Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Metformin and vildagliptin

АТ код: A10BD08

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг/500 мг № 30 (10х3), № 60 (10х6) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка 50 мг/500 мг містить 50 мг вілдагліптину та 500 мг метформіну гідрохлориду

Допоміжні речовини: Гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гідроксипропілметил-целюлоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 4000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), тільки для дозування 50 мг/500 мг - заліза оксид червоний (Е 172)

Фармакотерапевтична група: Пероральні протидіабетичні препарати

Показання: Гальвусмет® показаний для контролю рівня глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом II типу, у котрих самостійне застосування метформіну гідрохлориду або вілдагліптину не контролює належним чином діабет, або у тих пацієнтів, які вже отримували лікування комбінацією вілдагліптину та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих препаратів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 18 місяців

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12339/01/01



І Н С Т Р У К Ц I Я

для медичного застосування препарату

ГАЛЬВУСМЕТ®

(GALVUSMET®)

 

Склад.

Діючі речовини:  вілдагліптин, метформін (у вигляді метформіну гідрохлориду);

1 таблетка 50 мг/500 мг містить 50 мг вілдагліптину та 500 мг метформіну гідрохлориду;

1 таблетка 50 мг/850 мг містить 50 мг вілдагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду;

1 таблетка 50 мг/1000 мг містить 50 мг вілдагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гідроксипропілметил-целюлоза,  титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 4000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), тільки для дозування 50 мг/500 мг - заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. Код АТС A10B D08.

                                              

Клінічні характеристики.

Показання.

Гальвусмет® показаний для контролю рівня глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом       II типу, у котрих самостійне застосування метформіну гідрохлориду або вілдагліптину не контролює належним чином діабет, або у тих пацієнтів, які вже отримували лікування комбінацією вілдагліптину та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих препаратів.

 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до вілдагліптину або метформіну гідрохлориду або до будь-яких інших компонентів препарату;

-          хвороба нирок або порушення функції нирок (рівень креатиніну у сироватці крові ≥1,5 мг/дл (>135 мікромоль/л) у чоловіків та ≥1,4 мг/дл (>110 мікромоль/л) у жінок або аномальні показники кліренсу креатиніну), які можуть також бути результатом таких станів, як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, септицемія;

-          застійна серцева недостатність, що потребує фармакологічного лікування;

-          гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний ацидоз        з/без коми;

-          цукровий діабет I типу;

-          порушення функції печінки (рівень аспартатамінотрансферази або аланінамінотрансферази перевищує у 2,5 разу верхню межу норми);

-     дитячий вік;

-     період годування груддю.

 

Спосiб застосування та дози.

Застосування протигіперглікемічного лікування у контролі діабету II типу повинно бути індивідуалізоване на основі ефективності та переносимості. При застосуванні препарату Гальвусмет® не слід перевищувати максимальну добову дозу вілдагліптину  (100 мг).

Початкова рекомендована доза препарату повинна базуватися на поточному режимі застосування пацієнтом вілдагліптину і/або метформіну гідрохлориду. З метою зменшення побічних ефектів з боку травної системи, пов’язаних з метформіном гідрохлоридом, Гальвусмет®  слід приймати під час їжі.

Початкова доза для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії вілдагліптином.

На підставі звичайних початкових доз метформіну гідрохлориду (500 мг два рази на добу або 850 мг один раз на добу) лікування препаратом Гальвусмет® можна розпочати з прийому таблеток 50 мг/500 мг два рази на добу, поступово титруючи дози після оцінки адекватності відповіді на лікування.

Початкова доза для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії метформіном гідрохлоридом.

На основі поточної дози метформіну гідрохлориду, яку приймає пацієнт, застосування препарату Гальвусмет®  можна розпочати з таблеток будь-якої сили дії: 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг або 50 мг/1000 мг двічі на добу.

Початкова доза для пацієнтів, які переходять з комбінованого лікування вілдагліптином та метформіном гідрохлоридом у на лікування окремими препаратами.

Грунтуючись на дозі вілдагліптину або метформіну, які вже приймаються, застосування препарату Гальвусмет® можна розпочати з таблеток 50 мг/500 мг,                 50 мг/850 мг або 50 мг/1000 мг.

 

Побiчні реакції.

