ЕКСІНЕФ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Мерк Шарп і Доум Б.В./Фросст Іберика, С.А./Фросст Іберика, С.А., Нідерланди/Іспанія/Іспанія

Міжнародна непатентована назва: Etoricoxib

АТ код: M01AH05

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 60 мг № 2 (2х1), № 7 (7х1), № 28 (7х4) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить 60 мг еторикоксибу

Допоміжні речовини: Кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;
оболонка таблетки: барвник Опадрай® II синьо-зелений 39К11526 (для дозування 30 мг), Опадрай® II зелений 39К11520 (для дозування 60 мг), Опадрай® II білий 39К18305 (для дозування 90 мг), Опадрай® II зелений 39К11529 (для дозування 120 мг), віск карнаубський;
склад барвника Опадрай® II синьо-зелений 39К11526, Опадрай® II зелений 39К11520, Опадрай® II зелений 39К11529: лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, індигокарміновий лак (Е 132), оксид заліза жовтий (Е 172);
склад барвника Опадрай® II білий 39К18305: лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин.

Фармакотерапевтична група: Препарати кальцію та засоби для профілактики і лікування остеопорозу

Показання: Симптоматичне лікування остеоартриту (ОА), ревматоїдного артриту (РА), анкілозуючого спондилоартриту (AС), гострого подагричного артриту, полегшення гострого та хронічного болю, помірного та тяжкого гострого післяопераційного болю, пов’язаного зі стоматологічними та абдомінальними гінекологічними операціями.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12286/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Ексінеф

(Exinef®)

Склад:

діюча речовина: etoricoxib;

1 таблетка містить 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120мг еторикоксибу;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка таблетки: барвник Опадрай® II синьо-зелений 39К11526 (для дозування 30 мг),  Опадрай® II зелений 39К11520 (для дозування 60 мг),  Опадрай® II білий 39К18305 (для дозування 90 мг),  Опадрай® II зелений 39К11529 (для дозування 120 мг), віск карнаубський;

склад барвника Опадрай® II синьо-зелений 39К11526, Опадрай® II зелений 39К11520, Опадрай® II зелений 39К11529: лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, індигокарміновий лак (Е 132), оксид заліза жовтий (Е 172);

склад барвника Опадрай® II білий 39К18305: лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Протизапальні та протиревматичні препарати, нестероїдні, коксиби.

Код АТС M01AH05.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматична терапія остеоартриту, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, болю і запальної симптоматики, пов'язаних з гострим подагричним артритом.

Нетривале лікування помірного та важкого гострого післяопераційного болю, пов’язаного зі стоматологічними та абдомінальними гінекологічними операціями, .

Рішення про призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 (циклооксигексаназа-2) повинне ґрунтуватися на оцінці всіх індивідуальних ризиків для пацієнта.

           

Протипоказання.

Ексінеф протипоказаний:

·         при гіперчутливості до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини;

·         при активній пептичній виразці або шлунково-кишковій кровотечі;

·         пацієнтам, у яких виникав бронхоспазм, гострий риніт, назальні поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив’янка або інші алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2;

·         в період вагітності та годування груддю;

·         при тяжких порушеннях функції печінки (альбумін сироватки крові <25г/л або ≥10 балів за шкалою Чайлд-П’ю);

·         очікуваний нирковий кліренс креатиніну <30 мл/хвилину;

·         дітям та підліткам у віці до 16 років;

·         при запальних захворюваннях кишечника;

·         при застійній серцевій недостатності (NYHA ІІ- ІV); 

·         пацієнтам з гіпертензією, яка недостатньо контролюється  (у яких показники артеріального тиску вищі за 140/90 мм рт.ст.);

·         при діагностованій ішемічній хворобі серця, захворюваннях периферичних артерій та/або серцево-судинних захворюваннях . –

 

Спосіб застосування та дози.

Ексінеф застосовують перорально. Препарат можна приймати незалежно від їжі. Початок ефекту препарату настає швидше при прийомі натщесерце. Це треба враховувати при необхідності швидкого зменшення вираженості симптомів.

Оскільки ризик виникнення порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу зростає при підвищенні дози і тривалості експозиції, слід проводити, по можливості, найбільш короткі курси лікування при застосуванні найбільш низьких ефективних добових доз. Необхідність зменшення вираженості симптомів і ефективність симптоматичного лікування у пацієнтів треба періодично аналізувати, особливо у пацієнтів з  остеоартритом.

 

Остеоартрит

Рекомендована доза становить 30 мг на добу. У деяких пацієнтів з недостатнім послабленням симптомів підвищення дози до 60 мг може підвищити ефективність.

