ЗАРСІО®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Сандоз ГмбХ (відповідальний за випуск серії)/Ай Ді Ті Біологіка ГмбХ (відповідальний за виробництво, пакування, контроль серії), Австрія/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Filgrastim

АТ код: L03AA02

Форма випуску: Розчин для ін’єкцій або інфузій, 48 млн ОД/0,5 мл у попередньо заповнених шприцах № 1, № 5

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 96 млн ОД (960 мкг) філграстиму;
пoпередньо заповнений шприц (шприц-доза) містить 48 млн ОД (480 мкг) філграстиму в 0,5 мл

Допоміжні речовини: Кислота глутамінова, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група: Біогенні стимулятори

Показання: – Скорочення тривалості та зниження частоти виникнення нейтропенії та фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому);
– скорочення тривалості нейтропенії та її клінічних наслідків у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою алогенною або аутологічною трансплантацією кісткового мозку;
– мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК), у тому числі після мієлосупресивної терапії;
– довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією та абсолютним числом нейтрофілів  0,5 х 109/л та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі;
– зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів  1 х 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції при неефективності інших засобів контролю нейтропенії;
– мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 30 місяців

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12447/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ЗАРСІО®

(ZARZIO®)

Склад:

діюча речовина: філграстим - рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор;

1 мл розчину містить 60 млн ОД (600 мкг) або 96 млн ОД (960 мкг)  філграстиму;

пoпередньо заповнений шприц  (шприц-доза) містить 30 млн ОД (300 мкг) або 48 млн ОД

(480 мкг) філграстиму в 0,5 мл;

допоміжні речовини:  кислота глутамінова, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій або інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Цитокіни та імуномодулятори. Колонієстимулюючі фактори.

 Код АТС L03А  A02.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Скорочення тривалості  та зниження частоти виникнення нейтропенії  та  фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому);

– скорочення тривалості нейтропенії та її клінічних наслідків у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою алогенною або аутологічною трансплантацією кісткового мозку;

– мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК), у тому числі після мієлосупресивної терапії;

–  довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних  ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією та абсолютним числом нейтрофілів ≤ 0,5 х 109/л та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі;

– зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів ≤ 1 х 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції при неефективності інших засобів контролю нейтропенії;

– мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до філграстиму,  колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-яких допоміжних речовин.

-          Тяжка спадкова нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.

-          Термінальна стадія ХНН.

-          Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію препаратом Зарсіо® можна проводити  в лікувальних закладах, де є необхідне діагностичне устаткування. Лікарі повинні мати досвід застосування лікарських засобів, що містять гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) та  лікування хворих з гематологічними захворюваннями.

Процедури мобілізації і аферезу слід проводити при взаємодії з лікарями, які мають відповідний досвід   і можливість необхідного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань.

Рекомендована добова доза препарату становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу препарату слід вводити не раніше ніж через 24 години після курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат застосовують, поки загальна кількість нейтрофілів у клінічному аналізі крові не перевищить очікуваний рівень і не досягне нормальних значень. Після хіміотерапії з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу тривалість лікування до досягнення вказаних значень становить до 14 днів. Після індукційної і консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може бути значно збільшена (до 38 днів)  залежно від виду, дози та схеми застосованої цитотоксичної хіміотерапії.

У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, минуще збільшення числа нейтрофілів зазвичай спостерігається через 1-2 доби після початку лікування препаратом Зарсіо®.  Але для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Не рекомендується  передчасно відміняти лікування препаратом до переходу кількості нейтрофілів через очікуваний мінімум.

Спосіб введення

Препарат Зарсіо® застосовують у вигляді підшкірних ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин 1 раз на добу. В більшості випадків переважає підшкірний шлях введення. При внутрішньовенному введенні одноразової дози тривалість ефекту препарату може скорочуватись. Клінічна значущість цих даних щодо застосування багаторазових доз препарату не встановлена. Вибір способу введення залежить від особливостей конкретної клінічної ситуації і визначається для кожного хворого окремо.

Хворі, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.

Рекомендована початкова доза препарату Зарсіо® – 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу. Першу дозу слід вводити не раніше ніж   через 24 години   після проведення цитотоксичної хіміотерапії, і не пізніше  ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.

Корекція дози: після максимального зниження числа нейтрофілів (надира) добову дозу препарату Зарсіо® необхідно скоректувати  залежно від зміни числа нейтрофілів (див. таблицю).

