РИТОВІР

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Гетеро Драгс Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Ritonavir

АТ код: J05AE03

Форма випуску: Капсули м'які по 100 мг № 60 у контейнерах

Діючі речовини: 1 м’яка желатинова капсула містить 100 мг ритонавіру

Допоміжні речовини: етанол 95.5 %, олія рицинова поліетоксильована, бутилгідрокситолуол (Е 321), кислота олеїнова, желатин, гліцерин, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), титану діоксид (Е 171)

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Препарат призначають ВІЛ-1 інфікованим дорослим і дітям старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 18 місяців

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12328/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Ритовір

(rITOvir)

 

Склад:

діюча речовина: 1 м’яка желатинова капсула містить 100 мг ритонавіру;

допоміжні речовини: етанол 95.5 %, олія рицинова поліетоксильована, бутилгідрокситолуол         (Е 321), кислота олеїнова, желатин, гліцерин, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Капсули м’які.

 

Фармакотерапевтична група.

Антивірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Код АТС J05A E03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат призначають ВІЛ-1 інфікованим дорослим і дітям старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

 

Протипоказання.

Ø  Підвищена чутливість до ритонавіру або до інших компонентів лікарського засобу.

Ø  Одночасний прийом седативних та снодійних засобів. (Ритонавір здатний значно підвищити рівні мідозаламу та тріазоламу. Оскільки ці засоби мають потенціал вираженої седації та пригнічення дихання, їх не слід застосовувати разом з ритонавіром).

Ø  Одночасне застосування вориконазолу та ритонавіру. (Через значне зниження плазмових концентрацій вориконазолу та втрату протигрибкової активності).

 

Спосіб застосування та дози.

Ритовір застосовують перорально, бажано під час вживання їжі.

Дорослі. Рекомендована доза становить 600 мг (6 капсул) двічі на день.

Застосування режиму титрування дози може сприяти зниженню негативних ефектів з одночасним підтриманням належної дози ритонавіру в плазмі. Початкова доза ритонавіру має становити не менше 300 мг двічі на день і збільшуватись по 100 мг двічі на день до 600 мг двічі на день протягом періоду не довше 14 днів. Пацієнти мають знати, що негативні ефекти, які часто спостерігаються, а саме: легкі шлунково-кишкові розлади та парестезії, можуть зменшитися при продовженні терапії. Не слід продовжувати лікування у дозі 300 мг ритонавіру 2 рази на добу понад 3 дні.

Комбіновані схеми лікування з двома інгібіторами протеази. Клінічний досвід подвійної терапії, яка передбачає застосування терапевтичних доз ритонавіру у поєднанні з іншими інгібіторами протеази, обмежений. Отже, при плануванні подвійної терапії із застосуванням ритонавіру слід брати до уваги фармакокінетичну взаємодію і дані про небезпечність лікарських засобів, які застосовуються. Цей клас лікарських засобів характеризується високою перехресною резистентністю.

При застосуванні ритонавіру у поєднанні з саквінавіром проводять ретельний підбір дози, починаючи лікування дозою ритонавіру 300 мг 2 рази на добу.

При застосуванні ритонавіру у поєднанні з індинавіром проводять ретельний підбір дози, починаючи лікування дозою ритонавіру 200 мг 2 рази на добу та збільшуючи дворазовий добовий прийом на 100 мг до дози 400 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів.

Діти. Ритонавір слід застосовувати разом з іншими антивірусними препаратами. Рекомендована доза ритонавіру становить 400 мг/м2 поверхні тіла двічі на день перорально і не має перевищувати 600 мг двічі на день. Початкова доза має становити не менше 250 мг/м2 і підвищуватися з інтервалами у 2 - 3 дні на 50 мг/м2 двічі на день. Якщо пацієнти не переносять максимальну щоденну дозу через негативні ефекти, необхідно застосовувати для терапії максимальну дозу, що переноситься, у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

 