При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій  використані такі критерії:  дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100, < 1/10); непоширені (≥ 1/1000, < 1/100); рідко поширені (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко поширені (<1/10000), включаючи поодинокі повідомлення.

Не проводили клінічного дослідження безпечності препарату Гальвусмет®. Представлені дані стосуються комбінованого застосування вілдагліптину та метформіну, що є біоеквівалентним препарату Гальвусмет®, або застосування вілдагліптину та метформіну у режимі монотерапії.

З боку нервової системи: поширені – тремор, запаморочення, головний біль,  присмак металу. 

З боку травної системи: дуже поширені – нудота, блювання, діарея, абдомінальний біль, втрата апетиту; непоширені – запор; дуже рідко поширені – порушення показників функціональної печінкової проби, гепатит*.

Порушення з боку метаболізму та трофіки: непоширені – гіпоглікемія; дуже рідко поширені – зниження всмоктування вітаміну В12**, лактатний ацидоз.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже рідко поширені – шкірні реакції типу еритеми, свербежу, кропив’янки.

Загальні порушення та порушення у місці введення: непоширені – периферичний набряк.

 

*Окремі випадки аномальних результатів функціональної печінкової проби або гепатиту минали після припинення застосування метформіну.

**Зменшення всмоктування вітаміну B12 зі зниженням його рівня у сироватці крові спостерігали дуже рідко у пацієнтів, які отримували довгострокове лікування метформіном та, як правило, це відхилення не має клінічного значення, та минає після припинення застосування метформіну У випадку виникнення у пацієнта симптомів  мегабласної анемії рекомендовано розглянути можливість того, вона була викликана  застосуванням метформіну .

 

Небажаний вплив на травну систему найчастіше виникає на початку лікування і у більшості випадків минає спонтанно. З метою його запобігання рекомендовано застосовувати Гальвусмет® у вигляді 2-х доз під час або після прийому їжі. Повільне збільшення дозування також може допомогти поліпшити переносимість з боку травної системи.

Передозування. Про випадки передозування препарату не повідомлялося.

Вілдагліптин

Вілдагліптин може спричинити передозування при застосуванні у дозах вище 400 мг. Клінічні ознаки передозування: біль у м’язах, слабка та минуща парестезія, гарячка, набряк та тимчасове підвищення рівня ліпази (2 × верхня межа норми). При 600 мг у одного суб’єкта відмічали набряк ступень та кистей, значне підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), яке супроводжувалося збільшенням рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), C-реактивного білка і міоглобіну. У трьох інших суб’єктів цієї ж дозової групи був набряк обох ступень, що супроводжувався у двох випадках парестезією. Після припинення застосування досліджуваного препарату всі симптоми і зміни у лабораторних показниках минули.

Вілдагліптин не піддається діалізу, однак головний гідролітичний метаболіт (LAY151) можна видалити шляхом гемодіалізу.

Метформіну гідрохлорид

Передозування метформіну гідрохлоридом виникає при застосуванні (в тому числі пероральному) кількостей, що перевищують 50 г. Приблизно у 10 % випадків спостерігали гіпоглікемію, однак жодного причинно-наслідкового зв’язку з метформіну гідрохлоридом не було встановлено. У майже 32% випадків передозування повідомляли про лактатний ацидоз. Метформіну гідрохлорид піддається діалізу з кліренсом 170 мл/хв при гарних гемодинамічних показниках. Тому гемодіаліз може бути корисним для видалення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування метформіну гідрохлоридом.

Лікування. У випадку передозування препаратом Гальвусмет® слід застосовувати підтримуюче лікування відповідно до клінічних ознак та симптомів пацієнта.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності

Оскільки адекватні і добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилися, Гальвусмет® можна застосовувати в період вагітності лише в тому разі, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Лікування препаратом рекомендується розпочинати лише тоді, коли буде отримано негативний тест на вагітність. Пацієнтів слід поінформувати про те, що у разі настання вагітності слід негайно проконсультуватися у свого лікаря.

Перед початком лікування препаратом Гальвусмет®, під час лікування і протягом 6 тижнів після припинення лікування необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами.

 

Період годування груддю

Оскільки не відомо, чи виділяється вілдагліптин і/або метформіну гідрохлорид у молоко людини, Гальвусмет® не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

 

Діти.

Безпека і ефективність застосування препарату Гальвусмет® у дітей не встановлені, тому він  не рекомендований для застосування у цій віковій категорії пацієнтів.

