ЛІНЕЛІД

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "Юрія-Фарм", м. Київ, Україна

Міжнародна непатентована назва: Linezolid

АТ код: J01XX08

Форма випуску: Розчин для інфузій, 2 мг/мл по 300 мл у пляшці скляній № 1 або контейнері полімерному № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 2 мг лінезоліду (в перерахуванні на 100 % речовину)

Допоміжні речовини: Натрію цитрат; кислота лимонна моногідрат; глюкоза моногідрат; вода для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група: Антибіотики

Показання: Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:
– нозокоміальна (госпітальна) пневмонія;
– негоспітальна пневмонія;
– інфекції шкіри та м’яких тканин;
– інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.
Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показане призначення комбінованої терапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12541/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ЛІНЕЛІД

(LINELID®)

 

Склад:

діюча речовина: лінезолід;

1 мл розчину містить 2 мг лінезоліду (в перерахуванні на 100 % речовину);

допоміжні речовини: натрію цитрат; кислота лимонна моногідрат; глюкоза моногідрат; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01Х Х08.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:

– нозокоміальна (госпітальна) пневмонія;

– негоспітальна пневмонія;

– інфекції шкіри та м’яких тканин;

– інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.

Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показане призначення комбінованої терапії.

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента препарату. Лінелід не повинен застосовуватись у пацієнтів, які приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують  моноаміноксидазу А та В (наприклад фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід) або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Лінелід не повинен призначатися пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або супутнім прийомом наступних препаратів:

– неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;

– інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТі рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням препарату слід зробити шкірну пробу на чутливість до лінезоліду. Лінелід призначають 2 рази на добу внутрішньовенно. Розчин для інфузій слід вводити протягом 30-120 хвилин.

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення Лінеліду у вигляді внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування лінезолідом у формі для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100 %.

Дози, рекомендовані для дорослих та дітей віком від 12 років

 

Дози, рекомендовані для дітей (від народження* до 11 років включно)

* Недоношені новонароджені віком до 7 днів (гестаційний вік менше 34 тижнів) мають нижчий системний кліренс лінезоліду та більше значення показника AUC, ніж доношені новонароджені та старші діти. Починаючи з 7-го дня життя значення кліренсу лінезоліду та показника AUC у недоношених новонароджених подібні значенням у доношених новонароджених та старших дітей.

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Вказівки до використання. Внутрішньовенна інфузія здійснюється протягом 30-120 хвилин.

Не можна з’єднувати інфузійні пакети послідовно. Безпосередньо перед використанням видалити захисну упаковку, приблизно 1 хвилину стискувати пакет, щоб впевнитися в його цілісності. Якщо пакет протікає, то розчин нестерильний. Залишки невикористаного розчину слід вилити у відходи. Не використовувати частково заповнені упаковки.

Сумісні розчини для інфузій: 5 % розчин глюкози (декстрози) для ін’єкцій, 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, розчин Рінгера лактатний для ін’єкцій.

Застосування у пацієнтів літнього віку: немає потреби в корекції дози.

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю: немає потреби в корекції дози.

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (зокрема із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв): в корекції дози потреби немає.

Через невідоме клінічне значення вищої системної експозиції (до 10 разів) двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю препарат слід застосовувати з особливою обережністю у цих пацієнтів та лише в тому разі, коли очікувані переваги від терапії вищі за потенційний ризик.  Приблизно 30 % від прийнятої дози лінезоліду виводиться протягом 3-годинного гемодіалізу, тому Лінелід слід вводити після проведення діалізу пацієнтам, які отримують таке лікування. Основні метаболіти лінезоліду в певній кількості видаляються з організму при проведенні гемодіалізу, проте концентрації цих метаболітів все ж лишаються значно вищими після процедури діалізу, ніж концентрації, що спостерігаються у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з незначно чи помірно вираженою нирковою недостатністю. Таким чином, Лінелід слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, та лише у тому разі, коли очікувана перевага від терапії вища за потенційний ризик.

До цього часу немає клінічного досвіду застосування лінезоліду пацієнтами, які перебувають на постійному амбулаторному перитонеальному діалізі чи альтернативному лікуванні з приводу ниркової недостатності (іншому, ніж гемодіаліз).

Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю: в корекції дози потреби немає. Проте клінічні дані з цього питання обмежені, тому рекомендується призначати лінезолід лише тоді, коли очікувана перевага від лікування вища за потенційний ризик.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії: часті – кандидоз (зокрема оральний та вагінальний кандидоз) або грибкові інфекції; нечасті – вагініт.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасті (частоти відповідно до клінічних повідомлень) –еозинофілія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Психічні розлади: нечасті – безсоння.

З боку нервової системи: часті – головний біль, перверзії смаку (металічний присмак); нечасті – запаморочення, гіпостезія, парестезія.

З боку органів зору: нечасті – погіршення зору.

З боку органів слуху: нечасті – дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: нечасті – артеріальна гіпертензія, флебіт/тромбофлебіт.

З боку травного тракту: часті – діарея, нудота, блювання; нечасті – локальний або загальний біль у животі, запор, сухість у роті, диспепсія, гастрит, глосит, послаблення випорожнень, панкреатит, стоматит, розлади або зміна кольору язика.

З боку гепатобіліарної системи: часті – аномальні функціональні печінкові проби.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасті: дерматит, надмірне потовиділення, свербіж, висипання, кропив’янка.

З боку сечовидільної системи: нечасті – поліурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вульвовагінальні порушення.

Загальні порушення та розлади в місці введення: нечасті – гарячка, втома, гарячка, біль у місці ін’єкції, посилення спраги, локальний біль.

Лабораторні показники.

Біохімія: часті – підвищення ACT, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, азоту сечовини крові, креатинінкінази, ліпази, амілази або глюкози поза голодуванням; зниження загального білка, альбуміну, натрію та кальцію; підвищення або зниження калію або бікарбонату; нечасті – підвищення загального білірубіну, креатиніну, натрію або кальцію; зниження глюкози поза голодуванням; підвищення або зниження хлоридів.

Гематологія: часті – підвищення вмісту нейтрофілів та еозинофілів; зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів; підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасті – підвищення кількості ретикулоцитів; зниження кількості нейтрофілів.

 

Наступні  побічні реакції розцінювалися як тяжкі  в ізольованих випадках:

– локалізований біль у животі, транзиторні  ішемічні атаки, артеріальна гіпертензія, панкреатит та ниркова недостатність.

Протягом клінічних досліджень повідомлялося про один випадок аритмії (тахікардія), що був обумовлений препаратом.

У контрольованих клінічних дослідженнях, у яких лінезолід призначався терміном до 28 днів, менше ніж у 0,1 % пацієнтів відмічалася анемія. У програмі лікування хворих з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями процент хворих, у яких розвинулася анемія при прийомі лінезоліду протягом < 28 днів, складав 2,5 %, порівняно з 12,3 %, коли лікування продовжувалося протягом > 28 днів.

 

Постмаркетинговий досвід.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія та мієлосупресія. У випадку розвитку анемії прийом лінезоліду більше 28 днів підвищував необхідність проведення гемотрансфузії.

З боку імунної системи: анафілаксія; порушення трофіки та метаболізму: лактатацидоз.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, судоми, серотоніновий синдром Л. Серед пацієнтів, що лікувалися лінезолідом, повідомлялося про периферичну нейропатію. Такі повідомлення були переважно від пацієнтів, що лікувалися препаратом довше рекомендованого періоду 28 днів.

Серед пацієнтів, що лікувалися лінезолідом, повідомлялося про випадки судом. У більшості випадків у пацієнта в анамнезі були судоми або фактори ризику виникнення судом.

Повідомлялося про випадки серотонінового синдрому.

З боку органів зору: нейропатія зорового нерва, що інколи прогресувала до втрати зору (випадки переважно спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат довше максимального рекомендованого терміну його застосування, який становить 28 днів).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, бульозні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона.

