РЕЗИДОЛ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ/ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС, Німеччина/Угорщина

Міжнародна непатентована назва: Oxaliplatin

АТ код: L01XA03

Форма випуску: Порошок для розчину для інфузій по 50 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить 50 мг оксаліплатину

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і фоліновою кислотою (ФК) для:
• ад'ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії (стадія С за класифікацією Дьюка) після повної резекції первинної пухлини;
• лікування метастазуючого колоректального раку.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12400/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

РЕЗИДОЛ

(REZIDOLÒ)

 

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини:  лактози моногідрат, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма.  Порошок для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Інші антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01Х А03.

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і фоліновою кислотою (ФК) для:

·      ад'ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії (стадія С за класифікацією Дьюка) після повної резекції первинної пухлини;

·      лікування метастазуючого колоректального раку.

 

 

Протипоказання.

-        Підвищена чутливість до оксаліплатину або допоміжних речовин препарату. 

-        Мієлосупресія (кількість нейтрофілів < 2×109/л і/або кількість тромбоцитів < 100×109/л) до початку першого курсу лікування.

-        Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування.

-        Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовується тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при ад'ювантній терапії – 85 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні, всього 12 курсів (загальна тривалість лікування – 6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при терапії метастазуючого колоректального раку – 85 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні.

Дози коригують залежно від переносимості терапії.

 

Оксаліплатин слід завжди вводити перед фторпіримідинами, зокрема перед 5-фторурацилом.

Оксаліплатин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 2–6 годин у 250 – 500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для забезпечення концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл;

0,7 мг/мл – найвища концентрація в клінічній практиці для дози оксаліплатину 85 мг/м2.

 

Загалом оксаліплатин вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу. Для схеми лікування, що повторюється кожні 2 тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення та безперервної інфузії 5-фторурацилу. 

 

Групи ризику

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю лікування можна розпочинати зі звичайної  рекомендованої дози. Немає необхідності коригувати дози хворим з незначним порушенням функції нирок.

Пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю застосування препарату протипоказано.

 

Пацієнти з порушенням функції  печінки.

Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю корекції дози не проводили. Частота і тяжкість гепатобіліарних порушень, ймовірно, була пов'язана з прогресуванням захворювання.

 

Пацієнти літнього віку.

Не спостерігалося посилення токсичності оксаліплатину при застосуванні його як засобу монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом хворим віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності коригувати дози пацієнтам літнього віку.          

 

Застосування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення.

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Застосування оксаліплатину не потребує попередньої гідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше  0,2 мг/мл, необхідно вводити у центральну або периферичну вену протягом 2-6 годин. Інфузію оксаліплатину завжди слід здійснювати раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

При екстравазації введення препарату потрібно негайно припинити.

 

Розчинення оксаліплатину з подальшим його розведенням слід здійснювати перед застосуванням препарату. Для розчинення та розведення ліофілізованого порошку потрібно застосовувати лише 5 % розчин глюкози (50 мг/мл).

 

Інструкції щодо застосування оксаліплатину з фоліновою кислотою (ФК) (у вигляді кальцію фолінату  або динатрію фолінату).

Внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м2 у 250-500 мл 5 % розчину глюкози   здійснюють одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози протягом 2-6 годин за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін'єкції. 

Ці два препарати не слід поєднувати в одному і тому ж інфузійному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити лише 5 % ізотонічним розчином  глюкози і ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами.

 

Інструкції щодо застосування оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин завжди потрібно призначати перед фторопіримідинами (зокрема перед

5-фторурацилом).  

Після введення оксаліплатину систему для інфузій слід промити і потім вводити 5-фторурацил.

Використовувати лише  рекомендовані розчинники. 

Не можна вводити будь-який відновлений розчин з ознаками випадання осаду, такий розчин  необхідно знищити відповідно до вимог щодо утилізації токсичних відходів.

 

Відновлення розчину.

Для відновлення розчину застосовують лише воду для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози.

-        Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додають у флакон для отримання розчину оксаліплатину концентрацією 5 мг/мл.

-        Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають у флакон для отримання розчину оксаліплатину концентрацією 5 мг/мл.

