Виробник, країна: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ, Австрія
Міжнародна непатентована назва: Methotrexate
АТ код: L01BA01
Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 10 мг/мл по 1 мл (10 мг) або по 5 мл (50 мг) у флаконах № 1 у коробці, по 1 мл (10 мг) в амппулах № 10 або по 5 мл (50 мг) в ампулах № 5 у коробці; по 0,75 мл (7,5 мг), по 1 мл (10 мг), по 1,5 мл (15 мг), по 2 мл (20 мг) у попередньо заповнених шприцах № 1, № 5 з ін’єкційними голками в коробці
Діючі речовини: 1 мл розчину містить 10 мг метотрексату
Допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін`єкцій
Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань
Показання: Метотрексат «Ебеве» призначається для лікування:
• активного ревматоїдного артриту у тяжкій формі у дорослих;
• поліартритних форм активного ювенільного ідіопатичного артриту у тяжкій формі у випадку неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЛЗ);
• псоріазу вульгарного генералізованого у тяжкій формі, особливо бляшкового типу, та псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів у разі недостатньої ефективності традиційних видів терапії.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 2 роки
Номер реєстраційного посвідчення: UA/0513/02/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МЕТОТРЕКСАТ «ЕБЕВЕ»
(МЕTHOTREXAT «EBEWE»)
Склад:
діюча речовина: methotrexate;
1 мл розчину містить 10 мг метотрексату;
допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін`єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антагоніст фолієвої кислоти.
Код АТС L01B A01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Метотрексат «Ебеве» призначається для лікування:
-
активного ревматоїдного артриту у тяжкій формі у дорослих;
-
поліартритних форм активного ювенільного ідіопатичного артриту у тяжкій формі у випадку неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЛЗ);
-
псоріазу вульгарного генералізованого у тяжкій формі, особливо бляшкового типу, та псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів у разі недостатньої ефективності традиційних видів терапії.
Протипоказання.
-
Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
-
Значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).
-
Зловживання алкоголем.
-
Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв).
-
Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
-
Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
-
Виразки ротової порожнини або травного тракту.
-
Вагітність і період годування груддю.
-
Вакцинація живими вакцинами в період лікування метотрексатом.
Спосіб застосування та дози.
Лікування хворих на ревматоїдний артрит та псоріаз
Лікування Метотрексатом «Ебеве» повинно здійснюватися під наглядом лікаря-ревматолога або дерматолога, а також терапевта. Препарат вводять підшкірно, внутрішньом`язово або внутрішньовенно.
Дози для дорослих хворих на ревматоїдний артрит
Рекомендована початкова доза – 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень підшкірно, внутрішньом`язово або внутрішньовенно.
Зазвичай терапевтичний ефект виявляється після 4-6 тижнів терапії. Якщо після 6-8 тижнів лікування ознак поліпшення, а також ознак токсичних ефектів немає, дози можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень. Зазвичай оптимальна тижнева доза становить 7,5-15 мг. Не слід перевищувати максимальну дозу 25 мг на тиждень. Якщо після 8 тижнів лікування у максимальній дозі ефекту немає, метотрексат слід відмінити. У разі досягнення бажаного терапевтичного ефекту лікування продовжують у мінімально можливій ефективній підтримувальній дозі. Оптимальна тривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років у разі продовження підтримуючої терапії. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хвороби можуть повертатися через 3-6 тижнів.
Дози для хворих на псоріаз і псоріатичний артрит
Рекомендується пробне парентеральне введення дози 5-10 мг метотрексату за 1 тиждень до початку терапії з метою виявлення ідіосинкразійних небажаних ефектів. Рекомендована початкова доза – 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень підшкірно, внутрішньом`язово або внутрішньовенно. Доза може бути поступово збільшена, однак не слід перевищувати максимальну тижневу дозу 30 мг метотрексату. Зазвичай терапевтичний ефект виявляється приблизно після 2-6 тижнів терапії. У разі досягнення бажаного терапевтичного ефекту лікування продовжують у мінімально можливій ефективній підтримувальній дозі.
