ТЕМОЗОЛОМІД-ТЕВА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Меркле ГмбХ/НерФарМа С.р.л., Німеччина/Італія

Міжнародна непатентована назва: Temozolomide

АТ код: L01AX03

Форма випуску: Капсули по 180 мг № 5 у флаконі

Діючі речовини: 1 капсула мiстить 180 мг темозоломіду

Допоміжні речовини: Лактоза безводна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота винна, кислота стеаринова;
оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування:
• дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, під час проведення курсу радіотерапії (РТ) та після його завершення, у вигляді монотерапії;
• дітей старше 3 років та дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12676/01/04



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

Темозоломід-Тева

(Temozolomide-Teva)

 

Склад:

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула мiстить 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допомiжнi речовини: лактоза безводна, натрію крохмальгліколят (тип А),  кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота винна, кислота стеаринова;

оболонка  капсули: желатин, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма.  Капсули.

 

Фармакотерапевтична  група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.

Код АТС  L01A X03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

·   дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, під час проведення курсу радіотерапії (РТ) та після його завершення, у вигляді монотерапії;

·   дітей старше 3 років та дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

 

Протипоказання.

Доведена підвищена чутливість до темозоломіду або до будь-якої допоміжної речовини в складі препарату, підвищена чутливість до дакарбазину (ДТІК); пацієнтам, які мають ознаки вираженої мієлосупресії.

 

Спосiб застосування та дози.

Терапію повинен проводити виключно лікар-онколог, досвідчений у лікуванні таких злоякісних пухлин.

Дорослі пацієнти із вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Темозоломід призначається в комбінації з фокальною радіотерапією (фаза комбінованої терапії), після чого проводиться 6 курсів терапії із застосуванням темозоломіду (фаза монотерапії).

Фаза комбінованої терапії.

Темозоломід призначається перорально, дозою по 75 мг/м2, для щоденного застосування протягом 42 днів проведення фокальної радіотерапії (загальною дозою 60 Гр, розподілених на 30 сеансів). Зниження дози не рекомендується, доцільність тимчасового припинення

 

прийому або відміни терапії із застосуванням темозоломіду повинна оцінюватись щотижнево, з урахуванням гематологічних та негематологічних критеріїв токсичного впливу. Застосування темозоломіду можна подовжити із 42 днів комбінованої терапії до          49 днів, за умови збереження таких умов:

• абсолютна кількість нейтрофілів (АВН) ≥ 1,5 х 109/л;
• кількість тромбоцитів ≥ 100 х 109/л;
• критерії загальної токсичності (КЗТ) негематологічна токсичність £ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

 

Модифікація дози.

У період проведення терапії слід щотижнево проводити розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування темозоломіду в період комбінованої терапії тимчасово припиняють або повністю скасовують, з урахуванням наявності ознак токсичного впливу на гематологічні та інші показники, вказані в таблиці 1.

 

Таблиця 1.

Показники, які потребують тимчасового припинення або повної відміни терапії із застосуванням темозоломіду в період проведення супровідної терапії (радіотерапія та прийом темозоломіду)

 * Застосування темозоломіду в курсі супровідної терапії можна поновити при дотриманні таких умов: абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 1,5 х 109/л; кількість тромбоцитів ≥ 100 х 109/л, КЗТ негематологічна токсичність £ 1 ступеня (за виключенням алопеції, нудоти та блювання).

 

Фаза монотерапії.

Через 4 тижні після завершення фази лікування темозоломід + радіотерапія, темозоломід призначається у вигляді 6 додаткових  циклів ад’ювантної терапії. Доза застосування при проведенні Циклу 1 (ад’ювантний цикл) становить 150 мг/м2, 1 раз на добу, протягом 5 днів   28-денного циклу (5 днів – прийом темозоломіду, 23 дні - без прийому препарату). На початку Циклу 2 доза збільшується до 200 мг/м2 на добу за умов, що КЗТ негематологічна токсичність в період проведення Циклу 1 становила £ 2 ступеня (за виключенням алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 1,5 х 109/л, а тромбоцитів                    ≥ 100 х 109/л. Якщо при проведенні Циклу 2 дозу не було підвищено, підвищення дози не проводиться і при проведенні наступних циклів. При підвищенні дози застосування препарату здійснюється дозою по 200 мг/м2, протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадків появи ознак токсичного впливу. У кожному циклі прийом темозоломіду здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози застосування та відміну темозоломіду під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно таблиці 2 та 3.