Вказівки для дитячих доз
Площа поверхні тіла, м2	Доза двічі на день 250 мг/м2	Доза двічі на день 300 мг/м2	Доза двічі на день 350 мг/м2	Доза двічі на день 400 мг/м2
0,25	62,5 мг	75 мг	87,5 мг	100 мг, 1 м’яка желатинова капсула
0,50	125 мг	150 мг	175 мг	200 мг, 2 м’які желатинові капсули
1,00	250 мг	300 мг	350 мг	400 мг, 4 м’які желатинові капсули
1,25	312,5 мг	375 мг	437,5 мг	500 мг, 5 м’яких желатинових капсул
1,50	375 мг	450 мг	525 мг	600 мг, 6 м’яких желатинових капсул

Капсули слід призначати дітям віком старше 2 років, які можуть їх проковтнути.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції представлені за органами та системами органів та за частотою виникнення: дуже часто – більше 10 %, часто – 1 - 10 %, нечасто – 0,1 - 1 %, поодинокі – 0,01 - 0,1 %, рідкісні – менше 0,01 %.

Побічні реакції, про які повідомлялося при клінічних дослідженнях:

Інфекції та інвазії: часто – фарингіт.

Обмін речовин, метаболізм: часто – анорексія, гіперліпідемія, втрата маси тіла; нечасто – авітаміноз, кахексія, дегідратація, набряки, глюкозурія, подагра, гіпохолестеринемія, перерозподіл/накопичення жирових відкладень.

З боку ендокринної системи: нечасто – цукровий діабет.

З боку системи крові і лімфатичної системи: нечасто – анемія, екхімози, лейкопенія, лімфаденопатія, лімфоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції.

Психічні розлади: часто – занепокоєння, безсоння; нечасто – збудження, сплутаність свідомості, депресія, емоційна лабільність, ейфорія, галюцинації, знижене лібідо, нервозність, розлади особистості, порушення процесів мислення.

З боку нервової системи: часто – навколоротова парестезія, запаморочення, головний біль, парестезії, сонливість, спотворення смаку; нечасто – незвичайні сновидіння, амнезія, афазія, атаксія, судоми, епілептичні напади, дискоординація, невралгія, невропатія, параліч, паросмія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, втрата смаку, тремор, звуження полів зору.

З боку органа зору: нечасто – порушення зору, амбліопія/затуманений зір, блефарити, диплопія, біль в очах, ірит, фотофобія, увеїт.

З боку органу слуха та вестибулярного апарату: нечасто – біль у вухах, недочування, підвищення продукції вушної сірки, дзвін у вухах, запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: часто – вазодилатація; нечасто – відчуття серцебиття, синкопе, крововиливи, артеріальна гіпотензія, мігрень, розлади периферичних судин, постуральна гіпотензія, тахікардія.

З боку дихальної системи: часто – кашель; нечасто – астма, диспное, носова кровотеча, гикавка, гіповентиляція, інтерстиціальна пневмонія, порушення з боку легенів, риніт.

З боку травного тракту: часто – біль у животі, діарея, сухість у роті, диспепсія, відрижка, метеоризм, катаральні явищі у глотці, виразка порожнини рота, нудота, блювання; нечасто – здуття живота, порушення випорожнення, кривава діарея, хейліт, коліт, запор, дисфагія, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроінтерстиціальні розлади, гастроінтерстиціальна кровотеча, гінгівіт, ілеїт, кандидоз порожнини рота, панкреатит, періодонтальний абсцес, порушення у прямій кишці, тенезми, спрага.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – холагіт, гепатит, гепатомегалія, ураження печінки.

З боку шкіри: часто – макулопапульозний висип, свербіж, висипи на шкірі, підвищена пітливість; нечасто – акне, контактний дерматит, сухість шкіри, екзема, набряк обличчя, фолікуліт, контагіозний молюск, реакції фоточутливості, псоріаз, себорея, кропив’янка, везикуло-бульозний висип.

З боку опорно-рухового апарату: часто – міалгія, нечасто – артралгія, артроз, біль у спині, біль у ділянці обличчя, порушення функції суглобів, спазми у м’язах, слабкість м’язів, міозит, біль у шиї, ригідність шиї, посмикування.