 

Передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування з проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. При проведенні гемодіалізу з організму виводиться приблизно 30 % прийнятої дози препарату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні та добре контрольовані дослідження щодо застосування лінезоліду вагітними жінками не проводилися, тому призначати препарат у період вагітності можна лише у випадку, коли очікувана перевага від лікування для матері вища за потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи екскретується лінезолід у грудне молоко, тому слід з обережністю призначати лінезолід жінкам, що годують груддю.

 

Діти.

Застосовують з перших днів життя.

Діти та підлітки (віком до 18 років): у підлітків (віком від 12 до 17 років) фармакокінетика лінезоліду подібна до такої у дорослих при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Таким чином, у підлітків, які отримують препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експозиція, як і у дорослих осіб при прийомі препарату в тій самій дозі.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років призначення препарату в дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до такої, що досягається у дорослих при призначенні препарату в дозі 600 мг 2 рази на добу.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (з розрахунку на 1 кг маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Таким чином, у новонароджених, які отримують препарат у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щодобово, спостерігається більш висока системна експозиція препарату у перший день після народження. Проте не очікується надмірної кумуляції препарату в організмі при такому дозуванні протягом першого тижня життя немовляти (внаслідок швидко зростаючого кліренсу препарату протягом перших 7 днів життя).

 

Особливості застосування.

Лінезолід є оборотним, неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО); проте в дозах, що застосовуються для антибактеріальної терапії, препарат не виявляє антидепресивного ефекту. Дані щодо взаємодії та безпеки препарату Лінелід за умови призначення пацієнтам із супутніми захворюваннями або таким, що приймають супутні препарати, які можуть поставити їх під ризик пригнічення МАО, обмежені. Тому за описаних обставин застосовувати Лінелід не рекомендовано, окрім випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу пацієнта.

Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність утримуватися від прийому їжі, багатої на тирамін.

Кожний мілілітр розчину містить 45,7 мг (13,7 г/300 мл) глюкози. На це необхідно звертати увагу у пацієнтів з цукровим діабетом або іншими станами, що характеризуються порушеною толерантністю до глюкози. Кожний мілілітр розчину також містить 0,38 г (114 г/300 мл) натрію.

Повідомлялося про оборотну мієлосупресію у деяких пацієнтів, які отримували лінезолід (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія та панцитопенія), вираженість якої може бути залежною від дози препарату та тривалості лікування. У випадках з відомим наслідком, після відміни лінезоліду, порушені гематологічні показники поверталися до рівня, що спостерігався перед початком лікування. Ризик розвитку цих ефектів може бути пов’язаний з тривалістю лікування. Тромбоцитопенія може виникати частіше у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, незалежно від того, чи перебуває пацієнт на діалізі. Тому слід здійснювати контроль розгорнутого клінічного аналізу крові пацієнтам, які мають вже існуючу анемію, гранулоцитопенію, тромбоцитопенію, приймають препарати, здатні знижувати рівень гемоглобіну або кількість тромбоцитів у периферичній крові чи пригнічувати їх функцію, тяжку ниркову недостатність; підвищений ризик виникнення кровотеч, раніше виявлену мієлосупресію, або які отримують лінезолід довше 2 тижнів. Лінелід може бути призначений таким пацієнтам лише у випадку, коли є можливість ретельного моніторингу рівнів гемоглобіну, показників розгорнутого аналізу крові та тромбоцитів. У випадках значної мієлосупресії протягом терапії лінезолідом необхідно припинити лікування, за винятком випадків, коли продовження лікування є необхідним. У таких випадках слід здійснювати інтенсивний моніторинг показників розгорнутого аналізу крові та впровадити відповідні стратегії ведення пацієнта.

Додатково рекомендовано проводити моніторинг показників розгорнутого аналізу крові (включаючи рівень гемоглобіну, тромбоцитів, загальну та диференціальну кількість лейкоцитів) у пацієнтів, що приймають лінезолід раз на тиждень, незалежно від початкових показників розгорнутого аналізу крові.

У дослідженнях повідомлялося про більш високий рівень розвитку серйозної анемії у пацієнтів, що приймали лінезолід довше максимально рекомендованого періоду 28 днів. Ці пацієнти частіше потребували гемотрансфузії. Про випадки анемії, що потребували гемотрансфузії, повідомлялося і під час постмаркетингового спостереження. Більшість випадків виникало у пацієнтів, які приймали лінезолід довше максимально рекомендованого періоду 28 днів.

