

З боку судин.

Невідомо: клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Невідомо: набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту.

Невідомо: ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи.

Невідомо: гепатотоксична печінкова недостатність, підвищення рівнів печінкових тестів, включаючи підвищення активності аспартатамінотрансферази (AсАT), аланінамінотрансферази (AлАT), гамаглутамілтрансферази (ГГТ), лужної фосфатази та підвищення рівня білірубіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Невідомо: лущення, бульозні висипання на шкірі, синдром Лайєлла, синдром Стівенса- Джонсона.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Невідомо: ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром (див. розділ «Особливості застосування»).

Травми, отруєння та ускладнення під час застосування.

Невідомо: променеві реакції.

Використання комбінації при раку молочної залози.

Частота гематологічної токсичності 3 та 4 ступеня (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія) збільшується, коли гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом. Однак збільшення частоти небажаних явищ не асоціюється зі збільшенням частоти інфекцій або геморагічних ускладнень. Втома і фібрильна нейтропенія спостерігаються частіше, коли гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом. Втома, не пов'язана з анемією, зазвичай минає після першого циклу терапії.

 

 

 

Передозування.

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри щодо передозування пацієнт повинен знаходитись під наглядом, що включає відповідний підрахунок формули крові, за необхідності йому слід призначити підтримуючу терапію.

Лікування. Немає жодного відомого антидоту при передозуванні гемцитабіном.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат призначають у період вагітності тільки за життєвими показаннями. Адекватні дані стосовно застосування гемцитабіну у вагітних жінок відсутні. Пацієнтки повинні запобігати вагітності у період лікування гемцитабіном і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося.

Під час лікування гемцитабіном годування груддю необхідно припинити. Дотепер невідомо, чи екскретується гемцитабін у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю.

 

Діти.

Гемцитабін не рекомендовано для застосування дітям через недостатні дані про безпечність та ефективність.

Особливості застосування.

Подовження часу інфузії та збільшення частоти дозування показало збільшення токсичності. Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією. Перед кожним введенням препарату необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. При розвитку медикаментозної мієлосупресії слід призупиняти лікування або знижувати дози. Зазвичай мієлосупресія при лікуванні гемцитабіном нетривала і рідко вимагає відміни препарату. Наростання цитопенії може продовжуватися і після відміни гемцитабіну. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку. Необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії при комбінованій хіміотерапії гемцитабіном та іншими цитотоксичними препаратами.

Гепатотоксичність.

Застосування гемцитабіну у пацієнтів з метастазами у печінку, а також гепатитом, алкогольною залежністю або цирозом печінки в анамнезі може спричинити погіршення наявної печінкової недостатності.

При лікуванні гемцитабіном необхідно періодично контролювати функцію печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

Гемцитабін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки або з порушеннями ниркової функції через недостатність даних клінічних досліджень щодо точного дозування у цих груп хворих.

Серцево-судинна токсичність.

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

 Легенева токсичність.

Повідомлялося про розвиток побічних ефектів з боку дихальної системи, інколи тяжких (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та респіраторний дистрес-синдром дорослих) під час лікування гемцитабіном. Етіологія цих ефектів не встановлена. При розвитку подібних явищ слід розглянути доцільність припинення лікування гемцитабіном. Ранній початок підтримуючої терапії дозволяє поліпшити стан пацієнта.

Нефротоксичність.

При лікуванні гемцитабіном слід періодично контролювати функцію нирок.

При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії (швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням рівнів білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або ЛДГ у сироватці крові) препарат необхідно відмінити. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни гемцитабіну і пацієнт може потребувати гемодіалізу.

Натрій

Лікарський засіб містить натрій. Це необхідно враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті.

Фертильність.

 Застосування гемцитабіну може спричиняти гіпосперматогенез. Чоловікам рекомендується запобігати зачаттю впродовж 6 місяців після терапії, а також вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування, враховуючи ризик розвитку безпліддя унаслідок терапії препаратом.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Гемцитабін викликає легку або помірну сонливість. Пацієнтів слід попередити про неможливість керувати автомобілем або працювати з механізмами до тих пір, поки не буде встановлено, що у них відсутні ознаки сонливості.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Променева терапія.

Супутня (проводиться одночасно із застосуванням гемцитабіну або з інтервалом 7 днів): Розвиток токсичності внаслідок цієї мультимодальної терапії залежить від багатьох різних факторів, в тому числі дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози опромінення, техніки планування радіотерапії, цільової тканини та цільового об'єму. Гемцитабін чинить радіосенсибілізуючу дію. В одному дослідженні, в ході якого гемцитабін вводився у дозі 1000 мг/м2 одночасно із застосуванням терапевтичних доз опромінення грудної клітки впродовж 6 тижнів без перерви пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у формі тяжкого, потенційно загрожуючого життю запалення слизових оболонок, езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів, що отримували великі об'єми променевої терапії (медіана терапевтичних об'ємів - 4795 см3). Дослідження, які проводились пізніше, свідчать про доцільність застосування гемцитабіну в низьких дозах сумісно з променевою терапією з врахуванням прогнозованої токсичності, наприклад дослідження серед пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів. Опромінення грудної клітки в дозі 66 Гр застосовувалось одночасно з гемцитабіном (600 мг/м2, 4 рази) та цисплатином (80 мг/м2, двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим з точки зору безпечного застосування гемцитабіну сумісно з терапевтичними дозами опромінення для усіх типів пухлин дотепер не визначено.