 

Особливостi застосування.

Гальвусмет® не замінює інсулін для інсулінзалежних пацієнтів. Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з діабетом I типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Застосування у пацієнтів літнього віку.

Зважаючи на те, що метформін виводиться нирками, а у пацієнтів літнього віку існує тенденція до зниження функції нирок, у пацієнтів літнього віку, які приймають Гальвусмет®, слід регулярно перевіряти функцію нирок. Гальвусмет® повинен прийматися пацієнтами літнього віку виключно з нормальною функцією нирок        (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції печінки.

Оскільки порушена функція печінки пов’язана з декількома випадками лактатного ацидозу, ризик виникнення якого пов’язаний з метформіну гідрохлоридом, слід уникати застосування препарату у пацієнтів з клінічними або лабораторними підтвердженнями хвороби печінки, включаючи пацієнтів з рівнями аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази до початку лікування > 2,5 ´ верхня межа показника норми.

Функціональні печінкові проби слід проводити до початку лікування препаратом Гальвусмет® і кожні три місяці під час лікування впродовж першого року лікування, а також періодично – після цього.

У пацієнтів з виявленим підвищеним рівнем трансаміназ слід провести повторну оцінку функції печінки з метою підтвердження виявлених показників і відтоді часто проводити функціональні печінкові проби доти, доки аномальні показники не повернуться до норми. При тривалому підвищенні рівня аспартатамінотрансферази або аланінамінотрансферази до 3 значень верхньої межі норми і більше рекомендується припинити лікування препаратом Гальвусмет®. Пацієнтам, у котрих розвинулася жовтяниця або інші ознаки, що свідчать про дисфункцію печінки, слід припинити лікування препаратом та негайно звернутися до свого лікаря. Після нормалізації рівнів печінкових ферментів внаслідок припинення лікування препаратом не слід призначати його повторно.

Гальвусмет® не рекомендований пацієнтам з печінковою недостатністю.

Порушення функції нирок

Відомо, що метформіну гідрохлорид виводиться, головним чином, нирками, ризик накопичення метформіну гідрохлориду та лактатного ацидозу зростає зі ступенем порушення функції нирок. Пацієнти з рівнем креатиніну у сироватці крові вище верхньої межі норми через свій вік не повинні приймати Гальвусмет®. Оскільки літній вік пов’язаний зі зниженою функцією нирок, у пацієнтів літнього віку препарат слід титрувати з великою обережністю з метою встановлення мінімальної дози для досягнення адекватного глікемічного ефекту; слід регулярно контролювати функцію нирок. Також особливу обережність слід проявляти у випадках виникнення ситуації з можливим порушенням функції нирок, наприклад, початком лікування антигіпертензивними засобами, діуретиками або нестероїдними протизапальними засобами.

Функцію нирок слід оцінювати та підтверджувати її нормальний стан перед початком лікування препаратом Гальвусмет®, щонайменше раз на рік у пацієнтів з нормальною функцією нирок та щонайменше від двох до чотирьох разів на рік у пацієнтів з рівнем креатиніну сироватки крові на рівні верхньої межі норми. Крім того, стан нирок слід оцінювати частіше у пацієнтів з очікуваною  дисфункцією нирок.

Лікування препаратом слід припинити у випадку наявності доказів порушення функції нирок.

Супутні лікарські засоби, що можуть вплинути на функцію нирок або розподіл метформіну гідрохлориду.

Катіонні препарати, що виводяться шляхом тубулярної секреції у нирках, слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактатний ацидоз.

Лактатний ацидоз – надзвичайно рідкісне, однак серйозне метаболічне ускладнення, що може виникати через накопичення метформіну. Випадки лактатного ацидозу у пацієнтів, які приймали метформін, виникали, головним чином, у хворих на діабет з вираженою нирковою недостатністю. Частоту лактатного ацидозу можна і слід знизити шляхом оцінки інших супутніх факторів ризику, таких як погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність та будь-який стан, пов’язаний з гіпоксією (див. також розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку підозри на метаболічний ацидоз лікування даним лікарським препаратом слід припинити, а пацієнта негайно госпіталізувати (див. розділ «Передозування»).

Гіпоксичні стани.