 

Ревматоїдний артрит

Рекомендована доза становить 90 мг на добу.

 

Анкілозуючий спондилоартрит

Рекомендована доза становить 90 мг на добу.

 

У разі появи гострого болю еторикоксиб застосовується лише в гострий симптоматичний період та впродовж обмеженого періоду – максимально 8 днів лікування

 

Гострий подагричний артрит

Рекомендована доза становить 120 мг на добу. У клінічних дослідженнях гострого подагричного артриту еторикоксиб застосовувався впродовж 8 днів.

 

Гострий біль. Рекомендована доза становить 90 мг чи 120 мг один раз на добу. Препарат "Ексінеф" в дозі 120 мг слід застосовувати під час гострого симптоматичного періоду та протягом обмеженого періоду – максимально 8 днів лікування.

 

Хронічний біль.

Рекомендована доза – 60 мг один раз на добу.

Дози, що перевищують рекомендовані дози для кожного показання, або не мають додаткової ефективності, або не вивчались.

 

Післяопераційний біль, пов'язаний із стоматологічним оперативним втручанням Рекомендована доза 90 мг на добу.

 

Післяопераційний біль, пов'язаний із абдомінальним гінекологічним оперативними втручанням

Рекомендована доза становить 90 мг на добу. Початкову дозу слід прийняти до операції. Застосування 120 мг на добу може забезпечити додаткову ефективність для послаблення більш тяжкого післяопераційного болю. Опіоїдні анальгетики можуть застосовуватися разом з еторикоксибом за необхідністю, як складова частина послаблення післяопераційного болю, пов’язаного із абдомінальними гінекологічними операціями.

Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання або не мають додаткової ефективності, або не вивчалися.

Тому:

Дозування при остеоартриті не має перевищувати 60 мг на добу.

Дозування при ревматоїдному артриті та анкілозуючому спондиліті не має перевищувати 90 мг на добу.

Дозування при гострій подагрі не має перевищувати 120 мг на добу, впродовж обмеженого періоду лікування - 8 днів.

Дозування при проведенні стоматологічного оперативного втручання не має перевищувати 90 мг на добу.

Дозування для послаблення болю після проведення абдомінальних гінекологічних операцій не має перевищувати 120 мг на добу.

Пацієнти літнього віку

Немає необхідності в корекції дозування пацієнтам літнього віку. Як у випадку застосування інших препаратів, препарат слід призначати з обережністю.

 

Печінкова недостатність.

Незважаючи на показання, у пацієнтів з незначним порушенням функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) не слід перевищувати дозу 60 мг/добу. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю), незважаючи на показання, не слід перевищувати дозу 60 мг кожного наступного дня; також можна розглянути застосування дози 30 мг добу.

Клінічний досвід застосування обмежений, особливо у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки; препарат слід призначати з обережністю. Клінічний досвід застосування відсутній у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки  (>10 балів за шкалою Чайлд-П’ю); тому, застосування препарату цим пацієнтам протипоказано.

 

Ниркова недостатність

Коригування дози не потрібно пацієнтам з кліренсом креатиніну >30 мл/хв.. Застосування еторикоксибу пацієнтам з кліренсом креатиніну <30 мл/хв. протипоказано.

 

Побічні реакції.

Безпека застосування еторикоксибу оцінювалась у клінічних дослідженнях за участю 7152 пацієнтів, включаючи 4614 пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним та хронічним болем у нижній частині спини (приблизно 600 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним  артритом одержували лікування протягом  року або довше).

 

У клінічних дослідженнях профіль небажаних явищ був однаковим у пацієнтів з остеоартрозом або ревматоїдном артритом, які застосовували еторикоксиб протягом 1 року або довше.

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з гострим подагричним артритом, еторикоксиб призначали в дозі 120 мг на добу протягом восьми днів. Профіль небажаних явищ у цьому дослідженні був, у цілому, таким самим, як у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.

У програмі оцінки серцево-судинної безпеки за даними трьох контрольованих досліджень активного препарату порівняння, 17412 пацієнтів з остеоартртритом або ревматоїдним артритом отримували еторикоксиб (в дозах 60 мг або 90 мг), в середньому, впродовж приблизно 18 місяців. Дані про безпеку та більш детальна інформація про цю програму представлені в розділі "Фармакодинамічні властивості".

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з гострим післяопераційним болем після стоматологічних, абдомінальних гінекологічних хірургічних втручань, включаючи 1222 пацієнтів, які застосовували еторикоксиб (у дозах 90 мг або 120 мг), профіль небажаних явищ в цих дослідженнях був, у цілому, таким же, як у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.