 

Підбір дози препарату Зарсіо у відповідь  на досягнення надира.

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)	Коректування дози препарату Зарсіо®
АКН > 1 x 109/л протягом 3 діб поспіль	Зниження дози до 0,5  млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу
АКН > 1 x 109/л протягом наступних  3 діб поспіль	Відміна препарату
Якщо під час лікування АКН знижується до  рівня <1 x 109/л, дозу препарату Зарсіо® збільшують  відповідно  до  вищезазначеної схеми.

Спосіб введення

Препарат розчиняють у 20 мл 5 % розчину глюкози і застосовують у вигляді нетривалої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або тривалої підшкірної або внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)  у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою  аутологічною трансфузією ПСКК

Хворі, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансплантацією ПСКК.

Для мобілізації ПСКК при застосуванні препарату Зарсіо® як монотерапії рекомендована доза становить 1  млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу  протягом  5-7 діб поспіль у вигляді тривалої підшкірної інфузії протягом 24 годин. Проводять 1-2 сеанси лейкаферезу на 5-ту та 6-ту добу. В деяких випадках додатково проводять 1 сеанс лейкаферезу. Не слід міняти дозу препарату до завершального лейкаферезу.

Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії рекомендована доза препарату Зарсіо® становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу щодня, починаючи з першого дня після завершення курсу хіміотерапії і доти, доки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум і не досягне норми. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання АКН з < 0,5 х 109/л до

 > 5 х 109/л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, проводять 1 сеанс лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові сеанси лейкаферезу.

Мобілізація  ПСКК  у здорових донорів  перед алогенною трансплантацією ПСКК.

Для мобілізації ПСКК перед алогенною трансплантацією ПСКК для здорових донорів рекомендована доза препарату Зарсіо® становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 4-5 діб поспіль. Лейкаферез проводять з 5 доби і за необхідності продовжують до 6 доби з метою отримання 4 x 106 CD34+ клітин/кг маси тіла реципієнта.

Спосіб введення

Перед інфузією препарат розчиняють у 20 мл 5 %  розчину декстрози.

Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних  ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (ТХН)

Спадкова нейтропенія

Рекомендована початкова доза – 1,2 млн ОД/кг (12 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції  або дрібними дозами.

Ідіопатична і періодична нейтропенія

Рекомендована початкова доза – 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу одноразово або дрібними дозами.

Підбір дози

Препарат Зарсіо® вводять щоденно до досягнення і стабільного перевищення показника кількості нейтрофілів 1,5х109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити  залежно від ефективності терапії. Надалі кожні 1-2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для стабілізації середньої кількості нейтрофілів у діапазоні від 1,5х109/л до 10х109/л. Хворим з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози.  Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих дозами Зарсіо®, вищими  за 2,4 млн ОД (24 мкг/кг) на добу, не встановлена.

Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії  у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції

Відновлення кількості нейтрофілів

Рекомендована початкова доза препарату – 0,1 млн ОД/кг (1 мкг/кг) маси тіла на добу зі збільшенням дози до 0,4 млн ОД  (4 мкг/кг) маси тіла  на добу шляхом одноразової підшкірної ін'єкції до нормалізації кількості нейтрофілів (АКН > 2,0 x 109/л). Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 доби. У рідкісних випадках (<1% пацієнтів) для відновлення кількості нейтрофілів доза препарату може бути збільшена до 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг маси тіла на добу).

Підтримання нормальної кількості нейтрофілів

Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза  становить 300 мкг/добу 2-3 рази на тиждень за альтернативною схемою (через добу). Надалі може бути необхідна індивідуальна корекція дози і тривале застосування препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів

 > 2 х 109/л.

Особливі категорії хворих

Корекція дози не потрібна пацієнтам з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, тому що їх фармакокінетичні та фармакодинамічні показники виявились подібними  таким у здорових добровольців.

Особливих рекомендацій щодо застосування препарату Зарсіо® пацієнтам літнього віку немає.

Рекомендації перед застосуванням

Перед застосуванням препарату проводять візуальний контроль вмісту  попередньо заповненого шприца. Розчин повинен бути прозорим, без частинок. Короткочасний вплив низьких температур не впливає негативно на стабільність препарату. Препарат не містить консервантів. Щоб уникнути мікробної контамінації, слід враховувати, що препарат Зарсіо® в попередньо заповненому шприці призначений тільки для одноразового застосування.