Серцево-судинний колапс (шок), гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що характеризуються зниженим вмістом кисню у крові, пов’язані з лактатним ацидозом і можуть також спричинити преренальну азотемію. Якщо такі явища виникли у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Гальвусмет®, даний препарат слід негайно відмінити.

Рентгенологічні дослідження.

Гальвусмет® слід тимчасово відмінити у пацієнтів, які проходять рентгенологічні дослідження, включаючи внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин, оскільки застосування таких речовин може призвести до гострої зміни функції нирок.

Хірургічні втручання.

Застосування препарату Гальвусмет® слід тимчасово припинити перед будь-яким хірургічним втручанням (за виключенням малих операцій, не пов’язаних з обмеженим прийомом їжі та рідини) і не поновлювати до відновлення у пацієнта орального вживання їжі та рідини, а також підтвердження нормальної функції нирок.

Вживання алкоголю.

Відомо, що алкоголь потенціює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Пацієнтів слід попередити щодо уникнення надмірного вживання алкоголю під час лікування препаратом.

Рівень вітаміну B12.

Метформін, що входить до складу препарату Гальвусмет®, приблизно у 7 % пацієнтів пов’язаний зі зниженням рівня вітаміну B12 у сироватці крові без клінічних проявів.

Таке захворювання дуже рідко пов’язане з анемією і  видається  легко оборотним при припиненні прийому метформіну гідрохлориду та/або додаткового застосування вітаміну B12.

Пацієнтам, які приймають Гальвусмет®, рекомендовано щорічно проводити аналіз крові і при виявленні порушень слід пройти належне обстеження та лікування. Деякі особи (наприклад, з неадекватним споживанням вітаміну B12 або кальцію або їхнім поглинанням) ймовірно схильні до зниження рівня вітаміну B12 нижче норми. У таких хворих корисним може бути рутинне визначення рівня вітаміну B12 у крові з інтервалами щонайменше у два/три роки.

Зміни у клінічному стані пацієнтів з раніше контрольованим діабетом II типу.

У пацієнта з діабетом II типу, який раніше добре контролювався препаратом Гальвусмет®, при виникненні порушень у лабораторних показниках або клінічних ознаках (особливо нечітких та таких, що важко визначаються), слід терміново зробити визначення на кетоацидоз і/або лактатний ацидоз. У випадку виникнення ацидозу будь-якої форми застосування препарату слід негайно припинити і вжити належних заходів лікування.

Гіпоглікемія.

У пацієнтів, які отримують виключно Гальвусмет®, гіпоглікемія зазвичай не виникає, однак може виникнути у випадку дефіциту надходження калорій, коли інтенсивне фізичне навантаження не компенсоване надходженням калорій, або у випадку вживання алкоголю.  До гіпоглікемічної дії чутливі особи літнього віку, ослаблені або ті, які погано харчуються, хворі з недостатністю надниркових залоз або гіпофіза, а також алкогольною інтоксикацією. У осіб літнього віку та хворих, котрі приймають бета-адреноблокатори, іноді важко діагностувати гіпоглікемію.

Втрата контролю над рівнем глюкози в крові.

Коли хворий, чий стан стабілізовано на будь-якому діабетичному режимі, піддається впливу стресу, такому як гарячка, травма, інфекція, хірургічне втручання тощо, може виникнути тимчасова втрата контролю над рівнем глюкози. У таких випадках може стати необхідним відмовитися від препарату Гальвусмет® та тимчасово вводити інсулін. Після зникнення гострого епізоду можна знову призначити Гальвусмет®.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводились дослідження впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Тому хворі, у яких може виникнути запаморочення, повинні уникати діяльності, пов’язаної з керуванням автотранспортом або роботи з механізмами. 

 

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Не спостерігали ніякої клінічно релевантної фармакокінетичної взаємодії при одночасному введенні вілдагліптину (100 мг один раз на день) та метформіну гідрохлориду (1000 мг один раз на добу). Інтенсивно досліджували лікарські взаємодії кожного з компонентів препарату Гальвусмет®. Однак одночасне застосування діючих речовин у пацієнтів під час проведення клінічних досліджень та широке клінічне застосування не призвели до будь-якої неочікуваної взаємодії.

Нижче наведені відомості, що відображають доступну інформацію стосовно індивідуальних діючих речовин (вілдагліптину та метформіну).