Окремо (проводиться з інтервалом >7 днів):

Аналіз даних не засвідчує посилення проявів токсичності у разі застосування гемцитабіну більше ніж за 7 днів до або через 7 днів після променевої терапії, виключення становить місцева запальна реакція в ділянці, що раніше опромінювалась. Дані свідчать про те, що розпочинати введення гемцитабіну можна після того, як минають гострі променеві реакції, або щонайменше через тиждень після завершення променевої терапії. Відзначалось виникнення променевих уражень цільових тканин (наприклад езофагіт, коліт, пневмонія) незалежно від сумісного застосування гемцитабіну.

Інші види взаємодії.

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного, потенційно смертельного захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гемцитабін демонструє циклоспецифічність, здебільшого призводячи до загибелі клітин під час синтезу ДНК (S-фаза), а також блокуючи ріст клітин в G1/S-фазі циклу. Гемцитабін зазнає внутрішньоклітинного метаболізму під дією нуклеозидкіназ з утворенням дифосфатних (dFdCDP) та трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксичний ефект гемцитабіну зумовлений комбінованою дією дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів, що призводить до пригнічення синтезу ДНК. По-перше, дифосфатний нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК. Пригнічення цього ферменту з боку дифосфатнуклеозиду спричиняє зниження концентрацій дезоксинуклеотидів, у тому числі dCTP. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP при побудові ДНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP (під дією дифосфату) сприяє вбудовуванню гемцитабіну трифосфату в ДНК (самопотенціювання). Після вбудовування нуклеотиду гемцитабіну в ДНК до її зростаючих ниток додається лише один додатковий нуклеотид, що призводить до повного пригнічення подальшого синтезу ДНК. ДНК-полімераза не здатна видалити нуклеотид гемцитабіну та здійснити репарацію зростаючих ниток ДНК (замасковане закінчення спіралі). В Т-лімфобластоїдних клітинах гемцитабін індукує міжнуклеосомну фрагментацію ДНК, що є одною з ознак запрограмованої смерті клітин.

 

Фармакокінетика.

Розподіл

Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненого гемцитабіну.

На частку гемцитабіну (<10 %) та неактивного урацилового метаболіту, 2'-дезокси-2',2'- дифторуридину (dFdU), припадає 99 % дози, що екскретувалась. Метаболіт dFdU також виявлено в плазмі крові. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми є дуже незначним.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується в печінці, нирках, крові та інших тканинах за участю цитидиндезамінази.

У процесі внутрішньоклітинного метаболізму утворюються моно-, ди- та трифосфати гемцитабіну (dFdCMP, dFdCDP та dFdCTP), з яких dFdCDP та dFdCTP мають фармакологічну активність. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються в плазмі крові або в сечі. Виведення

Гемцитабін має лінійну фармакокінетику, яка описується 2-компонентною моделлю. Об'єм розподілу гемцитабіну значною мірою залежить від тривалості інфузії та статі пацієнта. Кліренс залежить від віку та статі. Відмінності в кліренсі або об'ємі розподілу, що залежать від характеристик пацієнтів або тривалості інфузії, призводять до змін у періоді напіввиведення та концентрації препарату в плазмі крові.

Період напіввиведення гемцитабіну для короткотривалих інфузій коливається від 42 до 94 хвилин, для тривалих інфузій - від 254 до 638 хвилин і залежить від віку та статі, відображуючи значною мірою зростання об'єму розподілу по мірі збільшення тривалості інфузії. Низький кліренс у жінок та осіб літнього віку призводив до зростання концентрації гемцитабіну при введенні будь-якої дози.

Максимальні концентрації dFdU (неактивного метаболіту) досягались впродовж 30 хвилин після завершення інфузій, метаболіт екскретувався із сечею без подальшої біотрансформації. Метаболіт не акумулювався у разі введення препарату один раз на тиждень, але його виведення залежало від ниркової екскреції, у разі зниження функції нирок могла відбуватись акумуляції препарату. Активний метаболіт, гемцитабіну трифосфат, можна виявити в одноядерних клітинах периферичної крові. Період напіввиведення термінальної фази гемцитабіну трифосфату з одноядерних клітин коливається від 1,7 до 19,4 години.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий пористий ліофілізат у вигляді коржа або окремих агрегатів, чи вільного порошку.

 

Несумісність. Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одній ємкості.

 

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С. Не заморожувати.

Приготовлений розчин може зберігатися при температурі не вище 25 °С протягом 24 годин.

Не охолоджувати.

 

Упаковка. Ліофілізат, що містить 200 мг або 1000 мг гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону в пластиковому піддоні в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

 

Виробник.

Фармацевтика Парагваю С.А., Парагвай/

Farmaceutica Paraguaya S.A., Paraguay.

 

Місцезнаходження.

Вальдіно Рамон Ловера Е/Дел Кармен і Дон Боско, Фернандо де ла Мора, Парагвай/

Waldino Ramon Lovera E/Del Carmen Y Don Bosco, Fernando De La Mora, Paraguay.

 

Заявник.

Толмар, Корп., Панама/

Tolmar, Corp., Panama.

 

Місцезнаходження.

6-Д Каллє 50 Р.Н. Глобал Плаза, Белла Віста, Панама 0834-01843/