Рекомендації щодо розведення препарату.

Препарат Зарсіо® можна вводити в розведеному вигляді в 5 % розчині глюкози. Розведення до концентрації менше 0,2  млн ОД/мл (2 мкг/мл) не рекомендується.  При розведенні в концентрації

1,5  млн ОД/мл (15 мкг/мл) необхідно додатково ввести людський альбумін до досягнення концентрації

2 мг/мл. Наприклад, для досягнення об’єму розчину 20 мл і загальної дози препарату Зарсіо® 30 млн ОД  (300 мкг)  необхідно додаткове введення розчину альбуміну в об’ємі 200 мг/мл (20 % розчин).

При розведенні в розчині глюкози препарат поглинається склом та іншими матеріалами, що використовуються для інфузійного введення. Заборонено використовувати розчин хлориду натрію для

розведення препарату.

Переважні ділянки тіла для підшкірного введення Зарсіо® показані на рисунку:

 

Побічні реакції.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100, < 1/10); непоширені (≥ 1/1000, < 1/100); рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10000).

Найчастішими побічними явищами на  тлі терапії із застосуванням філграстиму є біль у кістках та м’язах від низького до середнього ступеня тяжкості (спостерігається у 10 % пацієнтів). Біль у кістках та м’язах, як правило, усувається при прийомі стандартних знеболювальних засобів.

Алергічні реакції у пацієнтів спостерігалися при першому або наступних введеннях філграстиму,  частіше  при внутрішньовенному введенні препарату. У деяких випадках симптоми з’являлися знову при проведенні провокаційної проби, що свідчить про причинно-наслідковий зв’язок. У випадках серйозних алергічних реакцій у подальшому філграстим  пацієнту застосовувати не слід.

 

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з онкологічними захворюваннями

З боку імунної системи

Непоширені - алергічні реакції, в тому числі анафілактичні реакції, висипання на шкірі, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, задишка та  артеріальна гіпотензія.

З боку судинної системи

Непоширені -  артеріальна гіпотензія (тимчасова); рідко поширені - порушення судин, у тому числі захворювання, спричинені оклюзією вен, та порушення балансу рідини в організмі.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Рідко поширені -  синдром Світа, шкірний васкуліт.

З боку респіраторної системи, органів грудного та медіастинального відділів

Рідко поширені - набряк легенів, інтерстиціальна пневмонія, легеневий інфільтрат.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже поширені - біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості);

поширені - біль у м’язах та кістках (високого ступеня тяжкості); рідко поширені - загострення ревматоїдного артриту.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Рідко поширені - порушення сечовипускання (переважно дизурія).

Лабораторні показники

Дуже поширені - підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), гама-глутамілтрансферази (ГГТ), сечової кислоти (оборотне, дозозалежне, низької або середньої тяжкості).

Введення філграстиму не підвищувало частоти побічних явищ, обумовлених цитотоксичною хіміотерапією. До побічних явищ, що спостерігалися з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували філграстим/хіміотерапію, та пацієнтів, які отримували плацебо/хіміотерапію, належать нудота та блювання, алопеція, діарея, втомлюваність, анорексія, мукозити, головний біль, кашель, висипання на шкірі, біль у грудях, загальна слабкість, біль у горлі, запор та невизначений біль.

У пацієнтів, яким проводили хіміотерапію із введенням високих доз препаратів з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, спостерігались порушення з боку судинної системи. Причинно-наслідкового зв’язку реакції із застосуванням філграстиму встановлено не було. Є повідомлення про окремі випадки синдрому Світа (гострий гарячковий непрофільний дерматоз) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Однак з урахуванням того, що більшість із цих пацієнтів страждали на лейкемію, захворювання, яке часто призводить до синдрому Світа, причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням філграстиму підтверджено не було.

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ТХН

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи

Дуже поширені - анемія, спленомегалія в окремих випадках прогресуюча; поширені - тромбоцитопенія; непоширені – порушення функцій селезінки.

З  боку нервової системи

Дуже поширені - головний біль.

З боку респіраторної системи

Дуже поширені - носові кровотечі.

З боку травного  тракту

Поширені - діарея.

З боку гепатобіліарної системи

 Поширені - гепатомегалія.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Поширені - шкірний васкуліт (при тривалому застосуванні), алопеція, висипання.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже поширені -  остеопороз, артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Непоширені - гематурія, протеїнурія.

