ЕКЗОМЕСІН®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Інтас Фармацевтікалс Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Exemestane

АТ код: L02BG06

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить екземестану 25 мг

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, кросповідон (тип А), натрію крохмальгліколят (тип А), гіпромелоза E5, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Опадрі 03B58900 білий (гіпромелоза 6 ср, макрогол 400, титану діоксид (Е 171))

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Ад’ювантна терапія ранніх стадій раку молочної залози з позитивною або неуточненою пробою на естрогенові рецептори у жінок у постменопаузі для зменшення ризику розвитку віддалених, локорегіонарних чи контрлатеральних метастазів.
Як препарат першого ряду для лікування поширеного раку молочної залози з позитивною пробою на гормональні рецептори у жінок з природним чи індукованим постменопаузальним статусом.
Як препарат другого ряду для лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природним чи індукованим постменопаузальним статусом і в яких виявлено прогресування хвороби на тлі монотерапії антиестрогенами.
Як препарат третього ряду для лікування поширеного раку молочної залози у жінок в постменопаузі і в яких виявлено прогресування хвороби на тлі полігормональної терапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12367/01/01

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 

ЕКЗОМЕСІН®

(EXОMESIN®)

Склад:

діюча речовина: exemestane;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить екземестану 25 мг;

допоміжні речовини:

маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, кросповідон (тип А), натрію крохмальгліколят (тип А), гіпромелоза E5, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Опадрі 03B58900 білий (гіпромелоза 6 ср, макрогол 400, титану діоксид (Е 171)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів і аналогічні засоби. Інгібітори ферментів.

Код ATC L02B G06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ад’ювантна терапія ранніх стадій раку молочної залози з позитивною або неуточненою пробою на естрогенові рецептори у жінок у постменопаузі для зменшення ризику розвитку віддалених, локорегіонарних чи контрлатеральних метастазів.

Як препарат першого ряду для лікування поширеного раку молочної залози з позитивною пробою на гормональні рецептори у жінок з природним чи індукованим постменопаузальним статусом.

Як препарат другого ряду для лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природним чи індукованим постменопаузальним статусом і в яких виявлено прогресування хвороби на тлі монотерапії антиестрогенами.

Як препарат третього ряду для лікування поширеного раку молочної залози у жінок в постменопаузі і в яких виявлено прогресування хвороби на тлі полігормональної терапії.

 

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, пременопауза.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі, у тому числі пацієнти літнього віку.

Рекомендована доза Екзомесіну® – одна таблетка 25 мг один раз на добу, бажано після прийому їжі.

У пацієнток із ранніми стадіями раку молочної залози лікування Екзомесіном® повинно тривати до завершення п’ятирічної комбінованої послідовної ад’ювантної гормональної терапії (тамоксифен із подальшим застосуванням екземестану) або менше – до виникнення локальних чи віддалених метастазів чи нової контрлатеральної пухлини.

У пацієнток із поширеним раком молочної залози терапія екземестаном повинна тривати, поки прогресування пухлини не стане очевидним.

Пацієнткам із печінковою або нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти

Препарат не рекомендується для застосування дітям.

 

 

Побічні реакції.

Екземестан загалом переносився добре під час усіх клінічних досліджень при застосуванні у стандартній дозі 25 мг/добу, а побічні ефекти були зазвичай легкі або помірні.

Частота припинення терапії через небажані явища становила 7,4 % серед пацієнток із раком молочної залози на ранніх стадіях, які отримували ад’ювантну терапію Екзомесіном® після початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном. Найбільш частими небажаними явищами були припливи (22 %), артралгія (18 %) та втомлюваність (16 %).

Частота припинення терапії через небажані явища становила 2,8 % серед пацієнток із раком молочної залози на пізніх стадіях. Найбільш частими небажаними реакціями в цій популяції були припливи (14 %) та нудота (12 %).

Більшість небажаних реакцій може пояснюватися нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогенів (наприклад, припливи).

Зареєстровані небажані реакції зазначені далі за класами систем органів та частотою.

За частотою явища розподілені на дуже часті (> 10%), часті (> 1%, < 10%), нечасті (> 0,1%, < 1%) та рідкісні (> 0,01%, < 0,1%).

(*) в тому числі: артралгія та менш часто біль у кінцівках, остеоартрит, біль у спині, артрит, міалгія та скутість у суглобах.

У пацієнток із раком молочної залози на пізніх стадіях зрідка відмічалися випадки тромбоцитопенії та лейкопенії. Епізоди зниження кількості лейкоцитів спостерігалися приблизно у 20 % пацієнток, які отримували екземестан, зокрема у осіб із уже наявною лімфопенією; однак середня кількість лімфоцитів у таких пацієнток з часом значним чином не змінювалася і відповідного збільшення вірусних інфекцій не спостерігалося. Такі ефекти не спостерігалися при лікуванні пацієнтів із ранніми стадіями раку молочної залози. Спостерігалося зростання показників печінкових проб, у тому числі ферментів, білірубіну та лужної фосфатази.