З боку сечовидільної системи: нечасто – дизурія, гематурія, конкременти в нирках, ниркова недостатність, нирковий біль, ніктурія, політурія, пієлонефрит, уретрит, збільшення частоти сечовипускання, затримка сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – імпотенція, порушення функції пеніса.

Загальні розлади: часто – астенія, гарячка, біль; нечасто – незвичайна хода, біль у грудях, грипоподібний синдром, нездужання, загруднинний біль.

Лабораторні дослідження: часто – зміни рівнів печінкових ферментів; нечасто – зміни електрокоагулограми, зміни електроретинограми, зміни рівня гормонів.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: випадкове пошкодження, гіпотермія.

Постмаркетинговий досвід.

Неврологічні розлади: були повідомлення про судоми. Причина та зв’язок встановлені не були.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дегідратація, зазвичай пов’язана з гастро- інтестинальними розладами та інколи призводить до артеріальної гіпотензії, синкопе або ниркової недостатності. Артеріальна гіпотензія, синкопе або ниркова недостатність можуть бути й без відомої дегідратації.

Серцево-судинні порушення: були повідомлення про інфаркт міокарда.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: були повідомлення про менорагію.

Порушення клінічних і біохімічних показників крові: підвищення рівня сечової кислоти, АСТ, АЛТ, ГТТ, тригліцеридів, амілази, КФК, зниження рівня калію, гемоглобіну, зниження показника гематокриту, зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів, еозинофілів у плазмі крові.

Зареєстровані побічні реакції у 1 % і менше пацієнтів: підвищення/зниження вмісту глюкози, натрію, хлору, загального кальцію, магнію; підвищення вмісту калію, неорганічного фосфору, загального білірубіну, лужної фосфатази, ЛДГ, холестерину, кількості лейкоцитів, нейтрофілів, збільшення протромбінового і активного часткового тромбопластинового часу; зниження рівня альбуміну, зниження кількості тромбоцитів.

Побічні реакції, що спостерігалися у дітей, відповідають таким у дорослих.

 

Передозування.

Досвід гострого передозування ритонавіру в людини обмежений. Є повідомлення про парестезії, ниркову недостатність з еозинофілією.

Лікування. Специфічного антидоту для ритонавіру немає. Лікування при передозуванні ритонавіру має складатися із заходів загальної підтримки включно з моніторингом суттєвих функцій та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Пропонується, щоб при лікуванні передозування проводили також промивання шлунка та вводили активоване вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв’язується з білками, діаліз навряд чи буде корисним для суттєвого виведення препарату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні та добре контрольовані досліди на вагітних жінках відсутні. Препарат застосовують при вагітності лише в тому випадку, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Не відомо, чи Ритовір виводиться у молоко матері, тому під час застосування препарату годування груддю слід припинити.

 

Діти. Препарат не призначають дітям віком до 2 років.

 

Особливі заходи безпеки.

Ритонавір в основному метаболізується та виводиться печінкою. Тому слід бути обережним при застосуванні цього препарату пацієнтам із порушеною функцією печінки.

Лабораторні аналізи/дослідження. Ритонавір пов’язували зі змінами в тригліцеридах, холестерині, АСТ, АЛТ, креатинфосфокіназі та сечовій кислоті. Необхідно проводити відповідні лабораторні тести перед початком та з періодичними інтервалами під час терапії ритонавіром або при появі клінічних симптомів під час такої терапії.

Гемофілія. Є повідомлення про підвищену кровотечу, в тому числі спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у хворих на гемофілію типів А і В, яких лікували інгібіторами протеаз. Необхідно ретельно наглядати за такими хворими під час лікування Ритовіром.

Перерозподіл жиру. У пацієнтів, які отримували інгібітори протеаз, спостерігалися перерозподіл/накопичення жиру тіла, в тому числі центральне ожиріння, збільшення кількості дорсоцервікального жиру, периферичне спустошення, збільшення грудей та «кушингоподібну зовнішність».