 

Розведення перед внутрішньовенною інфузією.

Відбирають необхідну кількість відновленого розчину із флакона і  розводять  250-500 мл

5 % розчину глюкози до отримання концентрації оксаліплатину від  0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл.

 

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-фторурацилом або фоліновою кислотою найчастіше відзначалися побічні реакції з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання і запалення слизових оболонок), з боку системи кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з боку нервової системи (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом частота і тяжкість небажаних побічних реакцій при комбінованій терапії оксаліплатином і

5-фторурацилом або фоліновою кислотою вищі, ніж при терапії лише 5-фторурацилом або фоліновою кислотою.

 

Частоту  побічних ефектів визначено за такими критеріями: дуже поширені (> 1/10),  поширені  (> 1/100,  ≤ 1/10),  непоширені  (> 1/1000,  ≤ 1/100),  рідко поширені (> 1/10 000, ≤ 1/1 000), дуже рідко поширені (≤ 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже поширені – інфекції; поширені – риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, фебрильна нейтропенія/ нейтропенічний сепсис.

 З боку кровоносної і лімфamичної систем: дуже поширені – анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія;  рідко поширені –  імуно-алергічна тромбоцитопенія,  гемолітична анемія.

З боку імунної системи: дуже поширені – алергічні реакції, такі як шкірне висипання (особливо кропив'янка), кон'юнктивіт, риніт, анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, відчуття болю в грудях,  ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію та анафілактичний шок.

Метаболічні порушення: дуже поширені – анорексія, коливання рівня глюкози в крові, гіпокаліємія, натріємія; поширені –  дегідратація; непоширені – метаболічний ацидоз.

З боку психіки: поширені –  депресія, безсоння; непоширені –  нервозність.

З боку нервової системи: дуже поширені – периферична сенсорна невропатія, порушення чутливості, дисгевзія, головний біль; поширені – запаморочення, неврит рухового нерва, менінгіальний синдром;  непоширені – дизартрія.

З боку органів зору: поширені – кон'юнктивіт, порушення зору; рідко поширені – тимчасове порушення гостроти зору, дефекти поля зору, неврит зорового нерва, транзиторна втрата зору, оборотна після припинення лікування. 

 З боку органів слуху та лабіринтної системи:  непоширені – ототоксичність; рідко поширені – зниження слуху.

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені – носова кровотеча; поширені – крововилив, припливи крові, тромбофлебіт глибоких вен, емболія легеневих судин, артеріальна гіпертензія. 

З боку дихальної  системи: часто поширені – задишка, кашель; поширені – гикавка; рідко поширені – інтерстиціальна пневмонія, фіброз легенів.

З боку травної системи:  дуже поширені – нудота, діарея, блювання, стоматит/ мукозит, абдомінальний біль, запор;  поширені – диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальна кровотеча; непоширені – коліт, включаючи діарею, спричинену Сlostridium difficile.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: поширені – гематурія, дизурія, порушення частоти сечовипускання.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже поширені – алопеція; поширені –  лущення шкіри (синдром рукавичок и шкарпеток), еритематозне висипання, висипання, гіпергідроз, ураження нігтів.

З боку опорно-рухового апарату:  дуже поширені – біль у спині; поширені – артралгія, біль у кістках.

Загальні порушення: поширені – стомленість, пропасниця, астенія, біль, реакція у місці введення,  включаючи  місцевий біль, почервоніння, набряки і тромбоз. Крововиливи можуть також  спричинити місцевий біль і запалення, яке теж може бути тяжким і призводити  до ускладнень, включаючи некроз, особливо коли оксаліплатин вводять через периферичну вену.

Лабораторні дослідження: дуже поширені – підвищення рівня печінкових ферментів, лужної фосфатази, білірубіну, лактат дегідрогенази у крові, збільшення маси тіла при ад'ювантній терапії; поширені – підвищення рівня креатиніну крові, зниження маси тіла (лікування метастазів).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко поширені – синдром обструкції синусоїдних капілярів печінки, відомий також як венооклюзивне захворювання печінки або гістологічні відхилення, пов’язані з таким захворюванням, включаючи печінкову пурпуру, вузлову  регенеративну гіперплазію і перисинусоїдальний фіброз. Клінічні симптоми можуть включати портальну гіпертензію та/або  підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже рідко поширені – гострий  тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність.