Вілдагліптин:

Вілдагліптин має низьку здатність до взаємодії з лікарськими засобами. Оскільки вілдагліптин не є субстратом ферментів цитохрому P (CYP) 450 і не гальмує та не індукує ферменти системи CYP 450, малоймовірно, щоб вілдагліптин при одночасному застосуванні взаємодіяв з субстратами, інгібіторами або індукторами цих ферментів.

Крім того, вілдагліптин не впливає на метаболічний кліренс супутніх препаратів, що метаболізуються за участю CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 та CYP 3A4/5. За участю пацієнтів з діабетом II типу або для препаратів з вузьким терапевтичним вікном проведено дослідження взаємодії між лікарськими засобами, що часто призначаються одночасно. Внаслідок проведення цих досліджень не було виявлено клінічно релевантної взаємодії з іншими протидіабетичними засобами (глібенкламідом, піоглітазоном, метформіном гідрохлоридом), амлодипіном, дигоксином, раміприлом, симвастатином, валсартаном або варфарином при одночасному їхньому введенні з вілдалгіптином.

Метформіну гідрохлорид:

Фуросемід – підвищує Cмах (максимальну концентрацію у плазмі крові) та AUC (площу під кривою, концентрацію у плазмі крові-час) метформіну у крові без зміни ниркового кліренсу метформіну. Метформін знижує Cмах AUC фуросеміду у крові без зміни ниркового кліренсу фуросеміду.

Ніфедипін – підвищує всмоктування, Cmax та AUC метформіну, а також його екскрецію у сечі. Метформін має мінімальний вплив на ніфедипін.

Глібурид – не спричиняє змін у фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрах метформіну. Відмічали зниження Cmax, AUC глібуриду у крові, однак ці показники дуже варіабельні. Тому неясно, чи має цей вплив клінічне значення.

Катіонні препарати, наприклад, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, тримеоприм або ванкоміцин, що елімінуються нирками шляхом тубулярної секреції, теоретично здатні взаємодіяти з метформіном через конкуренцію за загальну систему тубулярного транспорту нирок. Так, циметидин підвищує концентрації метформіну у плазмі/крові та AUC на 60 % і 40% відповідно. Метформін не впливає на фармакокінетику циметидину. Хоча така взаємодія залишається теоретичною (за виключенням циметидину), рекомендований належний моніторинг стану пацієнтів та дозування метформіну і таких препаратів.

Інші – певні препарати мають тенденцію до спричинення гіперглікеміїі і можуть призвести до втрати контролю над рівнем глюкози. До таких препаратів належать тіазиди та інші діуретики, кортикостероїди, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, оральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів, ізоніазид. Рекомендований належний моніторинг контролю рівня глюкози і коригування дози метформіну при введенні або припиненні застосування таких препаратів.

При гострому алкогольному отруєнні існує підвищений ризик розвитку лактатного ацидозу (особливо у випадку голодування, недостатнього харчування або                   печінкової недостатності), обумовлений діючою речовиною препарату Гальвусмет® – метформіном. Необхідно уникати вживання алкоголю та лікарських препаратів, що його містять (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Гальвусмет® є комбінацією двох антиглікемічних речовин з різними механізмами дії, що покращує контроль глюкози у пацієнтів з діабетом II типу: вілдагліптин  член сімейства інгібіторів дипептидил-пептидази-4 (ДПП-4) та метформіну гідрохлорид  член групи  бігуанідів.

Клінічну ефективність препарату Гальвусмет® не досліджували. Проте раніше було встановлено ефективність та безпечність окремих його компонентів.

Вілдагліптин:

Вілдагліптин належить до селективних інгібіторів ДПП-4, його введення призводить до швидкого та повного пригнічення ферментативної активності ДПП-4 протягом 24  годин. Пригнічення вілдагліптином активності ДПП-4 призводить до ендогенного збільшення рівня після прийому їжі інкретинових гормонів глюкагонподібного пептиду 1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП).

Шляхом збільшення ендогенних рівнів цих інкретинових гормонів вілдагліптин підвищує чутливість бета-клітин до глюкози, внаслідок чого поліпшується глюкозо-залежне виділення інсуліну. Ступінь покращання функції бета-клітин залежить від початкового рівня порушень; у осіб без діабету (з нормальним рівнем глюкози) вілдагліптин не стимулював секрецію інсуліну чи зниження рівня глюкози.