Ліпідні порушення. Терапія ритонавіром ізольовано або в комбінації із саквінавіром призводить до значного підвищення концентрації загальних тригліцеридів та холестерину. Дослідження на тригліцериди та холестерин слід проводити до початку терапії ритонавіром та з періодичними інтервалами під час терапії. Лікування ліпідних порушень має проводитися згідно з клінікою.

Синдром відновлення імунної системи. Синдром відновлення імунної системи був описаний у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, включаючи ритонавір. Під час початкової фази антиретровірусної терапії, коли імунна система реагує, у пацієнтів може розвиватися запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (така як інфекція Micobacterium Avium, цитомегаловірусу, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, або туберкульоз), які можуть потребувати подальшого нагляду і лікування.

 

Особливості застосування.

Описані алергічні реакції, а саме: кропив’янка, шкірний висип, бронхоспазм та ангіоневротичний набряк. Описані також рідкісні випадки анафілаксії та синдрому Стівенса-Джонсона.

У пацієнтів, які отримували тільки ритонавір або ритонавір у комбінації з іншими противірусними препаратами, зустрічалося підвищення рівня печінкової трансамінази (АЛТ, АСТ) до рівня, що в п’ять разів перевищує верхню межу норми, клінічний гепатит та жовтяниця. Можливий підвищений ризик збільшення трансамінази (АЛТ, АСТ) у пацієнтів із гепатитом В або С в анамнезі. Тому слід бути обережними при застосуванні ритонавіру пацієнтам з існуючими захворюваннями печінки, з відхиленням печінкових ферментів або гепатиту в анамнезі.

Є повідомлення про порушення функції печінки, в тому числі кілька фатальних випадків. Як правило, вони мали місце у пацієнтів, які одночасно приймали багато інших медикаментів, та/або із набутим СНІДом. Причинна залежність не була встановлена з певністю.

Панкреатит спостерігався у пацієнтів, які отримували терапію ритонавіром, включаючи тих, у кого розвинулась гіперглікемія. У деяких випадках наставав летальний кінець. У пацієнтів із вираженою ВІЛ‑хворобою можливий підвищений ризик збільшення тригліцеридів та панкреатиту.

Панкреатит слід брати до уваги при наявності характерних для нього клінічних симптомів (нудота, блювання, біль у животі) або відхилення лабораторних показників (як підвищення концентрації в сироватці ліпази або амілази). Необхідно провести дослідження пацієнтів, у яких з’явились ці ознаки або симптоми, і якщо діагноз панкреатиту буде підтверджено, терапію ритонавіром слід припинити.

Описані поява цукрового діабету вперше, загострення існуючого цукрового діабету та гіперглікемія у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами протеаз. У деяких пацієнтів для лікування цих явищ виникла потреба в початку введення або в регулюванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів. У деяких випадках розвивався діабетичний кетоацидоз. У пацієнтів, які припинили терапію інгібіторами протеаз, гіперглікемія в окремих випадках залишилась. Оскільки про ці явища повідомлялося нерегулярно в ході клінічної практики, їх частоту неможливо оцінити, і причинна залежність між терапією інгібіторами протеаз і цими подіями не була встановлена.

Особливу обережність слід проявляти при призначенні силденафілу, тадалавілу або варденафілу пацієнтам, що отримують ритонавір. Можна очікувати, що спільне застосування ритонавіру та цих препаратів суттєво підвищить їх концентрацію (підвищення AUC в 11 разів) і може призвести до підвищення негативних ефектів, включаючи гіпотонію, синкопе, зміни зору та тривалу ерекцію.

Пацієнтам, які отримують ритонавір, не можна застосовувати препарати, що містять звіробій (Hipericum perforatum), оскільки їх спільне застосування може призвести до зниження концентрації ритонавіру в плазмі. Наслідком цього можуть стати втрата терапевтичної дії та розвиток резистентності.