 

Гематологічна токсичність.                                                                                            Таблиця 1

Частота виникнення за кількістю пацієнтів (%) та за ступенем тяжкості                  

 

Шлунково-кишкова  токсичність.                                                                                         Таблиця 2

Частота виникнення за кількістю пацієнтів (%) та за ступенем тяжкості

                                                                                                                                            

 

 

Показана профілактика та/або лікування із застосуванням сильнодіючих протиблювотних  засобів.

Тяжка діарея та/або блювання можуть призвести до дегідратації, паралітичної непрохідності кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому лікуванні оксаліплатином з 5-фторурацилом.

 

Нервова система.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона проявляється головним чином у вигляді периферичних сенсорних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжується або не супроводжується судомами, часто спричиненими холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які лікуються. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між циклами лікування, зростає при збільшенні кількості циклів лікування.

 

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення, необхідна корекція дози або навіть відміна лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Такі функціональні порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком сенсорних уражень. Ризик виникнення стійких симптомів унаслідок застосування кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 циклів) становить приблизно 10 %, а  для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 циклів) - приблизно 20 %.

 

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів у разі припинення лікування. Через 6 місяців після припинення ад'ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше  майже у 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, що може впливати на функціональну активність (0,5 %).              

 

Повідомлялося про гострі нейросенсорні прояви. Ці прояви спостерігаються протягом декількох годин після введення препарату і часто виникають під дією холоду. Вони зазвичай характеризуються оборотною парестезією, дизестезією або гіпостезією. Гострий синдром гортанно-глоткової дизестезії спостерігається в 1-2 % пацієнтів і характеризується суб'єктивним відчуттям дисфагії або задишки/відчуття задихання без жодних об'єктивних ознак розладів дихання (без ціанозу або гіпоксії) чи ларингоспазму або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча  в  таких випадках  застосовують антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають навіть без лікування. Подовження часу інфузії сприяє зменшенню частоти проявів цього синдрому.

 

Рідко під час лікування оксаліплатином спостерігались і інші симптоми, такі як спазми щелеп, м'язові спазми, мимовільні скорочення м'язів, посмикування м'язів, міоклонус, порушення координації, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, відчуття стиснення у горлі або в грудях, тиск, дискомфорт, біль. Крім того, дисфункція черепного нерва може проявлятися як окремий симптом, наприклад птоз, диплопія, афонія, дистонія, охриплість, іноді – як параліч голосових зв'язок, неправильне  відчуття язика або дизартрія, іноді – як афазія, невралгія трійчастого нерва, лицевий біль, біль в очах, зменшення гостроти зору, дефект поля зору.

 

Під час лікування оксаліплатином також повідомлялося про інші неврологічні симптоми, такі як втрата сухожильного рефлексу та симптом Лермітта. Повідомлялося про окремі випадки невриту зорового нерва.

 

 

Алергічні реакції.                                                                                                                    Таблиця 3

Частота виникнення за кількістю пацієнтів (%) та за ступенем тяжкості

                                                                                                                                            

 

Передозування.

Антидот оксаліплатину не відомий. У разі передозування можна очікувати загострення побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації. 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх даних щодо безпеки застосування оксаліплатину вагітним жінкам. Тому застосування оксаліплатину не рекомендується під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

Питання про застосування оксаліплатину можна розглядати лише після детальної оцінки ризику для плода і користі для вагітної та за згодою пацієнтки.  

Відповідні протизаплідні засоби потрібно застосовувати під час лікування, а також протягом 4 місяців після припинення лікування для жінок і 6 місяців для чоловіків.

Невідомо, чи проникає оксаліплатин у грудне молоко. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

 

Діти. Не застосовують. 

 

Особливі  заходи безпеки.

При роботі з оксаліплатином, як і при роботі з іншими цитотоксичними засобами, необхідно дотримуватися обережності. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися підготовлений персонал у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Персонал повинен бути забезпечений відповідними захисними матеріалами, а саме: довгими халатами з рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисним покриттям робочої ділянки, контейнерами і пакетами для збирання відходів.