Шляхом підвищення рівня ендогенного ГПП-1, вілдагліптин збільшує чутливість альфа-клітин підшлункової залози до глюкози, внаслідок чого збільшується секреція глюкозо-відповідного глюкагону. Зниження надлишку невідповідного глюкагону під час їжі, в свою чергу, ослаблює інсулінову резистентність.

Посилене підвищення співвідношення інсулін/глюкагон під час гіперглікемії обумовлює зростання рівня інкретинового гормона, що призводить до зниження продукції глюкози у печінці в умовах натщесерце та після прийому їжі, що призводить до зниження рівня глюкози.

Відомий ефект підвищених рівнів ГПП-1 із затримкою шлункового соку не спостерігається при лікуванні вілдагліптином. Крім того, спостерігалося зменшення ліпемії після прийому їжі, що не пов’язано з опосередкованим інкретином ефектом вілдагліптину з поліпшення функції острівкових клітин підшлункової залози.

Загалом, вілдагліптин покращує контроль рівня глюкози при його застосуванні у режимі монотерапії або в комбінації з метформіну гідрохлоридом, як це було визначено за клінічно значущим зниженням  рівня HbA1c та концентрацією глюкози в плазмі крові в умовах натщесерце порівняно з вихідними показниками.

Метформіну гідрохлорид:

Метформіну гідрохлорид підвищує толерантність до глюкози у пацієнтів з діабетом           II типу, знижуючи базальний рівень глюкози в плазмі крові та рівень глюкози після прийому їжі. Метформіну гідрохлорид зменшує продукцію глюкози в печінці, зменшує всмоктування глюкози у кишечнику та підвищує чутливість інсуліну шляхом збільшення периферичного поглинання та утилізації глюкози. На відміну від сульфонілсечовини, метформіну гідрохлорид не спричиняє гіпоглікемії у пацієнтів із діабетом II типу або у здорових добровольців (за винятком спеціальних умов) та не спричиняє гіперінсулінемії. При лікуванні метформіну гідрохлоридом секреція інсуліну залишається незмінною на рівні умов натщесерце, відповідь інсуліну у плазмі крові протягом дня може дійсно знизитись.

Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом впливу на синтез глікогену та збільшення  транспортної здатності специфічних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 та GLUT-4).

У людей, незалежно від впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид має сприятливий ефект на метаболізм ліпідів. Метформіну гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Метформіну гідрохлорид спричиняє значне зниження абсолютного ризику: ускладнень діабету; смертності, пов’язаної з  діабетом; інфаркту міокарда та загальної смертності.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Гальвусмет®

У дослідженні біоеквівалентності препарату Гальвусмет®, таблетки різних концентрацій (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг і 50 мг/1000 мг) порівнювали з комбінацією окремих препаратів вілдагліптину і метформіну гідрохлориду у відповідних дозах. У цих дослідженнях було продемонстровано біоеквівалентність препарату Гальвусмет® комбінацій окремих препаратів за показниками AUC і Cмах обох компонентів препарату Гальвусмет® – вілдагліптину та метформіну гідрохлориду.

Прийом їжі не впливає на об’єм та ступінь всмоктування вілдагліптину з препаратом Гальвусмет®. Cмах і AUC метформіну гідрохлориду при прийомі препарату разом з їжею знижувались на 26 % і 7 % відповідно. Всмоктування метформіну гідрохлориду також затримувалось при прийомі препарату під час їжі, що відобразилося на          Tмах (з 2,0 до 4,0 годин).

Ці зміни в показниках Cmax і AUC були постійними, однак менші за ті, що спостерігали при самостійному прийомі метформіну гідрохлориду під час їжі. Вплив їжі на фармакокінетику обох компонентів препарату – вілдагліптину та метформіну гідрохлориду – подібний до впливу їжі на фармакокінетику вілдагліптину та метформіну гідрохлориду при їх самостійному застосуванні.

Вілдагліптин

Після перорального прийому натщесерце вілдагліптин швидко всмоктується, пікові концентрації у плазмі крові досягаються через 1,75 години. Введення разом з їжею злегка знижує ступінь всмоктування вілдагліптину, що характеризується зниженням пікових концентрацій на 19 %, а також віддаляє час досягнення пікової концентрації у плазмі крові до 2,5 години. Об’єм всмоктування не змінювався, їжа не впливала на експозицію загалом (AUC).