Спільне застосування ритонавіру разом із ловастатином або симвастатином не рекомендується. Слід проявляти обережність, якщо інгібітори ВІЛ-протеази, в тому числі ритонавір, застосовують разом з іншими інгібіторами HMG-CoA-редуктази, які також метаболізуються на шляху CYP3A4 (наприклад, аторвастатин або церивастатин).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дані з цього питання відсутні, фармакологія ритонавіру не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Ритовіру.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив на ритонавір. Можна очікувати, що препарати, які підвищують активність CYP3A (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін, дексаметазон, фенітоїн, рифампін та рифабутин), підвищуватимуть кліренс ритонавіру, що призведе до зниження його концентрації в плазмі крові.

Вживання тютюну пов’язане з 18 % зниженням AUC ритонавіру.

Вплив на спільно застосовувані препарати. Ритонавір має високу спорідненість з рядом ізоформ цитохрому Р450 (CYP) в наступному порядку: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 >> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Існують свідчення, що ритонавір може підвищувати активність глюкуронозилтрансферази; таким чином, втрата терапевтичного ефекту від безпосередньо глюкуронованих засобів під час терапії ритонавіром може означати потребу в зміні доз цих засобів.

Можна очікувати, що ритонавір призведе до значного підвищення концентрації в плазмі крові наступних препаратів: аміодарон, астемізол, бепридил, цизаприд, дигідроерготамін, енкаїнід, ерготамін, флекаїнід, пімозид, пропафенон, хінідин та терфенадин. Цим препаратам, як відомо, властивий ризик аритмій, гематологічних відхилень, судомних нападів та інших потенційно серйозних негативних ефектів. Крім того, є повідомлення про гостру токсичність типу групи ергот, яка характеризується спазмом периферичних судин та ішемією кінцівок при спільному застосуванні ритонавіру та ерготаміну або дигідроерготаміну. Ці препарати не застосовують спільно з ритонавіром. Крім того, ритонавір здатний зумовити значне підвищення високометаболізованих седативних та снодійних засобів: мідозаламу та тріазоламу. Оскільки ці засоби мають потенціал вираженої седації та пригнічення дихання, їх не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Крім вказаних препаратів, деякі препарати, що призначаються у звичайній практиці при спільному застосуванні разом із ритонавіром, можуть вступати у взаємодії. При спільному застосуванні цих препаратів разом із ритонавіром рекомендується здійснювати ретельне спостереження за терапевтичними та негативними ефектами. Може виникнути потреба у зменшенні дози тих препаратів, які інтенсивно метаболізуються CYP3A.

Альпразолам. Спільне застосування альпразоламу разом із ритонавіром призводить до статистично суттєвого зменшення середніх значень максимальної концентрації (Сmax) (16 %), але не середніх значень AUC (12 %).

Кларитроміцин. Спільне застосування ритонавіру 200 мг кожні 8 годин та кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призводить до вираженого гальмування метаболізму кларитроміцину. Сmax кларитроміцину підвищується на 31 %, мінімальної концентрації (Сmin) – на 182 % і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) – на 77 % при спільному застосуванні разом із ритонавіром. Для пацієнтів із нормальною функцією нирок корекція дози не потрібна. Однак при наявності ураження нирок слід провести такі зміни дози: для пацієнтів із кліренсом креатиніну від 30 до 60 мл/хв дозу кларитроміцину треба знизити на 50 %. При кліренсі креатиніну < 30 мл/хв дозу слід знизити на 75 %. При спільному застосуванні разом із ритонавіром доза кларитроміцину не має перевищувати 1 г/день.

Дезипрамін. Спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та однієї дози дезипраміну 100 мг призводить до підвищення AUC дезипраміну в середньому на 145 %. При такій комбінації слід подумати про зниження дози дезипраміну.

Диданозин. Спільне застосування ритонавіру 600 мг кожні 12 годин та диданозину (ddl ) 200 мг кожні 12 годин призводить до зменшення ddl Сmax при стаціонарному стані та AUC відповідно на 16 та 13 %. Зміна дози ddl під час супутньої терапії ритонавіром не є необхідною, однак дози цих препаратів треба вводити з інтервалом не менше 2,5 години, щоб запобігти несумісності препаратів.