Загальні порушення та порушення у  місці  введення

Поширені - біль у місці  введення.

Лабораторні показники

Дуже поширені - підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, ЛДГ, сечової кислоти, глюкози (тимчасове, середньої тяжкості).

Побічні реакції, що спостерігались у здорових донорів, яким проводили  мобілізацію ПСКК

З боку імунної системи

Непоширені - алергічні реакції високого ступеня тяжкості: анафілактичні реакції, ангіоневротич-  ний  набряк, кропив’янка, висипання на шкірі.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи

Дуже поширені - лейкоцитоз (концентрація лейкоцитів > 50 х 109/л), тромбоцитопенія (концентрація тромбоцитів < 100 х 109/л; тимчасова); поширені - спленомегалія (як правило, безсимптомна, спостерігається також і в пацієнтів з онкологічними захворюваннями); непоширені - порушення функції селезінки; рідко поширені - розрив селезінки.

З боку нервової системи

Дуже поширені - головний біль.

З боку  дихальної системи

Рідко поширені - кровохаркання, легеневі кровотечі, легеневий інфільтрат, задишка, киснева недостатність.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже поширені - біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості, тимчасовий); непоширені - загострення ревматоїдного артриту та симптомів артриту.

Лабораторні показники

Поширені - підвищення концентрації в крові лужної фосфатази та лактатдегідрогенази (ЛДГ) (тимчасове, незначне); дуже поширені - підвищення концентрації в крові аспартатамінотрансферази (АСТ) та сечової кислоти (тимчасове, незначне).

У деяких випадках спостерігались побічні явища з боку легенів, що призводило до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), подеколи летальних.  Надходили повідомлення про дуже рідкісні  випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність) у здорових донорів.

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ВІЛ-інфекціями

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи

Поширені - порушення функції селезінки, спленомегалія.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже поширені - біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості).

В усіх випадках ступінь збільшення селезінки у  пацієнтів з ВІЛ-інфекцією був від низького до середнього  за результатами лікарського обстеження, клінічний перебіг порушення мав доброякісний характер; у жодного з пацієнтів не було діагностовано гіперспленізм, жодному з пацієнтів не проведено спленектомію. Оскільки збільшення селезінки є частим ускладненням у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та спостерігається  з різним ступенем тяжкості у більшості пацієнтів, які хворіють на СНІД, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням філграстиму залишається нез’ясованим.

Імуногенність. Згідно з даними чотирьох клінічних досліджень за участю здорових добровольців та пацієнтів з онкологічними захворюваннями у жодного з них  внаслідок введення препарату Зарсіо® не спостерігалось утворення анти-рГ-КСФ антитіл.

 

Передозування.

Симптоми передозування Зарсіо® невідомі. Через 1 – 2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів зазвичай знижується на 50 %, а через 1 – 7 днів   повертається до нормальних показників.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека філграстиму для вагітних  не встановлена. Існують  дані про проникнення філграстиму крізь плацентарний бар’єр. Даних про тератогенність філграстиму в ході досліджень на тваринах не було отримано. У тварин, які одержували філграстим, спостерігалася підвищена частота викиднів, але аномалій розвитку не відзначалося.

При призначенні Зарсіо® вагітним слід співставити очікуваний терапевтичний ефект з можливим ризиком для плода.

Невідомо, чи проникає філграстим у грудне молоко людини, тому  застосування препарату жінкам, які годують груддю, не рекомендується.

 

Діти.

При застосуванні в дитячій практиці у хворих з ТХН і онкологічними захворюваннями профіль безпеки Зарсіо® не відрізнявся від таких у дорослих. Безпека і ефективність застосування препарату  новонародженим не встановлені.

Рекомендації щодо дозування для хворих дитячого віку такі самі, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.

 

Особливості застосування.

Препарат Зарсіо® містить сорбіт тому  пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози не слід застосовувати даний препарат.

Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань

Оскільки відомо, що колонієстимулюючі фактори гранулоцитів (Г-КСФ) сприяють росту  мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можуть спостерігатися  in vivo.

Безпека і ефективність застосування препарату Зарсіо® хворим з  мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях застосування препарату не показано. Особливої уваги потребує проведення диференціального діагнозу між бласт-трансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.

Оскільки дані щодо безпеки та ефективності препарату Зарсіо® для хворих з вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом (ГМЛ) обмежені, препарат слід призначати з обережністю.