У період лікування розгорнутий загальний аналіз крові проводиться в 22-й день  (21-й день після прийому першої дози). Дозу знижують або подальше застосування відміняють з урахуванням показників, зазначених у таблиці 3.

 

 

Таблиця 2.

Рівень доз прийому темозоломіду в період проведення монотерапії

 

Таблиця 3

Зниження дози прийому або повна відміна прийому темозоломіду  в період проведення монотерапії

* Рівні доз темозоломіду зазначені у таблиці 2.

** Подальше застосування темозоломіду відміняють у випадках: при застосуванні доз рівня -1 (100 мг/м2) спостерігаються неприйнятні ознаки токсичного впливу; після зниження дози зберігаються такі самі ознаки негематологічної токсичності ступеня 3 (за виключенням алопеції, нудоти та блювання).

Дорослі з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Пацієнтам, яким раніше не проводилась хіміотерапія, темозоломід призначають перорально в дозі 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу; у другому циклі доза можу бути підвищена до 200 мг/м2 на добу, якщо у перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів  ³ 1,5 ´ 109/л, а кількість тромбоцитів ³100 ´ 109/л.

Діти віком від 3 років з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Дітям віком від 3 років темозоломід призначають перорально в дозі 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів з підвищенням до 200 мг/м2 на добу протягом наступного циклу, за умов відсутності ознак токсичності.

Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресуванні гліоми.

Перед початком застосування препарату повинні бути такі значення лабораторних показників: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л, кількість тромбоцитів                   ³100 ´ 109/л. Розгорнутий загальний аналіз крові повинен бути зроблений на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 109/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 109/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 109/л або якщо кількість тромбоцитів  < 50 ´ 109/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200 мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 на добу.

Спосіб застосування.

Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування темозоломідом слід припинити.

Темозоломід слід приймати натще, не менш ніж за 1 годину до вживання їжі. Призначену дозу слід застосувати, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Якщо блювання спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати у той же день. Капсули темозоломіду ковтають цілими, запиваючи 1 склянкою води; капсули не слід розкривати чи розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою.

Пацієнтам слід тримати капсули в місці, недоступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадкове  вживання може бути летальним для дитини.

 

Побiчнi реакцiї.

Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми або під час монотерапії при лікуванні рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалися висипання у пацієнтів, які приймали темозоломід, як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми; та часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід при лікуванні рецидивуючої гліоми.

Більшість передбачуваних гематологічних побічних реакцій, про які повідомлялося часто або дуже часто, наведені у таблиці 4 та таблиці 5. Частота лабораторних проявів ІІІ-ІV ступеня наведена нижче після кожної таблиці.

Оцінка побічних явищ ґрунтується на класифікації з урахуванням частоти їх виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (частота не може бути визначена на підставі наявних даних). Побічні явища, наведені в таблиці 4, систематизовано за системами органів, класом та за частотою.

Таблиця 4

Вперше виявлена мультифомна гліобластома.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома.

Найчастішими побічними реакціями виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота (43 %) та блювання (36 %). Як правило, ці явища були І-го або ІІ-го ступеня (0 – 5 епізодів блювоти протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювались шляхом стандартної протиблювотної терапії. Частота випадків сильної нудоти та блювоти становить 4 %.

Побічні реакції, які спостерігались у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії темозоломідом.

Інфекції та інвазії. Рідко: опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii.

Кров та лімфатична система. Дуже часто: нейтропенія або лімфопенія (ступінь ІІІ-ІV), тромбоцитопенія (ступінь ІІІ-ІV). Нечасто: панцитопенія, анемія (ступінь ІІІ-ІV), лейкопенія.

