Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Табук Фармасьютікал Манюфекчурінг Ко, Королівство Саудівської Аравії

Міжнародна непатентована назва: Clopidogrel

АТ код: B01AC04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 75 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелю бісульфату 97,87 мг, що еквівалентно клопідогрелю 75 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, маніт (Е 421), гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь 6000, натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, заліза оксид червоний (Е 172), емульсія симетикону, опадрай білий OY-7300 (гіпромелоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171)).

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання: Профілактика атеротромботичних проявів:
- у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в терміни від кількох днів до 35 після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в терміни від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;
- у пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
- у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12455/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

АВІКС

(AVIX)

 

Склад:

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелю бісульфату 97,87 мг, що еквівалентно клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт (Е 421), гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь 6000, натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, заліза оксид червоний (Е 172), емульсія симетикону, опадрай білий OY-7300 (гіпромелоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти.

Код АТС B01A C04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика атеротромботичних проявів:

- у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в терміни від кількох днів до 35 після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в терміни від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

- у пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;

- у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.

 

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до компонентів препарату.

- Тяжка печінкова недостатність.

- Гостра кровотеча (пептична виразка, внутрішньочерепний крововилив).

- Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

- Період вагітності та годування груддю.

- Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Авікс призначають дорослим по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегменту ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування препаратом Авікс розпочинають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) від 75 – 325 мг на добу). Оскільки застосування вищих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Є дані, що свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST препарат Авікс призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК (з тромболітиками або без них). Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалась.

 

Побічні реакції.

Кровотеча є найпоширенішою побічною реакцією, вона найчастіше виникає в перший місяць лікування.

Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (від > 1/100 до < 1/10), непоширені (від > 1/1000 до < 1/100), рідко поширені (від > 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000). Для кожного класу системи органів побічні ефекти представлені в порядку зниження їх тяжкості.

Кров та лімфатична система.

Непоширені: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія.

Рідко поширені: нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію.

Дуже рідко поширені: тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

Імунна система.

Дуже рідко поширені: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.

Психіатричні порушення.

Дуже рідко поширені: галюцинації, сплутаність свідомості.

Нервова система.

Непоширені: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках - з летальним кінцем), головний біль, парестезія, запаморочення.

Дуже рідко поширені: зміна смакового сприйняття.

Патологія очей.

Непоширені: кровотеча в ділянку ока (кон'юнктивальна, окулярна, ретинальна).

Патологія вуха та лабіринту.

Рідко поширені: запаморочення.

Судинні розлади.

Поширені: гематома.

Дуже рідко поширені: значний крововилив, кровотеча з рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення.

Поширені: носова кровотеча.

Дуже рідко поширені: кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

Шлунково-кишкові розлади.

Поширені: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія.

Непоширені: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.

Рідко поширені: ретроперитонеальний крововилив.

Дуже рідко поширені: шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

Гепатобіліарна система.

Дуже рідко поширені: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

Шкіра та підшкірна клітковина.

Поширені: підшкірний крововилив.

Непоширені: висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура).

Дуже рідко поширені: бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, екзема, плескатий лишай.

Кістково-м’язова система, сполучна та кісткова тканини.

Дуже рідко поширені: кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міальгія.

Нирки та сечовидільна система.

Непоширені: гематурія.

Дуже рідко поширені: гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальний стан і реакиії у місиі введення.

Поширені: кровотечі у місці ін'єкції.

Дуже рідко поширені: гарячка.

Лабораторні дослідження.

Непоширені: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

 

Передозування.

Передозування клопідогрелю може призвести до збільшення тривалості кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі слід розглянути необхідність відповідної терапії.

Не було знайдено жодного антидота клопідогрелю. У разі, якщо потрібна швидка корекція подовженого часу кровотечі, зменшити вплив клопідогрелю може переливання тромбоцитарної маси.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Оскільки даних стосовно впливу на вагітність немає, застосовувати препарат Авікс в період вагітності не рекомендується.

Невідомо, чи цей лікарський засіб потрапляє до молока людини, тому застосування препарату у період годування груддю протипоказане.

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату в осіб віком до 18 років не встановлені.

 

Особливості застосування.