Лейкоцитоз

Кількість лейкоцитів у крові досягає або перевищує 100 x 109/л менше ніж  у 5 % хворих, які отримують добову дозу препарату більше 0,3 млн ОД/кг (3 мкг/кг) маси тіла. Немає відомостей щодо будь-яких побічних дій, безпосередньо обумовлених розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак, враховуючи можливий ризик, пов’язаний з тяжким лейкоцитозом, під час лікування препаратом Зарсіо® необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищить 50 x 109/л після досягнення очікуваного рівня, слід негайно відмінити препарат. У випадку застосування препарату для мобілізації ПСКК його необхідно відмінити або зробити корекцію дози при збільшенні кількості лейкоцитів до >70 x 109/л.

Ризик, пов’язаний з підвищенням дози хіміотерапії.

Слід дотримуватись особливої обережності при лікуванні хворих зі злоякісними новоутвореннями, які отримують високі дози цитостатиків, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена. Відомо, що підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцево-судинних, легеневих, неврологічних і дерматологічних  побічних реакцій.

Монотерапія препаратом Зарсіо® не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. У випадку застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад повні дози  відповідно до призначених схем) ризик тяжкої тромбоцитопенії і анемії підвищується.

Рекомендується регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові, як гематокрит і кількість тромбоцитів. Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів, які можуть викликати тяжку тромбоцитопенію.

При застосуванні препарату Зарсіо® для мобілізації ПСКК було виявлено зменшення ступеня тяжкості і тривалості тромбоцитопенії, обумовленої мієлосупресивною або мієлоаблативною хіміотерапією.

Інші заходи безпеки.

Ефективність препарату для хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Зарсіо® підвищує кількість нейтрофілів шляхом  впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, у результаті лікування інтенсивною променевою терапією або хіміотерапією, або внаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) кількість утворюваних нейтрофілів може бути знижена.

Існують дані щодо розвитку реакції „трансплантат проти хазяїна” і летальних випадків у хворих, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

Попереднє лікування цитотоксичними засобами

У хворих, яким раніше проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, на тлі застосування препарату Зарсіо® для мобілізації ПСКК може не відбуватись збільшення кількості ПСКК до рекомендованого мінімального рівня ( ≥2,0 х 106 CD34+ клітин/кг) або підвищення швидкості відновлення тромбоцитів.

Деякі цитотоксичні засоби проявляють особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу та негативно впливають на їх мобілізацію. Тривале застосування препаратів мелфалан, карбоплатин або кармустин (BCNU) перед мобілізацією клітин-попередників може призвести до погіршення результатів. Однак одночасне застосування мелфалану, карбоплатину або BCNU з філграстимом ефективне при мобілізації ПСКК. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується провести мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії лікування хворого. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, активованих у таких хворих до застосування препаратів хіміотерапії у високих дозах. Якщо результати мобілізації  відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути застосування альтернативних методів лікування, які не потребують використання клітин-попередників.

Оцінка кількості  мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

При проведенні оцінки кількості ПСКК, мобілізованих у хворих, які отримали терапію із застосуванням філграстиму, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин значно відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід з обережністю ставитись до результатів визначення їх кількості, отриманих в інших лабораторіях.

Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34+-клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після проведення хіміотерапії із застосуванням високих доз хіміопрепаратів свідчать про складну, але постійну залежність. Рекомендації стосовно необхідності забезпечення мінімального вмісту на рівні ≥ 2,0 х 106 CD34+ клітин/кг ґрунтуються на опублікованих даних про досвід адекватного відновлення гематологічних показників. При рівні, що перевищує мінімальний рекомендований, спостерігається швидша нормалізація, при рівні, меншому за рекомендований, – триваліша.

 Особливі заходи безпеки для здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК здорових донорів  впливає на  стан їхнього здоров’я і застосовується винятково для отримання алогенних стовбурових клітин для трансплантації.

Донори, яким проводять мобілізацію ПСКК для трансплантації, повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та результатами лабораторних аналізів,  що висуваються до донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід звертати на показники аналізів крові та наявність інфекційних захворювань. Безпека та ефективність введення філграстиму здоровим донорам віком до 16 та від 60 років не оцінювались.

При необхідності проведення більш ніж однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, вміст тромбоцитів  у яких до початку лейкаферезу становить < 100 х 109/л; як правило, проведення лейкаферезу не рекомендовано при вмісті тромбоцитів < 75 х 109/л.