Обмін речовин. Дуже часто: анорексія. Часто: зменшення маси тіла.

Нервова система. Дуже часто: головний біль. Часто: сонливість, запаморочення, парестезія.

Дихальна система. Часто: задишка.

Шлунково-кишковий тракт. Дуже часто: блювання, нудота, запор. Часто: діарея, біль у животі, диспепсія.

Шкіра. Часто: висипання, свербіж, алопеція. Дуже рідко: мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема.

Інші. Дуже часто: стомлюваність. Часто: гарячка, астенія, озноб, погіршення самочуття, біль, спотворення смаку. Дуже рідко: алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк.

Лабораторні показники. Тромбоцитопенія та нейтропенія ІІІ або ІV ступеня спостерігались відповідно у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8 % та 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів, з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії – ризик інфекційних захворювань.  

Частота явищ нейтропенії та тромбоцитопенії ІV ступеня серед жінок була вищою, ніж серед чоловіків у період першого циклу терапії.

Застосування протипухлинних препаратів, особливо алкілуючих засобів, часто пов’язано з підвищенням ризику розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних пухлин, у тому числі лейкемії. Дуже рідкісні випадки МДС та вторинних злоякісних пухлин, у тому числі мієлоїдної лейкемії, спостерігались у пацієнтів на тлі різних режимів терапії із застосуванням темозоломіду. Випадки тривалої панцитопенії, яка може призводити до апластичної анемії, спостерігались дуже рідко.

Випадки інтерстиціальної пневмонії, токсичного епідермального некролізу та синдрому Стівенса-Джонсона спостерігались дуже рідко. Повідомлялося про випадки гепатотоксичності, включаючи підвищення рівня ферментів, гіпербілірубінемію, холестаз та гепатит.

 

Передозування.

Проведено оцінку результатів прийому пацієнтами препарату дозами по 500, 750, 1000 та  1250 мг/м2 (сумарна доза протягом 5-денного циклу). Дозозалежна токсичність, що проявляється як зміна гематологічних показників, спостерігається при застосуванні препарату будь-якою з доз, як і очікувалось, тяжкість токсичного впливу підвищується зі зростанням дози. Внаслідок передозування, прийом 2000 мг (сумарною дозою протягом одного 5-денного циклу) одним пацієнтом, спостерігались панцитопенія, гарячка, мультиорганна недостатність та смерть. Є повідомлення про застосування пацієнтами препарату рекомендованою дозою не протягом 5 днів, а більше (до 64 днів), побічні явища включали пригнічення функцій кісткового мозку, що супроводжувалось або не супроводжувалось інфекційними захворюваннями, в деяких випадках тяжкими та тривалими, з летальним кінцем. У випадках передозування необхідна перевірка гематологічних показників. При необхідності пацієнту слід забезпечити підтримуючу терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження у вагітних жінок не проводилися. Дослідження на тваринах показали тератогенну та токсичну дію на плід. Тому темозоломід не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності пацієнтку слід повідомити про ризик небажаного впливу на плід. У період застосування темозоломіду  жінкам  репродуктивного віку та протягом 6 місяців після закінчення терапії слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби для попередження вагітності.

Невідомо, чи потрапляє темозоломід у материнське молоко, тому годування груддю у період терапії із застосуванням темозоломіду слід припинити.

 

Діти.

Клінічний досвід застосування темозоломіду в терапії дітей віком до 3 років відсутній.

У терапії пацієнтів віком 3 роки та більше темозоломід застосовується лише у випадках рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми, але досвід застосування препарату у дітей є дуже обмеженим.

 

Особливості застосування.

Пацієнти, які отримують терапію темозоломідом у супроводі радіотерапії при 42-денному циклі (максимально 49 днів), належать до групи особливого ризику з розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii. Тому всі пацієнти при такому режимі лікування потребують профілактичних заходів, спрямованих проти розвитку пневмонії, яка спричиняється Pneumocystis carinii.