Повідомлялося про розвиток лактатного ацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, які приймають лінезолід та в яких спостерігається повторно нудота або блювання, ацидоз з невизначених причин або зниження рівня бікарбонатів у крові, потребують невідкладного медичного обстеження.

Підвищений рівень смертності спостерігався у пацієнтів, що лікувалися лінезолідом, порівняно з комбінацією ванкоміцин/диклоксацилін/оксацилін у рамках відкритого, рандомізованого клінічного дослідження у серйозно хворих пацієнтів з катетерними септичними інфекціями, спричиненими грампозитивними збудниками. Порівнювали лікування із застосуванням лінезоліду (600 мг кожні 12 годин внутрішньовенно/перорально) та ванкоміцину (1 г внутрішньовенно кожні 12 годин) або оксациліну (2 г внутрішньовенно кожні 6 годин)/диклоксациліну (500 мг перорально кожні 6 годин) при тривалості лікування від 7 до 28 діб. Частота летальних випадків у цьому дослідженні становила 78/363 (21,5 %) та 58/363 (16,0 %) при застосуванні лінезоліду та препаратом порівняння відповідно. На підставі результатів логістичної регресії очікуваний відносний ризик становить 1,426 [95 % довірчий інтервал 0,970, 2,098]. Хоча причинний зв’язок не встановлений, дисбаланс, що спостерігався, виникав переважно у пацієнтів, які застосовували лінезолід, і у яких до початку лікування були ідентифіковані грамнегативні збудники, або змішана грамнегативна та грампозитивна інфекція, або збудник не був ідентифікований.

Контрольовані клінічні дослідження не включали пацієнтів з діабетичним ураженням стопи, пролежнями, ішемічними ураженнями, важкими опіками або гангреною. Тому досвід застосування лінезоліду для лікування цих станів обмежений. У пацієнтів, які були рандомізовано вибрані для лікування лінезолідом і у яких до початку лікування були ідентифіковані лише грампозитивні збудники інфекції, включаючи підгрупу пацієнтів з грампозитивною бактеріємією, спостерігалась така ж сама частота виживання, що і в пацієнтів з групи препарату порівняння.

Лінезолід не виявляє клінічної активності відносно грамнегативних збудників, тому його застосування при інфекціях, спричинених цими мікроорганізмами, не показане. У разі, якщо встановлена або підозрюється наявність супутньої грамнегативної інфекції, показане застосування специфічної щодо грамнегативних мікроорганізмів протимікробної терапії. Лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів з високим ризиком системних інфекції, що становлять загрозу для життя, зокрема при інфекціях, спричинених встановленим центральним венозним катетером, у пацієнтів відділень інтенсивної терапії. Застосування лінезоліду для лікування пацієнтів із септичною інфекцією, спричиненою встановленими венозними катетерами, не схвалено. Лінелід слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю і лише у тих випадках, коли очікувана користь від препарату перевищує потенційний ризик.

У пацієнтів з тяжким ураженням функції печінки рекомендовано застосовувати Лінелід лише у тих випадках, коли очікувана користь від препарату перевищує потенційний ризик.

Про випадки псевдомембранозного коліту повідомлялося при застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи лінезолід; ступінь його тяжкості може варіювати від незначного до такого, що становить загрозу для життя. Про діарею, пов’язану з Clostridium difficile, повідомлялося при застосуванні майже всіх протимікробних засобів, включаючи лінезолід; ступінь її тяжкості може варіювати від незначної діареї до летального коліту. Лікування антибактеріальними засобами порушує нормальний склад мікрофлори товстого кишечнику, що веде до надмірного росту С difficile. C. difficile, що продукують токсини А і В, які спричиняють розвиток діареї. Гіпертоксин, що продукується штамами С. difficile, призводить до підвищення захворюваності та летальності, оскільки ці інфекції можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії та можуть потребувати проведення колектомії. Діарея, пов’язана з С difficile, повинна бути запідозрена у всіх пацієнтів з діареєю, що виникла після застосування антибіотиків. Потрібно уважно збирати анамнез, оскільки випадки асоційованої з С. difficile діареї можуть розвиватися через більше ніж 2 місяці після прийому антибактеріальних засобів.