Лейкаферез не проводиться донорам які потребують антикоагулянтної терапії чи з порушеннями гемостазу.

Подальше введення філграстиму слід скасувати або зменшити його дозу у випадках зростання лейкоцитів до рівня, що перевищує 70 х 109/л.

Моніторинг стану донорів, які отримують Г-КСФ  для мобілізації ПСКК, слід продовжувати до нормалізації гематологічних показників.

У здорових донорів після введення Г-КСФ спостерігались тимчасові цитогенні зміни. Значення цих змін не визначене.

Визначення довготривалої безпеки препарату при введенні донорам триває. Ризик сприяння утворенню злоякісних клонів мієлоїдних клітин не виключений. Центрам аферезу рекомендовано проводити систематичні обстеження донорів стовбурових клітин у період щонайменше 10 років для забезпечення моніторингу показників довготривалої безпеки.

Частими є випадки безсимптомної спленомегалії. Випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів внаслідок введення Г-КСФ спостерігались дуже рідко. Зафіксовано кілька випадків летального розриву селезінки. Отже, необхідним є ретельний моніторинг розміру селезінки (клінічне та ультразвукове обстеження). Слід виключити діагноз розриву селезінки у донорів та/або пацієнтів, які скаржаться на біль у лівій верхній частині живота або у лівому плечі.

У період постмаркетингових досліджень надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність). У випадку підозри або підтвердження побічного явища з боку легенів подальше застосування філграстиму слід припинити та надати пацієнту відповідну медичну допомогу.

Трансплантація алогенних ПСКК, мобілізованих введенням філграстиму

Дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантата проти хазяїна  порівнянно з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі заходи безпеки для пацієнтів з ТХН

Дослідження складу крові

Необхідним є ретельний моніторинг кількості тромбоцитів, особливо протягом перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму.  У випадках розвитку тромбоцитопенії у пацієнтів, тобто стійкого зниження вмісту тромбоцитів до рівня < 100 000/мм3, подальшу терапію із застосуванням філграстиму слід тимчасово відмінити або знизити його дозу.

Можливі й інші зміни формули крові, в тому числі анемія та тимчасове підвищення вмісту мієлоїдних клітин-попередників; необхідний ретельний моніторинг формули крові.

Трансформація в лейкоз або передлейкоз

Особлива обережність необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули й кількості тромбоцитів, а також визначити морфологічну картину кісткового мозку й каріотип.

Виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкемії у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях результатів застосування філграстиму, спостерігається рідко (приблизно в 3 % випадків). Вказані порушення спостерігались лише у пацієнтів з уродженою нейтропенією. МДС та лейкемія є частими ускладненнями захворювання, їх зв’язок із терапією із застосуванням філграстиму є непевним. Приблизно  у 12 % пацієнтів (без цитогенетичних порушень до початку терапії) за результатами наступних аналізів спостерігались відхилення, в тому числі моносемія 7. У випадках виникнення у пацієнта з тяжкою хронічною нейтропенією цитогенетичних порушень слід уважно зважити співвідношення користі та ризику подальшого застосування  філграстиму. Подальше введення філграстиму пацієнтам у випадках розвитку МДС чи лейкемії слід відмінити. Невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграстиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, МДС або трансформації захворювання на лейкемію. Морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку пацієнтів слід проводити регулярно, з інтервалом приблизно  кожні 12 місяців.

Інші заходи перестороги

Слід виключити інші причини виникнення нейтропенії, наприклад вірусні інфекції.

Збільшення селезінки є безпосереднім наслідком введення філграстиму. У 31% пацієнтів, які брали участь у дослідженні, спостерігалась спленомегалія, визначена за результатами пальпації. Збільшення об’єму, визначене за результатами радіографічного обстеження, відбувається на початку терапії із застосуванням філграстиму, без подальшого зростання. Зниження дози гальмує або зупиняє прогресування збільшення селезінки, 3 % пацієнтів була потрібна спленектомія. Обстеження для визначення розмірів селезінки слід проводити регулярно. Пальпація живота є достатнім методом для визначення аномального збільшення об’єму селезінки.

Гематурія/протеїнурія спостерігалась у невеликої кількості пацієнтів. Для своєчасного визначення цих явищ необхідне регулярне проведення аналізу сечі.

Показники безпеки та ефективності при застосуванні  новонародженим та пацієнтам з аутоімунною нейтропенією не визначено.