Дисульфурам/метронідазол. Ритовір містить етанол, тому спільне застосування ритонавіру та дисульфураму або препаратів із реакціями, подібними до реакції дисульфураму (наприклад, метронідазолу), слід уникати.

Фузидинова кислота. При спільному застосуванні інгібіторів протеаз, у тому числі ритонавіру із фузидиновою кислотою, можна очікувати підвищення концентрації в плазмі фузидинової кислоти, а також інгібітору протеази.

Звіробій (Hypericum perforatum). Пацієнтам, які отримують ритонавір, не можна вживати одночасно продукти, які містять звіробій, оскільки при цьому можна очікувати зниження концентрації ритонавіру у плазмі крові. Цей ефект може бути зумовлений індукцією CYP3A4 і може призвести до втрати терапевтичної дії та розвитку резистентності.

Індинавір. Ритонавір гальмує метаболізм індинавіру, опосередкований CYP3A.

Кетоконазол. При спільному застосуванні ритонавіру (500 мг кожні 12 годин) та кетоконазолу (200 мг щодня) спостерігається підвищення середньої AUC24 кетоконазолу та максимальна концентрація (Сmax) на 244 та 55 % відповідно. Середнє зменшення наполовину концентрації кетоконазолу зростає з 2,7 до 13,2 г. Середні AUC24 та Сmax ритонавіру – на 18 та 10 % відповідно. Зміна дози ритонавіру не є необхідною; однак дозами кетоконазолу 200 мг/день і вище слід користуватися при комбінації з ритонавіром з обережністю; можна розглянути питання про зниження дози кетоконазолу.

Метадон. Можна очікувати, що спільне застосування ритонавіру та метадону знизить концентрації метадону. Можна розглянути питання про збільшення дози метадону.

Пероральні контрацептиви. Спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та певної комбінації пероральних контрацептивів призводить до зниження середніх Сmax та AUC етинілестрадіолу на 32 та 40 % відповідно. Можна розглянути питання про підвищення доз пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол, або про інші засоби контрацепції.

Рифабутин. Спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та рифабутину призводить до підвищення AUC рифабутину та його активного метаболіту 25-О-деацетилрифабутину приблизно у 4 та 35 разів відповідно. Рекомендується зниження дози рифабутину як мінімум на три чверті звичайної дози 300 мг/день (наприклад, до 150 мг через день або тричі на тиждень). Можливо, у подальшому виникне необхідність у зменшенні дози.

Саквінавір. Ритонавір значно гальмує метаболізм саквінавіру, що призводить до значного підвищення концентрації саквінавіру в плазмі крові. Застосування для спільної терапії до 24 тижнів дози понад 400 мг двічі на день ритонавіру або саквінавіру супроводжується зростанням негативних ефектів.

Силденафіл. З особливою обережністю слід призначати силденафіл пацієнтам, які отримують ритонавір. Можна очікувати, що спільне застосування ритонавіру із силденафілом суттєво збільшить концентрації силденафілу (збільшення AUC в 11 разів) і може призвести до збільшення пов’язаних із силденафілом негативних ефектів, у тому числі артеріальної гіпотензії, синкопе, змін зору та тривалої ерекції. Одночасне застосування ритонавіру та силденафілу, якщо він застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, протипоказане.

Сульфаметазол/триметоприм. Спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та сульфаметазолу/триметоприму призводить до 20 % зниження AUC сульфаметоксазолу та 20 % підвищення AUC триметоприму. Зміна дози сульфаметазолу/триметоприму при спільній терапії з ритонавіром не є необхідною.

Теофілін. Спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та теофіліну призводить до 43 % зниження AUC теофіліну. Можливо збільшення дози теофіліну.

Тразодон. Одночасне призначення з ритонавіром призводить до збільшення концентрації тразодону. Мали місце побічні реакції – нудота, блювання, артеріальна гіпотензія та синкопе. Може бути необхідним зниження дози тризодону. Комбінацію застосовувати з обережністю.