При потраплянні концентрату або інфузійного розчину на шкіру або слизові оболонки його потрібно негайно та ретельно змити водою.

 

-       Не слід застосовувати для проведення ін'єкцій інструменти, що містять алюміній.

-       НЕ СЛІД вводити оксаліплатин  у нерозбавленому вигляді.

-       Лише 5 % розчин глюкози для інфузій можна використовувати як розчинник. Не слід розводити оксаліплатин хлоридом натрію або розчинами, що містять хлорид.

-       НЕ СЛІД змішувати оксаліплатин з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку або вводити одночасно через одну інфузійну систему. 

-       НЕ СЛІД змішувати оксаліплатин з лужними лікарськими засобами або розчинами, зокрема 5-фторурацилом, препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину, і солями трометамолу та іншими лікарськими засобами. Лужні лікарські засоби або розчини негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

З мікробіологічної та хімічної точки зору відновлений розчин необхідно негайно розвести 5 % розчином глюкози.

 

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без видимих включень.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин та всі предмети, що використовувалися для відновлення, розведення та введення оксаліплатину,  необхідно  знищити  відповідно  до стандартних процедур утилізації цитотоксичних відходів.

 

Особливості застосування.

Через обмеженість інформації щодо безпеки застосування препарату пацієнтам з помірною нирковою недостатністю препарат слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик для хворого.

У такому випадку необхідно ретельно контролювати функцію нирок та коригувати дозу препарату залежно від токсичності.

 

Необхідне ретельне спостереження за станом хворих з алергічними реакціями на сполуки платини в анамнезі. У випадку розвитку анафілактоїдної реакції на оксаліплатин інфузію слід негайно припинити і почати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину протипоказане.

 

У випадку екстравазації оксаліплатину інфузію потрібно негайно припинити і розпочати звичне симптоматичне місцеве лікування.

 

Неврологічну токсичність оксаліплатину необхідно ретельно контролювати, особливо при супутньому введенні інших препаратів, що мають неврологічну токсичність. Перед початком кожного введення, а потім періодично потрібно проводити неврологічне обстеження хворого.

 

Хворим, у яких під час інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія, наступне введення оксаліплатину слід проводити не раніше ніж через 6 годин.

 

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:           

-        якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад'ювантна терапія);

-        якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу, наступну дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад'ювантна терапія);

-        якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

-        якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

 

Необхідно поінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після завершення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом 3 років після припинення ад'ювантної терапії.   

 

При шлунково-кишковій токсичності оксаліплатину, що проявляється у вигляді нудоти та блювання, потрібно застосовувати засоби проти блювання з профілактичною та/або лікувальною метою. Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом. 

 

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів < 1,5x109/л або кількість тромбоцитів < 50×109/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові потрібно проводити до початку лікування оксаліплатином та перед кожним наступним циклом.   

 

Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу, а також про необхідність негайно зв'язатися з лікарем для відповідного лікування. У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до І ступеня тяжкості  і нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів > 1,5×109/л.

 

Якщо оксаліплатин застосовують у комбінації з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), через токсичність 5-фторурацилу зазвичай рекомендують корекцію його дози.

 

При діареї ІV ступеня тяжкості, нейтропенії ІІІ-ІV ступеня тяжкості (кількість нейтрофілів

< 1×109/л) або тромбоцитопенії ІІІ-ІV ступеня тяжкості (кількість тромбоцитів < 50×109/л), окрім зниження дози 5-фторурацилу, необхідно знизити дозу оксаліплатину з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад'ювантна терапія).

 

При виникненні симптомів з боку дихальної системи нез'ясованої етіології, таких як непродуктивний кашель, задишка, вологі хрипи або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, лікування оксаліплатином необхідно припинити до виключення інтерстиціального захворювання легенів або фіброзу легенів шляхом додаткових обстежень легенів.

 

При зміні результатів функціональних проб печінки або при появі симптомів портальної гіпертензії, яка, очевидно, не є результатом метастазів у печінці, необхідно враховувати можливість розвитку вкрай поодиноких випадків ураження судин печінки, спричинених застосуванням препарату.