Дозування для дітей віком до 16 років, що страждають на поліартритні форми ювенільного ідіопатичного артриту:
Рекомендована доза становить 10 - 15 мг/м2 поверхні тіла/тиждень. У випадку недостатньої дії тижнева доза може бути збільшена до 20 мг/м2 поверхні тіла/тиждень.
При ювенільному ідіопатичному артриті препарат застосовують тільки внутрішньом’язово, оскільки немає достатніх даних щодо підшкірного та внутрішньовенного застосування у дітей.
Тривалість та спосіб застосування:
Метотрексат «Ебеве» придатний для самовведення пацієнтом. У цьому випадку рекомендується проведення інструктажу з боку лікаря.
Лікар вирішує питання щодо загальної тривалості лікування.
Примітка:
При переході від перорального до парентерального застосування може виникнути потреба у зниженні дози через різну біодоступність метотрексату після перорального застосування.
Можливим є додавання фолієвої кислоти згідно з поточними терапевтичними керівництвами.
Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок
Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок. Дози коригують залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20-50 мл/хв дозу знижують на 50 %, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не слід призначати).
Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки
Метотрексат «Ебеве» необхідно з великою обережністю призначати (якщо це конче потрібно) пацієнтам зі значними порушеннями функції печінки (наявними в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну 85,5 мкмоль/л.
Лікування літніх пацієнтів
Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для літніх пацієнтів.
Побічні реакції.
Найбільш серйозними побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку травного тракту.
За частотою побічні реакції розділені на такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100-<1/10), непоширені (≥1/1000 - <1/100), рідко поширені (≥1/10000 - < 1/100), поодинокі (<1/10000).
З боку серцевої системи
Непоширені: випіт у порожнину перикарда.
Рідко поширені: тампонада перикарда.
З боку системи крові та лімфатичної системи
Поширені:пригнічення функції кісткового мозку (переважно виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі тромбоцитопенія, анемія або їхні комбінації).
Непоширені: панцитопенія.
Поодинокі: тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз.
З боку нервової системи
Поширені: сонливість, головний біль, втомлюваність.
Непоширені:при терапії низькими дозами метотрексату – транзиторні незначні порушення когнітивних функцій, незвичні відчуття в зоні черепа.
Поодинокі: порушення зору, біль, міастенія або парестезії в кінцівках, зміни смаку (металевий присмак у роті), епілептичні напади, менінгізм, параліч.
З боку органа зору
Поширені: затуманений зір.
Непоширені: подразнення очей.
Рідко поширені: кон’юнктивіт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Поширені: хронічний інтерстиціальний пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне ураження легенів при інтерстиціальному пневмоніті: сухий непродуктивний кашель, ядуха, підвищення температури тіла). Повідомлялося про гострий набряк легенів після перорального та інтратекального застосування метотрексату.
Непоширені: носові кровотечі, альвеоліт, плевральний випіт.
Рідко поширені: легеневий фіброз, пневмоцистна пневмонія, ядуха та бронхіальна астма.
Поодинокі: синдром, що проявляється плевральним болем та потовщенням плеври (при лікуванні метотрексатом у високих дозах).
З боку травного тракту
Дуже поширені: кишкові розлади, стоматит, нудота, запалення слизових оболонок, анорексія, диспепсія.
Поширені: діарея, виразки ротової порожнини.
Непоширені: ентерит, блювання.
Рідко поширені: виразки травного тракту.
Поодинокі: дія метотрексату на слизову оболонку кишечнику може спричинити розвиток синдрому мальабсорбції або токсичного мегаколону; можливе блювання кров’ю та кровотечі.
З боку нирок та сечовидільної системи
Непоширені: запалення та виразки сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання.
Рідко поширені: ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Поширені: екзантема, еритема, свербіж.
Поширені: світлочутливість, алопеція, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформні висипання на шкірі, кропив’янка.