Протипухлинні препарати (вінбластин, вінкристин). При одночасному призначенні підвищуються їх сироваткові концентрації, що потенціює збільшення асоційованих з ними побічних реакцій.

Варфарин. Може прискоритися метаболізм антикоагулянтів, наслідком чого стане зменшення концентрацій варфарину.

Зидовудин. Спільне застосування ритонавіру 300 мг кожні 6 годин та зидовудину (АЗТ) 200 мг кожні 8 годин призводить до зниження Сmax і AUC зидовудину відповідно на 27 та 25 %. У той же час вплив на фармакокінетику ритонавіру був незначний або відсутній. Зміна дози АЗТ під час спільної терапії з ритонавіром не є потрібною.

Інформація для пацієнтів

Ритонавір не лікує ВІЛ-інфекцію, і пацієнти можуть, як і раніше, хворіти на захворювання, пов’язані з ВІЛ-інфекцією, в тому числі резистентні. Тому пацієнтам слід рекомендувати звертатися по медичну допомогу при появі будь-яких суттєвих змін у стані здоров’я. Пацієнтам слід повідомити, що терапія ритонавіром не знижує ризику передачі ВІЛ-інфекції іншим при сексуальному контакті або при забрудненні крові.

Пацієнтів слід поінформувати, що вони мають приймати ритонавір кожного дня відповідно до призначення; не потрібно змінювати дозу або переривати прийом ритонавіру, не порадившись із лікарем. Якщо доза пропущена, пацієнти мають прийняти наступну дозу якнайскоріше. Однак при пропущенні дози пацієнту не потрібно подвоювати наступну дозу.

Оскільки ритонавір взаємодіє з деякими препаратами при спільному застосуванні, пацієнтам слід повідомити, щоб вони доповідали своєму лікарю про застосування будь-яких інших медикаментів, у тому числі призначених та непризначених ліків.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібіторну активність проти людських аспартилпротеаз.

Фармакокінетика. При фармакокінетичному дослідженні з разовою дозою у ВІЛ-позитивних чоловіків натщесерце були досягнуті високі концентрації препарату, які підтримувались кілька годин після перорального застосування 100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг ритонавіру. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) становила від 3,92 до 123 мг/год/мл відповідно, а Сmax – від 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокінетика ритонавіру була дозозалежною; повідомляють при надпропорційне підвищення AUC та Сmax при збільшенні дози. Час до створення максимальної концентрації (Т) залишався постійним при збільшенні дози — приблизно 3 години. Середній нирковий кліренс становив менше 0,1 л/год і був відносно постійним у даному діапазоні доз. Парентеральної форми ритонавіру не існує, тому абсолютна біодоступність не була визначена.

Після разової дози 600 мг без голодування 100 мг (n = 57) у м’якій желатиновій капсулі та перорального розчину (n = 18) мали місце середні значення AUC 121,7 +/- 53,8 мкг/год/мл та 129,0 +/- 39,3 мкг/год/мл відповідно. Порівняно з умовами при голодуванні ступінь всмоктування ритонавіру з м'яких желатинових капсул був на 12 % вищий, ніж при застосуванні з їжею. При застосуванні рідкого препарату в умовах голодування пікові концентрації ритонавіру підвищувались на 28 % порівняно з умовами без голодування.

Фармакокінетика ритонавіру при режимах кількаразових доз була досліджена у ВІЛ‑позитивних дорослих добровольців без голодування. Після кількаразових доз накопичення ритонавіру відбувається дещо менше, ніж прогнозувалося на базі разової дози, завдяки часу та дозозалежному збільшенню уявного кліренсу (Cl/F). Спостерігалось, що сумарні концентрації ритонавіру з часом знижувались, можливо, внаслідок індукції ферментів, однак, певно, стабілізувалися на кінець двох тижнів. При стаціонарному стані і дозі 600 мг/д спостерігалися значення Сmax та Сзаг 11,2 і 3,7 мкг/мл відповідно. Період напіврозпаду ритонавіру становив приблизно 3 - 5 годин. Уявний кліренс при стаціонарному стані пацієнтів, які одержували 600 мг/д, становив в середньому 8,8 +/-3,2 л/год. Клінічно важливі розходження між AUC та Сmax у чоловіків та жінок не спостерігались. Фармакодинамічні параметри ритонавіру не були статистично вірогідно пов’язані з масою тіла або знежиреною масою тіла. Уявний об’єм розподілу (VB/F) ритонавіру становить приблизно 0,41+/-0,25 л/кг після однієї дози 600 мг. Було відзначено, що зв’язування ритонавіру з білками плазми людини становить приблизно 98‑99 %. Ритонавір зв’язується як із людським альфа1-кислим протеїном (AAG), так і з людським сироватковим альбуміном (HSA) із порівнюваною активністю. Загальне зв’язування з білками плазми є постійним в ділянці концентрацій від 1 до 100 мкг/мл.