ВІЛ-інфекція

Формула крові

Необхідний ретельний моніторинг значення АНК, особливо в період перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У деяких пацієнтів спостерігається дуже швидка реакція зі значним підвищенням кількості нейтрофілів у відповідь на першу дозу філграстиму. Рекомендується щоденне визначення АНК протягом перших 2 – 3 днів введення філграстиму. В подальшому, протягом перших 2 тижнів, визначення АНК рекомендовано проводити щонайменше 2 рази на тиждень, надалі – 1 раз на тиждень та через кожні 2 тижні в період проведення підтримуючої терапії. В період чергового введення філграстиму індивідуально визначеною дозою та дозою

30 МОд/добу (300 мкг/добу) можливі більші коливання значення АНК пацієнта. Для визначення мінімальних (найнижчих значень АНК) рекомендується отримувати зразки крові пацієнта для аналізу вмісту АНК безпосередньо перед плановим введенням філграстиму.

Ризик, обумовлений застосуванням лікарських препаратів мієлосупресивної дії підвищеними дозами

Введення філграстиму ізольовано не виключає можливості виникнення тромбоцитопенії та анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок отримання хіміопрепаратів у більших дозах або застосування більшої кількості таких препаратів у комбінації з філгастримом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показники формули крові.

Інфекційні та злоякісні захворювання, що спричиняють мієлосупресію

Розвиток нейтропенії може бути наслідком інфільтрації в кістковий мозок збудників опортуністичних інфекцій, таких як представники бактерій Mycobacterium avium, або ураження його злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. У випадку наявності у пацієнта інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що уражають кістковий мозок, для усунення нейтропенії, крім введення філграстиму, необхідно провести відповідну терапію для лікування захворювання. Вплив філграстиму на усунення нейтропенії, спричиненої інфекційними захворюваннями або злоякісними новоутвореннями, що уражають кістковий мозок, не визначався.

 

 

Інші застережні заходи.

Необхідно виключити такі причини транзиторної нейтропенії, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є вірогідним ефектом, пов’язаним з лікуванням препаратом Зарсіо®. Під час клінічних досліджень у 31 % хворих при пальпації виявляли спленомегалію. При рентгенографії збільшення розмірів селезінки виявляється зразу після початку лікування філграстимом і має тенденцію до стабілізації. Було відмічено, що зменшення дози препарату Зарсіо® уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; у 3 % хворих може виникнути необхідність спленектомії. Необхідно регулярно контролювати розміри селезінки при клінічному огляді.

У невеликої кількості хворих спостерігались гематурія/протеїнурія. Для виключення цих проявів слід регулярно проводити контроль загального аналізу сечі.

Безпека і ефективність застосування препарату новонародженим і хворим з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії  у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції

Кількість клітин крові

Необхідно ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів (АКН), особливо   протягом перших тижнів терапії препаратом Зарсіо®. У деяких хворих може відмічатись дуже швидке і значне збільшення АКН при початковій дозі Зарсіо®. Протягом перших 2 – 3 діб застосування препарату рекомендується щодня визначати  АКН. В подальшому АКН слід перевіряти мінімум         2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і потім кожного тижня або через тиждень  протягом усього курсу підтримуючої терапії.  У разі  перерви в застосуванні препарату Зарсіо® в дозі 30 млн ОД /добу (300 мкг/добу) у хворих під час лікування може спостерігатись значне коливання АКН. З метою визначення мінімального рівня АКН (надира) рекомендується проводити контроль загального аналізу крові перед кожним введенням препарату Зарсіо®.

Ризик, обумовлений застосуванням високих доз мієлосупресивних лікарських засобів.

Монотерапію препаратом Зарсіо® не застосовують для запобігання розвитку тромбоцитопенії і анемії на тлі прийому мієлосупресивних препаратів. У випадку застосування більш високих доз або одночасно декількох мієлосупресивних лікарських засобів у поєднанні з терапією Зарсіо® ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії підвищується. Рекомендується регулярний контроль загального аналізу крові.

Розвиток мієлосупресії внаслідок інфекцій або пухлинних новоутворень

Нейтропенія може бути обумовлена  ураженням кісткового мозку при опортуністичних інфекціях, спричинених збудниками Mycobacterium avium complex або злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. При виявленні інфільтративного ураження кісткового мозку запального походження або злоякісного новоутворення одночасно із застосуванням препарату Зарсіо® для лікування нейтропенії необхідно призначити відповідну терапію діагностованих захворювань. Ефективність застосування Зарсіо® при лікуванні нейтропенії, обумовленої ураженням кісткового мозку інфекційного генезу або пухлинними новоутвореннями, не встановлена.