Повідомлялося про випадки периферичної та оптичної невропатії у пацієнтів, які приймали лінезолід, найчастіше при застосуванні препарату довше максимально рекомендованого терміну - 28 днів. У випадках оптичної нейропатії, яка прогресувала до втрати зору, пацієнти отримували препарат протягом періоду, який перевищував максимальний рекомендований термін лікування.

У разі виникнення таких симптомів, як зниження гостроти зору, зміна сприйняття кольорів, нечіткість зору або дефекти полів зору, рекомендовано термінове офтальмологічне обстеження. Функцію зору слід контролювати у всіх пацієнтів, які приймають лінезолід протягом тривалого періоду (3 місяці або більше), та у всіх пацієнтів, які скаржаться на виникнення нових симптомів з боку органа зору незалежно від тривалості терапії лінезолідом. У разі розвитку периферичної невропатії або невропатії зорового нерва слід виважити доцільність подальшого застосування лінезоліду та пов’язаний з цим потенційний ризик.

Рідко повідомлялося про випадки виникнення судом у пацієнтів, які приймали лінезолід. У більшості випадків - наявність в анамнезі судомних нападів чи факторів ризику виникнення судом.

Надходили спонтанні повідомлення про випадки серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних засобів, включаючи антидепресанти, зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs). Коли одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних засобів є клінічно необхідним, пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом для своєчасного виявлення ознак та симптомів серотонінового синдрому, таких як когнітивна дисфункція, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації. У разі виникнення вказаних ознак та симптомів лікар повинен розглянути питання про необхідність припинення застосування одного з двох чи обох цих препаратів. Після відміни серотонінергічного препарату вказана симптоматика може зникати.

Лінелід зворотно знижує фертильність та зумовлює анормальну морфологію сперми у дорослих самців щурів при рівнях експозиції, що приблизно дорівнюють таким у людини. Можливі ефекти препарату на репродуктивну систему людини не відомі.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив лінезоліду на здатність керувати автотранспортом чи працювати з механізмами не оцінювався системно.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лінезолід є слабким зворотним неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО). Дані з досліджень взаємодії між препаратами та безпеки лінезоліду при одночасному застосуванні у пацієнтів, що супутньо приймають препарати, які можуть поставити їх під ризик пригнічення МАО, обмежені. Тому за даних обставин застосування препарату Лінелід не рекомендовано, за винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу пацієнта.

У нормотензивних здорових добровольців, які отримували лінезолід, іноді спостерігалося незначне та минуще посилення пресорного ефекту псевдоефедрину гідрохлориду або фенілпропаноламіну гідрохлориду. Супутнє застосування лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну призводить до підвищення середнього систолічного артеріального тиску на 30-40 мм рт.ст., порівняно з підвищенням на 11-15 мм рт.ст. при застосуванні лише лінезоліду, на 14-18 мм рт.ст. при застосуванні лише псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, на 8-11 мм рт.ст. при застосуванні плацебо. Подібні дослідження у суб’єктів з артеріальною гіпертензією не проводились. Рекомедовано знижувати початкову дозу адренергічних засобів, таких як допамін або агоністи допаміну, та поступово титрувати до досягнення бажаної клінічної відповіді.

Дуже рідко надходили спонтанні повідомлення про випадки серотонінового синдрому при одночасному застосуванні лінезоліду та серотонінергічних засобів.

Антибіотики: фармакокінетика лінезоліду не змінювалась при одночасному застосуванні з азтреонамом або гентаміцином.

Потенційні взаємодії між лінезолідом та декстрометорфаном вивчалися у здорових добровольців. Їм призначали декстрометорфан (дві 20 мг дози призначені окремо через 4 години) із лінезолідом або без нього. У нормальних індивідуумів не спостерігалося ефектів серотонінового синдрому (пригнічення свідомості, делірій, подразнюваність, тремор,  рум’яність, підвищена  пітливість, гіперпірексія)  при  одночасному  прийомі лінезоліду та декстрометорфану.