Про наступні побічні реакції повідомлялось з більшою частотою при застосуванні препарату, ніж плацебо, при проведенні клінічних досліджень за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом, хронічним болем в нижній частині спини або анкілозуючим спондилітом, які застосовували еторикоксиб у дозі 30 мг, 60 мг або 90 мг протягом 12 тижнів, при проведенні досліджень за програмою MEDAL, короткострокових досліджень за участю пацієнтів з гострим болем або протягом постмаркетингового періоду.

[Дуже часто (>1/10) Часто (>1/100 до <1/10) Іноді (>1/1000 до <1/100) Рідко(>1/10,000 до <1/1,000) Дуже рідко(<1/10,000), невідомо (неможливо встановити частоту, виходячи з існуючих даних)].

Інфекції та інвазії:

Іноді: гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідного тракту.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи:

Іноді: анемія (переважно внаслідок шлунково-кишкової кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи:

Дуже рідко: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок.

Порушення метаболізму та споживання їжі:

Часто: набряки/затримка рідини.

Іноді: послаблення або посилення апетиту, збільшення маси  тіла

Психічні розлади:

Іноді: тривожність, депресія, погіршення розумової діяльності.

Дуже рідко: сплутаність свідомості, галюцінації.

Невідомо: збудженість.

Порушення з боку нервової системи:

Часто: запаморочення, головний біль.

Іноді: дисгевзія, безсоння, парестезія/гіпестезія, сонливість.

Порушення з боку органів зору:

Іноді: нечіткість зору, кон’юнктивіт.

Порушення з боку органів слуху та  лабіринту:

Іноді: дзвін у вухах, вертиго.

Порушення з боку серця:

Часто: серцебиття.

Іноді: фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія, інфаркт міокарда*.

Невідомо: тахікардія, аритмія.

Порушення з боку судинної системи:

Часто: гіпертензія.

Іноді: припливи, інсультǂ, транзиторні ішемічні порушення мозкового кровообігу.

Дуже рідко: гіпертонічний криз.

Порушення з боку дихання, органів грудної порожнини та середостіння:

Іноді: кашель, диспное, носова кровотеча.

Дуже рідко: бронхоспазм.

 

* Виходячи з аналізу тривалих плацебо- та активно-контрольованих клінічних досліджень, при застосуванні селективних ЦОГ-2 інгібіторів існує підвищений ризик виникнення серйозних артеріальних тромбозів, включаючи інфаркт міокарда та інсульт. Базуючись на існуючих даних, малоймовірно, що ризик виникнення таких явищ перевищує 1% на рік (іноді).

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту:

Часто: гастроінтестинальні порушення (наприклад, біль у шлунку, метеоризм, печія), діарея, диспепсія, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, нудота.

Іноді: здуття живота, кислотний рефлюкс, зміна характеру перистальтики кишечника, закреп, сухість у роті, гастродуоденальні виразки, синдром подразненого кишечника, езофагіт, виразка у ротовій порожнині, блювання, гастрит.

Дуже рідко: пептичні виразки, включаючи гастроінтестинальну перфорацію та кровотечу (частіше в осіб літнього віку).

Невідомо: панкреатит.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів:

Часто: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ.

Дуже рідко: гепатит.

Невідомо: жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової тканини:

Часто: екхімоз.

Іноді: набряк обличчя, свербіж, висип.

Рідко: еритема.

Дуже рідко: кропив’янка, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток:

Іноді: спазми/судоми м’язів, скелетно-м’язовий біль/скутість.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів:

Іноді: протеїнурія, підвищення рівня креатиніну у сироватці крові.

Дуже рідко: порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність (див.  розділ " Особливості застосування." ).

Загальні порушення;

Часто: астенія/слабкість, грипоподібні симптоми.

Іноді: біль в грудях.

 

Обстеження:

Іноді: підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперкаліємія, підвищення рівня сечової кислоти.

Рідко: зниження рівня натрію у крові.

Про наступні серйозні небажані реакції повідомлялось при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, тому не можна виключити можливість їх виникнення при застосуванні еторикоксибу: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефрит та нефротичний синдром; гепатотоксичність, включаючи печінкову недостатність.

Передозування.

У клінічних дослідженнях застосування разової дози еторикоксибу до 500 мг або багаторазовий прийом до 150 мг/добу протягом 21 дня не викликав істотних токсичних ефектів. Повідомлялося про гостре передозування еторикоксибом, хоча в більшості випадків про виражені побічні реакції при цьому не повідомлялось. Побічні реакції, що спостерігались найчастіше, були порівняні з профілем безпеки еторикоксибу (наприклад, реакції з боку шлунково-кишкового тракту, з боку серця та нирок).