Рідко поширені: посилення пігментації шкіри.
Поодинокі: синдром Стівенса-Джонсона та епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватись. Повідомлялося про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз. Можливі посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.
З боку м’язово-скелетної системи та м’яких тканин
Непоширені: артралгія, міалгія, остеопороз.
Інфекції та інвазії
Дуже поширені: зниження резистентності до інфекцій, фарингіт.
Поширені: пропасниця.
Рідко поширені: сепсис.
Травми та отруєння
Поодинокі: повторна поява симптомів при радіаційних або сонячних опіках шкіри в анамнезі.
Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Поодинокі: повідомлялося про розвиток лімфом, які в деяких випадках регресували після відміни метотрексату. Згідно з останніми даними не встановлено, чи збільшується частота розвитку лімфом при лікуванні метотрексатом.
З боку судинної системи
Поширені: васкуліт, кровотечі різної локалізації.
Ефекти загального характеру та місцеві реакції
Поширені: озноб, загальне нездужання, некроз.
Рідко поширені: погіршення загоювання ран, відчуття печіння або пошкодження тканин (утворення стерильного абсцесу, деструкція жирової тканини) в місці внутрішньом’язової ін’єкції.
З боку імунної системи
Непоширені: гіпогамаглобулінемія.
Поодинокі: анафілактичні реакції, збільшення кількості ревматоїдних вузликів.
З боку гепатобіліарної системи
Дуже поширені: значне підвищення рівнів печінкових трансаміназ.
Непоширені: цироз печінки, фіброз печінки, стеатоз печінки.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Непоширені: виразки та запалення піхви.
Поодинокі: втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, розлади менструального циклу, виділення з піхви.
З боку психіки
Непоширені: депресія, сплутаність свідомості, зміни настрою.
Поодинокі: безсоння.
Частота та ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від доз та частоти прийому метотрексату. Однак серйозні побічні ефекти можуть спостерігатись навіть при лікуванні низькими дозами, тому важливо регулярно, через короткі інтервали часу контролювати стан пацієнта.
Також повідомлялося про такі побічні реакції, що асоціювалися із застосуванням метотрексату, як остеопороз, аномальна («мегалобластна») морфологія еритроцитів, розвиток діабету, інші метаболічні порушення та раптова смерть.
Передозування.
Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення.
Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.
У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово в дозі, що рівна або вища за дозу метотрексату, не пізніше ніж через годину після застосування метотрексату. Потім вводять ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10-7 моль.
У разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації організму та підлужуванні сечі для запобігання випадінню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз із використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату, тому його не слід застосовувати в період вагітності.
Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії Метотрексатом «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніла, необхідно проконсультуватися з фахівцями щодо ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.
Метотрексат екскретується в материнське молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.
Діти.
Рекомендації щодо застосування у дітей наведені у розділі « Спосіб застосування та дози».
Особливі заходи безпеки.
При маніпуляціях із препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання попаданню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води. Вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом.
У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату в каналізацію або викидати їх з іншими відходами.
Особливості застосування.
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.
При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначають.
При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом слід призупинити, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, які становлять загрозу для життя пацієнта.
Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.
Рекомендовані дослідження за запобіжні заходи
Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.
Під час лікування метотрексатом (щомісяця в перші 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці надалі, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять наступні дослідження:
1. Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.
2. Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом негайно припиняють і призначають симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.
3. Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або в процесі лікування метотрексатом, виходячи із сучасних наукових рекомендацій. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад, які раніше зловживали алкоголем, зі стійко підвищеним рівнем активності печінкових ферментів, захворюваннями печінки в анамнезі, спадковими захворюваннями печінки в сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з надмірною масою тіла, а також тих, які раніше приймали гепатотоксичні препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовинами).
Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми у 13-20 % пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.
Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, в період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно контролювати рівні печінкових ферментів потрібно у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).
4. Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, літніх хворих). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема НПЛЗ) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату.
5. Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява в період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат відміняють і ретельно обстежують хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта з легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах.