Небажані реакції, зареєстровані у постмаркетинговому періоді

Порушення з боку гепатобіліарної системи: гепатит, холестатичний гепатит.

Оскільки повідомлення про такі реакції були добровільними та для популяції невідомого обсягу, не завжди можна надійно оцінити їх частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату.

 

Передозування.

Під час клінічних досліджень екземестану препарат переносився добре при застосуванні його у разовій дозі до 800 мг здоровими жінками-добровольцями та в дозі до 600 мг жінками у менопаузі з поширеним раком молочної залози. Разова доза екземестану, що може призвести до небезпечних для життя симптомів, невідома. У тварин смертність спостерігалася після разової перорально введеної дози, що в 2000 та 4000 разів відповідно перевищувала дозу, рекомендовану для людини, в перерахуванні на мг/м2. Специфічного антидоту на випадок передозування немає; слід проводити симптоматичне лікування. Показані загальні підтримуючі заходи, в тому числі частий контроль життєвих показників та пильний нагляд за пацієнтом.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування екземестану в період вагітності немає. У ході досліджень на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, тому застосування Екзомесіну® вагітним жінкам протипоказано.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає екземестан у грудне молоко. Екзомесін® не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Жінки у пременопаузі або здатні до народження дітей

Лікарям слід обговорити необхідність застосування належних засобів контрацепції із жінками, які здатні завагітніти, в тому числі жінками, які перебувають у пременопаузі або в яких менопауза настала нещодавно, до повного підтвердження їх постменопаузального статусу.

 

Діти.

Препарат не рекомендується для застосування дітям.

 

Особливості застосування.

Екземестан не слід застосовувати жінкам із пременопаузальним ендокринним статусом. Тому у клінічно доцільних випадках постменопаузальний статус слід встановити за допомогою рівнів ЛГ, ФСГ та естрадіолу.

Екземестан слід з обережністю застосовувати пацієнткам із порушенням функції печінки або нирок.

Екземестан – це потужний засіб, що знижує рівень естрогенів, на тлі його застосування відмічалося зниження мінеральної щільності кісток та збільшення частоти переломів. У період ад’ювантної терапії Екзомесіном® у пацієнток з остеопорозом чи ризиком його виникнення перед початком лікування необхідно оцінити мінеральну щільність кісток за допомогою денситометрії. Хоча адекватних даних, що свідчили б про вплив екземестану на мінеральну щільність кісток, немає, у пацієнтів групи ризику слід розпочати лікування остеопорозу. За пацієнтками, які застосовують Екзомесін®, необхідно пильно наглядати, а у разі необхідності розпочати терапію остеопорозу.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

На тлі застосування препарату відмічалися сонливість, астенія та запаморочення. Пацієнтів слід попередити, що у подібних випадках їх фізичні та/або розумові здібності, необхідні для роботи з механізмами або керування автотранспортом, можуть погіршуватися.

 

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Результати досліджень in vitro показали, що препарат метаболізується за допомогою цитохрому Р450 (CYP) 3A4 та альдокеторедуктаз і не блокує жоден із основних ізоферментів CYP. Клінічне дослідження фармакокінетики показало, що специфічне інгібування CYP 3A4 кетоконазолом не виявляє значного впливу на фармакокінетику екземестану.

У ході дослідження взаємодії з рифампіцином, потужним інгібітором CYP450, при застосуванні його в дозі 600 мг на добу із разовою дозою екземестану 25 мг на добу, показник AUC екземестану зменшувався на 54 %, а Cmax – на 41 %. Оскільки клінічне значення цього ефекту не досліджували, одночасне застосування препаратів, таких як рифампіцин, протисудомні засоби (наприклад фенітоїн і карбамазепін), та фітопрепаратів, що містять  звіробій, який є індуктором CYP3A4, може зменшити ефективність Екзомесіну®.

Екземестан слід з обережністю застосовувати разом із препаратами, що метаболізуються CYP3A4 та мають малу терапевтичну широту. Немає клінічного досвіду супутнього застосування екземестану з іншими протипухлинними препаратами.