Через ризик кровотечі та несприятливих гематологічних ефектів під час курсу лікування, необхідно, якщо з’являються клінічні симптоми, що вказують на кровотечу, терміново провести розгорнутий аналіз крові та інші відповідні тести. Як і у випадку інших антитромбоцитарних засобів, клопідогрель слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з  підвищеним ризиком кровотечі унаслідок з травм, хірургічних втручань або інших патологічних станів, у тих, хто отримує лікування АСК, нестероїдними протизапальними препаратами, включаючи інгібітори ЦОГ-2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa. За пацієнтами слід ретельно стежити щодо будь-яких ознак кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо протягом перших тижнів лікування та після інвазивних процедур на серці або хірургічного втручання. У випадку планового хірургічного втручання, що не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, прийом клопідогрелю слід припинити за 7 діб до операції. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому має застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які мають схильність до кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що якщо вони приймають клопідогрель (окремо або в комбінації з АСК), може знадобитися більш, ніж звичайно часу для зупинки кровотечі, і що вони мають повідомляти про будь-яку незвичну кровотечу (місце або тривалість) свого лікаря. Перед хірургічним  втручанням або перед прийомом будь-якого нового препарату пацієнти повинні інформувати лікарів та стоматологів, що вони приймають клопідогрель.

В період застосування клопідогрелю дуже рідко повідомлялося про тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП), інколи після короткочасного застосування. Вона характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що асоціюється з неврологічними проявами, порушеннями функції нирок або гарячкою. ТТП – це потенційно фатальний стан, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмоферез.

З огляду на відсутність відповідних даних, клопідогрель не може бути рекомендовано у разі гострого ішемічного інсульту (у перші 7 діб).

У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні ускладнення після інфаркту міокарда порівняно із пацієнтами із нормальним функціонуванням CYP2C19.

У пацієнтів з нирковими порушеннями досвід терапевтичного застосування клопідогрелю обмежений. Отже у таких пацієнтів клопідогрель слід застосовувати з обережністю.

Досвід також обмежений стосовно пацієнтів з захворюваннями печінки помірної тяжкості, в яких можуть бути геморагічні діатези. Отже у цій популяції клопідогрель слід застосовувати обережно.

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Клопідогрель впливає незначним чином або зовсім не впливає на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під  дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіта клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

Слід уникати одночасного застосування інгібіторів протоннного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Варфарин: одночасне застосування клопідогрелю з варфарином не рекомендується, оскільки це може збільшити інтенсивність кровотеч.

Інгібітори  глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів, які отримують супутні інгібітори  глікопротеїну IIb/IIIa і тому можуть мати підвищений ризик збільшення кровотечі, зумовленою травмою, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК): АСК не модифікує опосередковане клопідогрелем пригнічення агрегації тромбоцитів, але клопідогрель посилює вплив АСК на колагеніндуковану агрегацію тромбоцитів. Проте одночасне застосування 500 мг АСК двічі на добу протягом однієї доби істотно не збільшувало тривалість кровотечі, зумовленої прийомом клопідогрелю. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою можлива, при цьому вона призводить до підвищеного ризику кровотечі. Таким чином, слід бути обережним щодо одночасного застосування цих препаратів.

Гепарин: клопідогрель не зумовлює необхідності зміни дози гепарину і не модифікує вплив гепарину на згортання крові. Одночасне застосування гепарину не впливає на пригнічення агрегації тромбоцитів, спричинене клопідогрелем. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином можлива, і вона призводить до зростання ризику кровотечі. Таким чином, слід бути обережним при одночасному застосуванні цих препаратів.

Тромболітики: у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепаринів частота випадків клінічно значущих кровотеч подібна до такої, що спостерігаться за умов введення тромболітичних засобів та гепарину одночасно з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через недостатність досліджень взаємодії з іншими НПЗП, дотепер не з’ясовано, чи збільшується ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні НПЗП. Отже, одночасне застосування НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, та клопідогрелю має проводитися з обережністю.

Інша супутня терапія: не спостерігається клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії, якщо клопідогрель застосовувався одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично незміненою при одночасному застосуванні фенобарбіталу, циметидину або естрогенів.

Фармакокінетика дігоксину та теофіліну не змінюється при одночасному застосуванні клопідогрелю. Антациди не впливають на ступінь поглинання клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P4502C9. Потенційно це може призводити до збільшення рівнів у плазмі крові таких препаратів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, що метаболізуються P4502C9. Фенітоїн і толбутамід можуть безпечно застосовуватися одночасно з клопідогрелем.