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних текстів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Рекомендується переривати лікування метотрексатом за один тиждень до хірургічних втручань і продовжувати терапію через один або два тижні після операції.
При підвищенні температури тіла (>38 оС) елімінація метотрексату значно уповільнюється.
Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і в пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. В таких випадках препарат відміняють. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію цитотоксичними препаратами.
До початку лікування Метотрексатом «Ебеве» необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. В період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінки і чоловіки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар повинен інформувати пацієнтів репродуктивного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.
При появі перших ознак серйозних ефектів препарат відміняють. При терапії високими дозами можливе випадіння осаду метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. Як превентивних захід у таких випадках рекомендується підтримання високого діурезу і підлуговування сечі до рН 6,5-7,0 шляхом перорального застосування або внутрішньовенного введення натрію бікарбонату
(5 х 625 мг перорально кожні 3 години) або ацетазоламіду (500 мг перорально 4 рази на добу).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку ЦНС, як стомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати
Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього застосування інших гепатотоксичних препаратів. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід), необхідна особлива обережність. При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується.
Пероральні антибіотики
Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.
Антибіотики
Такі антибіотики, як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин, у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація в сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і травний тракт.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та НПЗП
Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петлеві діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація в сироватці крові і посилюватися гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату в низьких дозах і НПЗП або саліцилатів.
Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок
При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметроприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.
Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів
При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметропримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі.
Інші протиревматичні препарати
При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.
Сульфасалазин
Хоча при комбінованому застосуванні із сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (в результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігатися лише в поодиноких випадках.
Інгібітори протонного насоса
При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонного насоса (наприклад, омепразолу або пантопразолу) може спостерігатись взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалось розвитком міалгії та тремору.
Напої, які містять кофеїн і теофілін
Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю).
Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) і
5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках було відзначено значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомлялось про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м’язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується.
У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.
Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Протиревматичний препарат для лікування хронічних, запальних ревматичних хвороб і поліартритні форми ювенільного ідіопатичного артриту.
Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, як антиметаболіт належить до класу цитотоксичних речовин. Він діє шляхом конкурентного пригнічення ферменту дигідрофолатредуктази, тим самим пригнічуючи синтез ДНК. Дотепер немає чітких даних щодо того, чи пов’язана ефективність метотрексату в лікуванні псоріазу, псоріатичного артриту та хронічного поліартриту з протизапальним або імунодепресивним ефектом, а також як позаклітинні концентрації аденозину сприяють цим ефектам.
Фармакокінетика. Приблизно 50 % метотрексату зв’язується в сироватці з білками плазми. Після розподілу метотрексат накопичується переважно в печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть зберігатися протягом тижнів та місяців. При застосуванні в низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Кінцевий період напіввиведення в середньому становить 6-7 годин і залежно від дози та стану пацієнта може значно коливатися (3-17 годин). У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більше.
Приблизно 10 % прийнятої дози метотрексату метаболізується в печінці. Основний метаболіт - 7-гідроксиметотрексат.
Виведення відбувається, головним чином, у незміненому стані, в основному за допомогою нирок шляхом клубочкової фільтрації і активної канальцевої секреції у проксимальних канальцях.
Приблизно 5-20 % метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводяться за допомогою жовчі. Спостерігається добре виражена ентерогепатична циркуляція.
У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення препарату.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин.
Несумісність.
Оскільки дослідження сумісності не проводилися, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 0,75 мл (7,5 мг), або по 1 мл (10 мг), або по 1,5 мл (15 мг), або по 2 мл (20 мг) розчину для ін’єкцій у попередньо заповненому шприці. По 1 або 5 шприців та ін’єкційні голки у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ЕБЕВЕ Фарма Гес. м.б.Х. Нфг.Кг.
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.
Місцезнаходження.
Мондзеєштрасе, 11А-4866 Унтерах, Австрія/
Mondseestrasse, 11A-4866 Unterach,