Екземестан не слід застосовувати одночасно з естрогенвмісними препаратами, оскільки при паралельному застосуванні вони чинять негативну фармакологічну дію.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Екземестан – це необоротний стероїдний інгібітор ароматази, структурно подібний до природної речовини андростендіону. У жінок у постменопаузальному періоді естрогени виробляються переважно шляхом перетворення андрогенів у естрогени під дією ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування естрогену шляхом пригнічення ароматази є ефективним селективним методом лікування гормональнозалежного раку молочної залози у жінок у постменопаузальному періоді. У жінок у постменопаузальному періоді екземестан при пероральному застосуванні значно знижував рівень естрогену у сироватці, починаючи з дози 5 мг, а максимальне пригнічення (>90 %) досягалося при застосуванні доз 10-25 мг. У пацієнток у постменопаузальному періоді з раком молочної залози при застосуванні добової дози 25 мг загальна активність ароматази в організмі зменшувалася на 98 %.

Екземестан не чинить прогестагенної або естрогенної дії. Невелика андрогенна дія, ймовірно, зумовлена 17-гідропохідним, відмічалася переважно при застосуванні препарату у високих дозах. У ході досліджень тривалого щоденного застосування Екзомесін® не виявляв помітного впливу на біосинтез кортизолу або альдостерону наднирковими залозами, рівень яких вимірювався до або після проби з АКТГ, що свідчить про селективність засобу стосовно інших ферментів, задіяних у стероїдогенному обміні. Завдяки цьому немає потреби у замісній терапії глюкокортикоїдами або мінералокортикоїдами.

Невелике незалежне від дози зростання рівня ЛГ та ФСГ у сироватці відмічалося навіть у разі малих доз: цей ефект, однак, очікуваний для фармакологічного класу та, можливо, є результатом зворотного зв’язку на рівні гіпофіза, зумовленого зниженням рівня естрогенів, що стимулює виділення гіпофізом гонадотропінів, у тому числі у жінок у період постменопаузи.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після перорального застосування таблеток Екзомесіну® препарат швидко всмоктується. Частка дози, що всмоктується із травного тракту, висока. Абсолютна біодоступність у людини невідома, хоча припускається, що вона обмежена вираженим ефектом першого проходження через печінку. Внаслідок подібного ефекту абсолютна біодоступність у тварин становить 5 %. Після разової дози максимальний рівень у плазмі 18 нг/мл досягається через 2 години. Встановлено, що їжа покращує всмоктування: рівень у плазмі при цьому на 40 % вищий, ніж при прийомі препарату натще.

Розподіл

Об’єм розподілу екземестану без поправки на пероральну біодоступність становить приблизно 20000 л. Кінетика лінійна, термінальний період напіввиведення становить 24 години. Зв’язування із протеїнами плазми становить 90 % та не залежить від концентрації. Екземестан та його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами.

Після повторного застосування неочікуваної кумуляції екземестану не спостерігається.

 

Метаболізм та виведення

Екземестан метаболізується шляхом окиснення метилового радикалу у 6-му положенні ізоферментом CYP 3A4 та/або відновленням 17-кетогрупи альдокеторедуктазою з подальшою кон’югацією. Кліренс екземестану становить приблизно 500 л/год без поправки на пероральну біодоступність.

Щодо інгібування ароматази метаболіти екземестану або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Після перорального прийому одноразової дози екземестану, міченого радіоактивним ізотопом 14С, було встановлено, що елімінація препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при цьому рівні частини дози виводились із сечею та з калом (40 %). 0,1 – 1 % радіоактивної дози виділявся з сечею у вигляді незміненого радіоактивно міченого екземестану.

Спеціальні групи

Вік. Значної залежності системної експозиції екземестану від віку пацієнток не спостерігалося.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із тяжким порушенням функцій нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) системна експозиція екземестану була вдвічі вищою, ніж у здорових добровольців.

Враховуючи профіль безпеки екземестану, корекція дози не вважається необхідною.

Печінкова недостатність

У пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції печінки експозиція екземестану в 2-3 рази вища, ніж у здорових добровольців. Враховуючи профіль безпеки екземестану, корекція дози не вважається необхідною.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі,  двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору з гравіюванням «Е25» з одного боку та гладкі з іншого боку.

 

Термін придатності. 3 роки

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С.

 

Упаковка.  По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Заявник.

АстраЗенека ЮК Лімітед, Великобританія.

AstraZeneca UK Limited, United Kingdom.

 

Місцезнаходження.

Кінгдом стріт, 2, Лондон W2 6BD, Великобританія.

2 Kingdom Street, London W2 6BD, United Kingdom.

 

Виробник.

Інтас Фармацевтікалс Лімітед, Індія.

Intas Pharmaceuticals Limited, India

 

Місцезнаходження.

Ділянка № 457, 458 Селище – Матода, Бавла Роад, Тал. Сананд, Район Aхмедабад – 382 210 Гуджарат, Індія.

Plot № 457, 458 Village – Matoda, Bavla Road, Tal. Sanand, Dist. Ahmedabad – 382 210 Gujarat, India.