Метформіну гідрохлорид

Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду, таблетки по 500 мг, прийнятому натщесерце, становить приблизно від 50 до 60%. Дослідження із застосуванням одноразових оральних доз метфоріну гідро хлориду, таблеток від 500 мг до 1500 мг, та від 850 мг до 2550 мг вказують на відсутність дозозалежності зі зростанням дози, що обумовлено швидше зниженним всмоктуванням, ніж змінами у виведенні. Прийом їжі знижує об’єм та трохи уповільнює всмоктування метформіну гідрохлориду, про що свідчать приблизно на 40 % менша середня Cмах, на 25 % менша AUC, а також збільшення на 35 хв. часу досягнення Tмах після одноразового застосування таблетки метформіну гідрохлориду 850 мг під час їжі, порівняно з показниками після прийому таблетки в такому ж дозуванні натщесерце. Клінічне значення такого зниження невідоме.

Лінійність

Вілдагліптин швидко всмоктується, абсолютна біодоступність при оральному прийомі становить 85%. Пікові концентрації вілдагліптину у плазмі крові та AUC зростають у межах діапазону терапевтичних доз приблизно дозозалежно.

Розподіл

Вілдагліптин

Зв’язування вілдагліптину з білками плазми крові є низьким (9,3 %), вілдагліптин розподіляється однаково між плазмою та червоними кров’яними тільцями. Середній об’єм розподілу вілдагліптину у стаціонарній фазі після внутрішньовенного введення (Vss) становить 71 л, що вказує на позасудинний розподіл.

Метформіну гідрохлорид

Уявний об’єм розподілу (V/F) метформіну гідрохлориду після одноразової оральної дози 850 мг становив у середньому 654 ± 358 л. Метформіну гідрохлорид дуже мало зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфосечовини, яка зв’язується з білками плазми крові більше ніж на 90 %. Метформіну гідрохлорид розподіляється серед еритроцитів, найімовірніше як функція часу. При застосуванні звичайних клінічних доз та режиму дозування стаціонарні концентрації метформіну гідрохлориду у плазмі крові досягаються в межах від 24 до 48 годин і загалом становлять <1 мкг/мл. Під час проведення контрольованих клінічних випробувань метформіну гідрохлориду максимальні концентрації у плазмі крові не перевищували 5 мкг/мл, навіть при застосуванні максимальних доз.

Метаболізм

Вілдагліптин

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людей, нараховуючи 69 % дози. Основний метаболіт LAY151 є фармакологічно неактивним і є продуктом гідролізу ціанового фрагмента, нараховуючи 57 % дози, за ним іде продукт гідролізу амідного фрагмента (4 % дози). ДПП-4 частково причетна до гідролізу вілдагліптину.

Вілдагіптин не метаболізується ферментами цитохрому P450 до кількостей, що можна визначити. В дослідженнях іn vitro показано, що вілдагліптин не інгібує і не індукує ферменти цитохрому P450.

Виведення

Вілдагліптин

Після орального введення [14C]-вілдагліптину приблизно 85 % дози виводиться із сечею і 15 % дози виводиться із калом. Після орального введення 23 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого вілдагліптину. Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям загальний кліренс з плазми та нирковий кліренс вілдагліптину становлять 41 л/годину і 13 л/годину відповідно. Середнє значення періоду напіввиведення після внутрішньовенного введення становить приблизно 2 години. Період напіввиведення після оральної дози становить приблизно 3 години і не залежить від дози.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження з внутрішньовенним введенням одноразової дози здоровим добровольцям показали, що метформіну гідрохлорид  виводиться у незміненому вигляді із сечею і не піддається метаболізму в печінці (у людей не було виявлено ніяких метаболітів) або виведенню із жовчю. Нирковий кліренс приблизно у 3,5 рази вищий за кліренс креатиніну, що свідчить на користь тубулярної секреції як основного шляху виведення. Після орального введення приблизно 90 % абсорбованого препарату виводиться нирками в межах перших 24 годин, з періодом напіввиведення з плазми крові приблизно 6,2 години. У крові період напіввиведення становить близько 17,6 години, що вказує на те, що еритроцити можуть бути компартментом розподілу.