Дослідження розподілу в тканинах з 14С-ритонавіром у тварин показали, що печінка, надниркові залози, підшлункова залоза, нирки та щитовидна залоза містять найвищу концентрацію ритонавіру. Співвідношення тканини/плазма, яке становило в лімфатичних вузлах тварин приблизно одиницю, наводить на думку, що ритонавір розподіляється в лімфатичні тканини. Проникнення ритонавіру в головний мозок є мінімальним.

Було відзначено, що ритонавір широко метаболізується системою печінкового цитохрому Р450, переважно ізоферментом CYP3A і в меншій мірі — CYP2D6. Досліди на тваринах, а також in vitro з мікросомами печінки людини показали, що метаболізм ритонавіру є переважно оксидативний. В людини були ідентифіковані 5 метаболітів ритонавіру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідної лікарської речовини.

Дослідження в людини з радіоактивно позначеним ритонавіром показали, що елімінація ритонавіру відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки були знайдені в калі. У цих дослідженнях було встановлено, що елімінація нирками не є основним шляхом виведення ритонавіру.

Фармакокінетичного профілю ритонавіру у дітей віком до 2 років не було встановлено. Оцінка фармакокінетики при стаціонарному стані проводилась у 37 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 до 14 років, які отримували дози від 250 мг/м2 двічі на день до 400 мг/м2 двічі на день. Незалежно від дози уявний пероральний кліренс ритонавіру при стаціонарному стані відбувався у дітей приблизно в 1,5 разу швидше, ніж у дорослих. Концентрації ритонавіру, отримані у дітей при дозах від 350 до 400 мг/м2 двічі на день, були подібними до концентрацій, які утворювались у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м2) двічі на день.

Ефекти на електрокардіограмі. Інтервал QTcF був оцінений на рандомізованому, плацебоконтрольованому дослідженні і в дослідженні з порівнянням (моксифлоксацин 400 мг один раз на добу) на 45 здорових добровольцях, по 10 параметрам з інтервалом 12 годин на третій день. Максимальні середні (95 % верхньої довірчої межі) відмінності QTcF для плацебо та для дози ритонавіру 400 мг два рази на добу становили 5,5 (7,6) мсек. При цьому не спостерігалося збільшення QTcF > 60 мсек відносно базового рівня або інтервалу QTcF, який перевищував клінічно потенційно значущий поріг 500 мсек.

Помірне подовження інтервалу PR також було відмічене у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір у такому ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового інтервалу PR розташувалися від 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12-годинному інтервалі. Максимальний інтервал PR склав 286 мсек.

Ниркова недостатність. На даний час немає достатніх даних щодо цієї категорії пацієнтів. Ритонавір не буде значно виводитися з організму за допомогою гемодіалізу та перитонеального діалізу.

Печінкова недостатність. У пацієнтів із середнім ступенем печінкової недостатності немає необхідності у зниженні дози.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: овальної форми, майже білого кольору м’які желатинові капсули, що містять прозору рідину.

 

Термін придатності.

18 місяців.

 

Умови зберігання.

Зберігати у щільно закритому контейнері при температурі 2 - 8 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 60 капсул у контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ГЕТЕРО ДРАГС ЛІМІТЕД.

 

Місцезнаходження.