Постмаркетинговий досвід: повідомлялося про один випадок розвитку серотонінового синдрому у пацієнта, що приймав лінезолід та декстрометорфан, який розрішився після відміни обох препаратів. Протягом клінічного застосування лінезоліду з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку серотонінового синдрому.

Не спостерігалося значних пресорних ефектів у пацієнтів, що приймали лінезолід та менше ніж 100 мг тираміну. Тому необхідно утримуватися від споживання надмірної кількості їжі та напоїв з високим вмістом тираміну (твердий сир, екстракт дріжджів, недистильовані алкогольні напої, продукти, що містять ферментовані соєві боби, такі як соєвий соус).

Лінезолід не метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP) і не пригнічує жодну з клінічно важливих людських CYP ізоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4). Аналогічно лінезолід не індукує Р450 ізоферменти у тварин. Тому при застосуванні лінезоліду не очікується CYP450- індукованих взаємодій.

При додаванні  варфарину  до  терапії  лінезолідом у рівноважному стані спостерігалося 10 % зниження середнього максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у поєднанні з 5 % зниженням площі під кривою «концентрація-час» (AUC). Даних від пацієнтів, що приймали варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічної значущості цих спостережень.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лінезолід є синтетичним антибактеріальним засобом, який належить до нового класу протимікробних препаратів - оксазолідинонів. In vitro активний проти аеробних грампозитивних, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів.

Лінезолід селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах шляхом унікального механізму дії. Зокрема, він зв’язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниця з 50S) та перешкоджає утворенню функціонального 70S ініціюючого комплексу, який є важливим компонентом процесу трансляції.

До лінезоліду чутливі наступні мікроорганізми: грампозитивні аероби Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазонегативні стафілококи Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококи групи С, стрептококи групи G; грампозитивні анаероби Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sрp.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas sрp.

Фармакокінетика. (S)-лінезолід біологічно активний і метаболізується в організмі з утворенням неактивних похідних. Розчинність лінезоліду у воді становить приблизно 3 мг/мл і не залежить від рН у діапазоні 3-9. Максимальна (Сmax) та мінімальна (Сmin) концентрації лінезоліду в плазмі крові (середнє значення та [стандартне відхилення]) у рівноважному стані після внутрішньовенного введення препарату 2 рази на добу в дозі 600 мг становили 15,1 [2,5] мг/л та 3,68 [2,68] мг/л відповідно.

Розподіл в організмі

Об’єм розподілу в рівноважному стані у здорових добровольців становив у середньому 40-50 л, що приблизно відповідає загальній кількості води у тілі. Ступінь зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 31 % та не залежить від концентрації препарату в плазмі крові.

Концентрації лінезоліду визначались у різних рідинах організму в обмеженої кількості осіб у рамках досліджень у добровольців при курсовому застосуванні препарату. Відношення концентрації лінезоліду в слині та поту до концентрації в плазмі крові становило 1,2:1 та 0,55:1 відповідно. Відношення концентрації в бронхоальвеолярній лаважній рідині та в альвеолярних клітинах легень до максимальної концентрації в плазмі крові у рівноважному стані становило 4,5:1 та 0,15:1 відповідно.

Фармакокінетичні дані, отримані у дітей з вентрикулоперитонеальними шунтами, продемонстрували варіабельність концентрацій лінезоліду у спинномозковій рідині після одноразового та багаторазового введення препарату; стабільна терапевтична концентрація препарату у спинномозковій рідині не досягалася та не підтримувалася. Тому застосування лінезоліду для емпіричної протимікробної терапії у дітей з інфекціями центральної нервової системи не рекомендується.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окиснення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних  похідних  карбоксильної  кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової  кислоти  (PNU-142300)  та  метаболіту  гідроксіетилгліцину  (PNU-142586). Метаболіт гідроксіетилгліцин (PNU-142586) є предомінантним метаболітом у людини, який, як вважають, утворюється шляхом неферментативного процесу. Метаболіт аміноетоксіоцтова кислота (PNU-142300) визначається у меншій кількості. Також ідентифіковані інші «малі» неактивні метаболіти.