Інші застережні заходи

Є дані щодо рідкісних випадків небажаного впливу на органи дихання, зокрема щодо розвитку інтерстиціальної пневмонії на тлі застосування Г-КСФ. Хворі, які нещодавно перенесли інфільтративне захворювання легенів або пневмонію, можуть мати високий ризик. Поява таких симптомів, як кашель, підвищення температури тіла і задишка, у поєднанні з виявленим інфільтративним ураженням легенів при рентгенологічному дослідженні і ознаками прогресуючої дихальної недостатності дають змогу припустити наявність респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД). У випадку виявлення РДСД застосування препарату Зарсіо® припиняють і призначають відповідне лікування.

Хворим із супутньою кістковою патологією і остеопорозом, при тривалому (більше 6 місяців) застосуванні препарату Зарсіо® рекомендується регулярно контролювати щільність кісткової тканини.

У хворих із серпоподібно-клітинною анемією відмічаються випадки розвитку гострого гемолітичного кризу (збільшення кількості змінених клітин), іноді з летальним наслідком. Таким хворим необхідно з обережністю призначати препарат Зарсіо® і в ході терапії пильно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розвиток тромбозу кровоносних судин.

При рентгенографії кісткової тканини в динаміці виявлено підвищення гемопоетичної активності кісткового мозку у відповідь на терапію фактором росту. Ці дані слід враховувати при аналізі результатів рентгенографії кісток.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не повідомлялося про випадки небажаного впливу препарату Зарсіо® на швидкість психомоторних реакцій; не встановлено впливу препарату на здатність  керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Безпека та ефективність введення препарату Зарсіо® в той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії призначати препарат Зарсіо в інтервалі 

24 години  до або після введення цих препаратів не рекомендується.

При одночасному призначенні препарату Зарсіо® і 5-фторурацилу тяжкість нейтропенії може посилитись.  Взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами невідома.

Оскільки літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії препарату Зарсіо® при комбінованому введенні, але таких досліджень не проводили.

З огляду на фармацевтичну несумісність, не можна змішувати препарат з 0,9 % розчином натрію хлориду.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Активною речовиною препарату є філграстим - рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що являє собою неглікозильований білок з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють із клітин бактерії Esherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген,  що кодує білок Г-КСФ.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшує число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення і одночасно призводить до деякого збільшення числа моноцитів. Збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів при застосуванні препарату в діапазоні рекомендованих доз залежить від величини дози. Їх функціональні властивості нормальні або посилені, про що свідчать результати дослідження хемотаксису і фагоцитозу. По закінченні лікування препаратом число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1 – 2 днів і до нормального рівня  – протягом  1 – 7 днів.

Застосування філграстиму значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками або мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку. Застосування філграстиму, як первинне, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК). Ці аутологічні КПГПК можна забирати у хворого і вводити йому після лікування цитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку або як доповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси. У дітей та дорослих з ТХН філграстим стабільно збільшує число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.

Фармакокінетика. Як при внутрішньовенному, так і при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійна залежність його концентрації в плазмі крові від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз препарату концентрація в сировотці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8 – 16 годин; об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг. Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу дорівнює приблизно 0,6 мл/хв на 1 кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, які одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалося ознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

 

Термін придатності.  30 місяців.

 

 

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2-8 °С в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розведення розчин стабільний  протягом 24 годин при температурі 2-8 °С. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно.

 

Упаковка.

По 0,5 мл розчину  у попередньо заповненому шприці з голковим захисним пристроєм для запобігання пошкодження голкою після застосування у блістерній упаковці.

По 1 або 5 блістерних упаковок у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Ай Ді Ті  Біологіка ГмбХ/IDT Biologika GmbH;

(відповідальний за виробництво, пакування, контроль серії)

Сандоз ГмбХ/Sandoz GmbH.

(відповідальний за випуск серії)

Місцезнаходження.

Ам Фармпарк, 06861 Десау-Рослау, Німеччина/

Am Pharmapark, 06861 Dessau-Roslau, Germany;

Біохеміштрассе 10, 6250 Кундль, Австрія/