 

Доклінічні дані свідчать про те, що оксаліплатин може чинити генотоксичну дію. Тому пацієнтам чоловічої статі, які лікуються оксаліплатином,  рекомендується  використовувати контрацептиви під час лікування та протягом 6 місяців після лікування препаратом і порадитися з лікарем щодо консервування сперми до лікування, оскільки оксаліплатин може мати протизаплідну дію, що може бути необоротною. 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з потенційно небезпечними механізмами не проводили. Однак лікування оксаліплатином, яке призводить до підвищення ризику запаморочення, нудоти і блювання, а також інших неврологічних симптомів, може впливати на швидкість психомоторних реакцій.

Порушення зору, зокрема транзиторна втрата зору (оборотна після припинення  терапії), можуть впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з механізмами.

Тому під час лікування препаратом рекомендується утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У пацієнтів, яким вводили одноразову дозу 85 мг/м2 оксаліплатину безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу, не спостерігалося змін рівня біодоступності 5-фторурацилу.

 

In vitro не спостерігалося значущого витіснення оксаліплатину із зв’язування з білками плазми при застосуванні таких засобів, як еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел і натрію вальпроат.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2 діаміноциклогексаном та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером,  (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-діамін-kN, kN']

[етанeдioaтo(2-)-kO1, kO2] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.      

У комбінації з 5-фторурацилом спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії оксаліплатину, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон'югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі

130 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі  85 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена нижче.

 

                                                                                                                                                 Таблиця 4

Коротка характеристика оцінок фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні.

                                                                                                                                                        

 

Середні значення AUC0-48 та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м2) або 5 курсом

(130 мг/м2).

Середні значення AUC, Vss , кліренсу та кліренсу R0-48 були визначені за 1 курсом.

Значення Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу. Значення t1/2α, t1/2β та t1/2Y визначали шляхом компартментного аналізу (комбіновані

1-3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а залишкові 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв'язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що період напіввиведення цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні   85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні,  рівноважна концентрація досягалася в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Загалом міжсуб'єктна та інтрасуб'єктна варіабельність була низькою.

Біотрансформація in vitro є результатом неферментативного розпаду. Ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450 не спостерігаються.

Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі людини і не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії.  Окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платину, а також деякі неактивні кон'югати були виявлені в системному кровотоці пізніше.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54 % всієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях. 

Значне зниження кліренсу з 17,6±2,18 до 9,95±1,91 л/год спостерігалося при нирковій недостатності разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330±40,9 до 241±36,1 л.  Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчався.   

 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого кольору.

 

Несумісність. Лікарський засіб не слід змішувати з іншими препаратами, за винятком тих, що вказані у розділі «Спосіб застосування та дози». Оксаліплатин можна вводити разом з фолієвою кислотою (ФК) через Y-подібну інфузійну систему.

 

-          НЕ СЛІД змішувати з лужними лікарськими засобами або розчинами, зокрема з

5-фторурацилом, препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину, і солями трометамолу та іншими лікарськими засобами. Лужні лікарські засоби або розчини негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

-          НЕ СЛІД розводити оксаліплатин розчином натрію хлориду або розчинами, що містять іони хлориду (включаючи кальцію, калію або натрію хлорид).

-          Розведений розчин не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному флаконі для інфузій або в одній інфузійній системі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»

інструкції щодо одночасного застосування препарату з фоліновою кислотою (ФК)).

-          НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ для проведення ін'єкцій інструменти, що містять алюміній.

 

 Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. 

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Відновлений розчин в оригінальному флаконі: відновлений розчин слід розчинити негайно у 5 % розчині глюкози. Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 12 годин  при температурі 5 ± 3 °C.

Після розведення розчин зберігається не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, якщо  розведення виконане в відповідно контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин необхідно знищити.

Не заморожувати!

 

 

Упаковка.

Скляний прозорий флакон ємністю 25 мл або 50 мл містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину  відповідно; по 1 флакону у картонній коробці.          

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Онкотек Фарма Продукціон ГмбХ.

ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

 

Місцезнаходження. 

Ам Фармапарк, 06861 Дессау-Росслау, Німеччина.