Виведення

У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з незначною чи помірно вираженою нирковою недостатністю  лінезолід  у   рівноважному  стані переважно  екскретується з  сечею у вигляді  PNU-142586  метаболіту  (40 %),  у  незміненому  стані  (30 %)  та  у  вигляді   PNU-142300 метаболіту (10 %). Препарат у незміненому стані в калі практично не виявляється, тоді як частка кожного з основних метаболітів, PNU-142586 та PNU-142300, становить 6 % та 3 % відповідно. Період напіввиведення лінезоліду в середньому становить 5-7 годин. Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. Незначний ступінь нелінійності кліренсу спостерігається при підвищенні дози лінезоліду. Очевидно, це є наслідком більш низького ниркового та нениркового кліресу при вищих концентраціях лінезоліду. Проте ця різниця в кліренсі є незначною та не відображається безпосередньо на періоді напіввиведення.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю: після разового введення в дозі 600 мг спостерігалося 7-8– разове підвищення системної експозиції двох основних метаболітів лінезоліду в плазмі крові у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Проте значення експозиції за показником AUC для вихідної сполуки лишалося незміненим. Хоча певна кількість основних метаболітів лінезоліду виводиться з організму під час проведення гемодіалізу, рівень метаболітів у плазмі крові після разового введення у дозі 600 мг все ще лишався вищим після процедури гемодіалізу, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок чи з незначною або помірно вираженою нирковою недостатністю. У 24 пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю, 21 з яких перебував на регулярному гемодіалізі, максимальні концентрації двох основних метаболітів у плазмі крові через кілька днів прийому препарату були приблизно у 10 разів вищі за ті концентрації, які спостерігалися у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Максимальні рівні лінезоліду в плазмі крові не порушувалися. Клінічне значення цих спостережень не встановлене, оскільки дотепер доступні лише обмежені дані.

Пацієнти з печінковою недостатністю: обмежені дані вказують на те, що фармакокінетика лінезоліду, PNU-142300 та PNU-142586 не порушується у пацієнтів з незначною або помірно вираженою печінковою недостатністю (клас А чи В за Чайлд-П’ю). Фармакокінетичні параметри лінезоліду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлд-П’ю) не вивчалися. Оскільки лінезолід метаболізується шляхом неферментативного процесу, не очікується, що недостатність функції печінки суттєво вплине на його метаболізм.

Пацієнти літнього віку: фармакокінетика лінезоліду в осіб віком від 65 років суттєво не змінюється.

Жінки: для жінок характерний більш низький об’єм розподілу, ніж для чоловіків, а середній кліренс (скоригований за масою тіла) знижений приблизно на 20 %. Концентрації в плазмі крові вищі у жінок, що частково може бути пояснено різницею у масі тіла. Оскільки середнє значення періоду напіввиведення у чоловіків та жінок суттєво не відрізняється, не очікується, що концентрація в плазмі крові жінок суттєво перевищуватиме ту, що добре переноситься. Отже, в корекції дози потреби немає.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або злегка жовтувата рідина.

 

Несумісність.

Лінелід  для  ін’єкцій  фізично  несумісний  з   такими  препаратами  для  введення

через Y-подібний перехідник інфузійної системи: амфотерицин В, хлорпромазину гідрохлорид, діазепам, пентамідину ізотіонат, фенітоїн натрій, еритроміцину лактобіонат та триметоприм/сульфаметоксазол.

Лінезолід для ін’єкцій хімічно несумісний у комбінації з цефтріаксону натрієвою сіллю. Не можна вводити добавки до розчину для інфузій. Якщо ін’єкційний лінезолід призначається одночасно з іншим препаратом, кожен препарат слід вводити окремо, відповідно до рекомендацій щодо дозування та способу введення кожного засобу.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після відкриття вміст пакета слід використати негайно.

 

Упаковка. По 300 мл у пляшці скляній № 1 у пачці з картону; по 300 мл у контейнері полімерному № 1 у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ТОВ «Юрія-Фарм».