Існує велика ймовірність розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, при застосуванні темозоломіду протягом подовженого режиму дозування. Однак слід ретельно спостерігати за всіма пацієнтами, які отримують темозоломід, особливо за пацієнтами, які отримують стероїди, щодо розвитку даної пневмонії, незважаючи на режим терапії.

 Злоякісні новоутворення.

Випадки мієлодисплазії та вторинних злоякісних захворювань, у тому числі мієлоїдної лейкемії, спостерігались дуже рідко.

Антиеметична терапія.

Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням темозоломіду, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:

·            пацієнтам з вперше виявленою мультиформною гліобластомою антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії темозоломідом та наполегливо рекомендується під час монотерапії;

·            пацієнтам з рецидивом або прогресуванням гліоми: антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (3-й або 4-й ступінь) у попередніх циклах лікування.

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок.

Фармакокінетичні показники темозоломіду порівняно з такими в осіб з нормальною функцією печінки й у пацієнтів, які мають слабке або помірне порушення функції печінки. Немає даних про призначення темозоломіду особам з тяжким порушенням функції печінки (клас ІІІ за класифікацією Чайлд-П’ю) або нирок. З урахуванням фармакокінетичних властивостей темозоломіду навряд чи можна припустити, що за наявності тяжкого порушення функції печінки або нирок буде потрібним зниження дози. Однак при призначенні темозоломіду таким пацієнтам слід дотримуватися обережності.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку (віком від 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами більш молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати темозоломід хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі.

Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймають темозоломід, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловіки, які приймають темозоломід, не повинні планувати народження дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

 Лактоза.

Препарат містить лактозу, тому його не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Барвник жовтий захід (Е 110)

Може викликати алергічні реакції.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими  механізмами.

Здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами може бути порушена через можливий розвиток втоми та сонливості.

 

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування препарату темозоломід з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н2-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Застосування темозоломіду з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Темозоломід-Тева (темозоломід) належить до імідотетразинових алкілуючих засобів з протипухлинною активністю. Він зазнає швидкого хімічного перетворення при фізіологічному рівні рН, з утворенням активного метаболіту, монометилтриазеноімідазолу − карбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичні властивості  МТІК обумовлені, в першу чергу, алкіляцією гуаніну в О6 положенні та додатковою алкіляцією в положенні N7. Цитотоксичне ураження, що виникає внаслідок впливу, обумовлене, як вважається, послідуючим запуском аберантного  відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика. Темозоломід швидко всмоктується після перорального прийому та виводиться з організму із сечею. Швидко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр та потрапляє в цереброспінальну рідину. Максимальні концентрації досягались у середньому між 0,5 та 1,5 години (вже через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 1,8 години. Кліренс препарату в плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози. Темозоломід слабо зв'язується з білками (10-20 %), у зв'язку з чим не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які сильно зв'язуються з білками. Після перорального прийому темозоломіду з міткою 14С середній ступінь виведення ізотопу 14С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8 %, що свідчить про його повну всмоктуваність. Основний шлях виведення темозоломіду – нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5–10 % дози міститься в незміненому вигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.

Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що фармакокінетичний профіль препарату в плазмі пацієнтів, які мають слабке чи помірне порушення функції печінки, був аналогічний такому в людей з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл лікування.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, з непрозорою кришечкою з двома смужками (стрипами) та непрозорим корпусом:

Для дози 20 мг оранжевим кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – оранжевий напис «Т 20 mg».

Для дози 100 мг рожевим кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – рожевий напис «Т 100 mg».

Для дози 140 мг синім кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – синій напис «Т 140 mg».

Для дози 180 мг червоним кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – червоний напис «Т 180 mg».

Для дози 250 мг чорним кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – чорний напис «Т 250 mg».

Вміст капсул – порошок від білого до світло-жовтувато-коричневого/світло-рожевого кольору.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальному щільно закритому флаконі при температурі не вище 30 ºС та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 5 капсул у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробники.

НерФарМа С.р.л.

Меркле ГмбХ.

                   

Місцезнаходження.

Пр. Пастера 10, 20014 Нервіано, Італія.