Окрім інформації стосовно специфічної взаємодії препаратів, що наведена вище, інших даних щодо взаємодії клопідогрелю та деяких інших препаратів, що звичайно призначаються пацієнтам з атеротромботичним захворюванням, немає. Однак існує багато відомостей  про те, що пацієнти, які отримували  різноманітну супутню медикаментозну терапію, що включала діуретики, бета-блокатори, інгібітори агіотензинконвертуючого ензиму, антагоністи кальцію, препарати, що зменшують вміст холестерину, вазодилататори коронарних судин, протидіабетичні препарати (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонзамісну терапію та антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa, не мали ознак клінічно значущих несприятливих взаємодій.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його тромбоцитарним рецептором і наступну опосередковану АДФ активацію GPIIb/IIIa комплексу, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Біотрансформація клопідогрелю необхідна для спричинення пригнічення агрегації тромбоцитів. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, що зумовлена іншими агоністами, шляхом блокування підсилення активації тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель діє шляхом незворотної модифікації рецептора АДФ тромбоцитів. Внаслідок цього в тромбоцитах, що зазнали впливу клопідогрелю, відбуваються зміни, що залишаються в них до кінця часу їхнього життя, і відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що визначається швидкістю відновлення тромбоцитів.

Повторні дози 75 мг на добу призводили до істотного пригнічення агрегації тромбоцитів, що спричинена АДФ, з першої доби; цей результат прогресивно посилювався та досягав стабілізації між 3 та 7 днями. У стабільному стані середній рівень пригнічення, що спостерігався при застосуванні дози 75 мг на добу, був між 40 % та 60 %. Агрегація тромбоцитів та тривалість кровотечі поступово поверталися до вихідних значень, звичайно в межах 5 діб після відміни лікування.

Фармакокінетика.

Після прийому повторних пероральних доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Однак концентрація в плазмі крові вихідної сполуки дуже низька та після 2 годин нижче за поріг кількісного визначення (0,00025 мг/л). За результатами визначення виведення метаболітів клопідогрелю з сечею, його поглинання становить принаймні 50 %.

Клопідогрель екстенсивно метаболізується печінкою. Основний метаболіт, що не виявляє активності, є похідним карбонових кислот, становить приблизно 85 % сполуки, що циркулює у плазмі крові. Піковий рівень цього метаболіту в плазмі крові (приблизно 3 мг/л після повторного введення пероральної дози 75 мг) спостерігається приблизно через 1 годину після застосування. Клопідогрель є проліками. Активний метаболіт, похідне тіолу, утворюється шляхом окислення клопідогрелю до 2-оксо-клопідогрелю з подальшим гідролізом. Етап окислення регулюється головним чином ізоферментами 2В6 та 3А4 цитохрому P450 та меншою мірою - 1А1, 1А2 та 2С19. Активний метаболіт тіолу, що був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином їхню агрегацію. Цей метаболіт не було виявлено в плазмі. Кінетика головного метаболіту, що міститься у крові, була лінійною (концентрації в плазмі збільшувалися пропорційно до дози) в діапазоні доз клопідогрелю від 50 до 150 мг. Клопідогрель та його головний метаболіт в крові зворотно зв’язується in vitro з білками плазми крові людини (98 % та 94 %, відповідно). Зв’язування in vitro у широкому діапазоні концентрації не має насичення.

Після перорального прийому клопідогрелю, міченого 14С, у людини приблизно 50 % його виділялося з сечею та приблизно 46 % – з фекаліями протягом 120-годинного проміжку часу після застосування. Період напіввиведення головного метаболіту в крові становить 8 годин після одноразового та повторного прийому.

Після повторного введення клопідогрелю в дозі 75 мг на добу рівні головного метаболіту в плазмі крові були нижчими у суб’єктів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хвилину) порівняно з суб’єктами з захворюваннями нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хвилину) та рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових суб’єктів. Хоча пригнічення агрегації тромбоцитів, спричиненої АДФ, було меншим (25 %), ніж те, що спостерігалося у здорових суб’єктів, тривалість кровотечі була близькою до такої, що спостерігалася у здорових суб’єктів, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Окрім того, клінічна переносимість в усіх пацієнтів була доброю.

Фармакокінетика та фармакодинаміка клопідогрелю оцінювалися при одноразовому та багаторазовому застосуванні як у здорових суб’єктів, так і у тих, які мали цироз печінки (за шкалою Child-Pugh – клас А та В). Щодобове введення клопідогрелю в дозі 75 мг/добу протягом 10 діб було безпечним та добре переносилося. Значення Сmax клопідогрелю як у разі одноразового введення, так і у стані рівноваги, у хворих на цироз було в багато разів вищим, ніж у здорових суб’єктів. Однак рівні головного метаболіту в плазмі крові разом із впливом клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів, що спричинялася АДФ, та тривалість кровотечі були у цих групах подібними.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості:

Круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору, з відтиском «UV» з одного боку та відтиском «75» з іншого боку.

Несумісність.

Не виявлена.

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 15 ºС до 30 ºС.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Табук Фармасьютікал Манюфекчурінг Ко.

 

Місцезнаходження.