Спеціальні групи пацієнтів

Стать

Не спостерігали жодної різниці у фармакокінетитичних параметрах вілдагліптину або метформіну гідрохлориду у чоловіків і жінок з різним діапазоном віку та індексом маси тіла.

Ожиріння

Вілдагліптин

Індекс маси тіла не виявляє ніякого впливу на фармакокінетичні параметри вілдагліптину.

Печінкова недостатність

Вілдагліптин

Експозиція вілдагліптину (100 мг) після одноразової дози у пацієнтів зі слабкою та помірною печінковою недостатністю була зниженою (20 % і 8 % відповідно), тоді як експозиція вілдагліптину у пацієнтів з тяжкою недостатністю зростала на 22 %. Максимальні зміни (збільшення або зменшення) в експозиції вілдагліптину становлять ~30 %, що не розглядаються як такі, що мають клінічне значення. Відсутня кореляція між тяжкістю недостатності печінкової функції та змінами в експозиції вілдагліптину.

Метформіну гідрохлорид

Не проводили ніяких фармакокінетичних досліджень метформіну гідрохлориду у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність

Вілдагліптин

У пацієнтів зі слабкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю, а також у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, системна експозиція вілдагліптину зростала (Cмax – від 8 % до 66 %; AUC – від 32 % до        134 %) порівняно із здоровими добровольцями. Експозиція неактивного метаболіту (LAY151) зростала зі збільшенням тяжкості ниркової недостатності (AUC від 1,6 разів до 6,7 разу). Зміни в експозиції вілдагліптину не корелювали з тяжкістю ниркової недостатності, тоді як зміни в експозиції неактивного метаболіту мали таку кореляцію. Період напівввиведення вілдагліптину не змінювався при нирковій недостатності. На основі оцінки безпечності, переносимості та ефективності вілдагліптину у пацієнтів, які брали участь у клінічних випробуваннях зі значеннями клубочкової фільтрації < 60 мл/хв, немає потреби у корекції дозування у пацієнтів зі слабкою або помірною нирковою недостатністю. Застосування вілдагліптину не рекомендоване пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, (див. розділ 4.4 «Спеціальні перестороги та застережні заходи»).

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою нирковою функцією (на підставі визначеного кліренсу креатиніну) період напівжиття метформіну гідрохлориду у плазмі та крові подовжується, нирковий кліренс знижується пропорційно до зниження кліренсу креатиніну.

Пацієнти літнього віку

Вілдагліптин

У здорових добровольців літнього віку (≥ 70 років) загальна експозиція вілдагліптину (100 мг один раз на день) знижувалась на 32 % зі зростанням на 18 % пікової концентрації у плазмі крові порівняно з молодими здоровими добровольцями (віком від 18 до 40 років). Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. У вікових дослідженнях показано, що вік не впливає на пригнічення DPP-4 вілдагліптином.

 

Метформіну гідрохлорид

Обмежені дані, отримані при проведенні контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну гідрохлориду у здорових добровольців літнього віку, свідчать про те, що загальний  кліренс метформіну гідрохлориду з плазми крові знижується, період напівжиття подовжується, Cмax зростає порівняно з молодими добровольцями. Ці дані вказують на те, що зміни у фармакокінетиці метформіну гідрохлориду з віком головним чином пояснюються змінами у функції нирок.

Лікування препаратом Гальвусмет® не слід починати у пацієнтів віком ≥ 80 років, якщо тільки визначення кліренсу креатиніну не доведе відсутність зниження функції нирок.

Діти

Немає доступних фармакокінетичних даних.

Етнічні групи

Відсутні будь-які докази впливу етнічної приналежності на фармакокінетику вілдагліптину або метформіну гідрохлориду.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

таблетки 50 мг/500 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, світло-жовтого кольору, з відтиском "NVR" з одного боку та           "LLO" – з іншого;

таблетки 50 мг/850 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, жовтого кольору, з відтиском "NVR" з одного боку та              "SEH" – з іншого;

таблетки 50 мг/1000 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, темно-жовтого кольору, з відтиском "NVR" з одного боку та   "FLO" – з іншого.

 

Термін придатності.

18 місяців.

 

Умови зберiгання. Зберігати при температурі не вище 30 оС, в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток в блістері, по 3 або 6 блістерів у коробці з картону пакувального.

 

Категорія вiдпуску. За рецептом.                                                                                  

 

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.

 

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.