У випадку передозування доцільно застосовувати звичайні підтримуючі заходи, наприклад, видалення неабсорбованого препарату зі шлунково-кишкового тракту, ведення клінічного спостереження та, при необхідності, проведення підтримуючого лікування.

Еторикоксиб не виводиться при гемодіалізі; невідомо, чи препарат виводиться при проведенні перитоніального діалізу.

Про наступні серйозні небажані реакції повідомлялось при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, тому не можна виключити можливість їх виникнення при застосуванні еторикоксибу: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефрит та нефротичний синдром; гепатотоксичність, включаючи печінкову недостатність.

           

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують ЦОГ-2, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Немає клінічних даних про застосування еторикоксибу в період вагітності. У дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність (див. розділ 5.3). Потенційний ризик у жінок в період вагітності невідомий. Застосування еторикоксибу протягом останнього триместру вагітності, як і інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, може призводити до відсутності скорочень матки та передчасного закриття боталової протоки. Застосування еторикоксибу протипоказано в період вагітності.  Якщо жінка завагітніла під час лікування, еторикоксиб необхідно відмінити.

 

Застосування в період годування груддю

Невідомо, чи еторикоксиб проникає в грудне молоко. Відомо, що у щурів препарат виділяється з молоком. Жінки, які застосовують еторикоксиб, не повинні годувати груддю.

 

Діти.

Еторикоксиб протипоказаний дітям та підліткам віком до 16 років.

 

Особливості застосування.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Пошкодження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (перфорації, виразки або кровотечі), а в деяких випадках можливі навіть смертельні наслідки, спостерігалися у пацієнтів, що отримували еторикоксиб. Тому з обережністю слід призначати нестероїдні протизапальні засоби пацієнтам з підвищеним ризиком ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту; пацієнтам літнього віку, пацієнтам, що застосовують будь-який інший нестероїдний протизапальний засіб або ацетилсаліцилову кислоту одночасно або пацієнтам з шлунково-кишковими захворюваннями, а саме, виразками та шлунково-кишковими кровотечами  в анамнезі.

Існує додатковий ризик розвитку побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (шлунково-кишкова виразка або інші ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту) при одночасному застосуванні еторикоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У тривалих клінічних дослідженнях не спостерігалося вираженої відмінності стосовно безпеки по відношенню до шлунково-кишкового тракту при застосуванні селективного інгібітора ЦОГ-2 + ацетилсаліцилова кислота та нестероїдних протизапальних засобів + ацетилсаліцилова кислота.

Вплив на серцево-судинну систему

Клінічні дослідження вказують на те, що застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може бути пов’язано з ризиком виникнення тромботичних ускладнень (особливо інфаркту міокарда та інсульту) у порівнянні з плацебо та деякими нестероїдними протизапальними засобами. Оскільки ризик серцево-судинних ускладнень може зростати при збільшенні дози та тривалості застосування еторикоксибу, препарат слід призначати на якомога коротший період часу та в найнижчих ефективних добових дозах. Слід періодично переглядати потребу у симптоматичному полегшенні болю та вираженості реакції на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Пацієнтам з вираженими факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (такими як гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, паління) призначати еторикоксиб слід лише після ретельної оцінки.

Селективні інгібітори ЦОГ-2 не замінюють застосування ацетилсаліцилової кислоти для профілактики тромбоемболічних серцево-судинних захворювань, оскільки не чинять антиагрегантної дії. Тому не слід відміняти антиагрегантні препарати.

 

Вплив на нирки

Ниркові простагландини можуть відігравати компенсаторну роль в підтримці перфузії нирок. Тому при станах, що супроводжуються погіршенням ниркової перфузії, застосовування еторикоксибу може призводити до послаблення утворення простагландинів і, як наслідок, ниркового кровотоку, тим самим погіршуючи функцію нирок. Високий ризик розвитку такої реакції – у пацієнтів з існуючим вираженим порушенням функції нирок, некомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом. У таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок

Затримка рідини, набряки та гіпертензія

Як і при застосуванні інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, затримка рідини, набряки та гіпертензія спостерігалися у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб. Всі нестероїдні протизапальні засоби, включаючи еторикоксиб, можуть призводити до розвитку або рецидиву застійної серцевої недостатності. Інформацію про реакцію в залежності від дози див. в розділі 5.1. З обережністю препарат призначають пацієнтам з серцевою недостатністю, порушенням функції лівого шлуночка або гіпертензією в анамнезі, а також пацієнтам з набряками, що виникли з будь-яких інших причин. При клінічних ознаках погіршення стану таких пацієнтів, слід застосувати відповідні заходи, включаючи відміну еторикоксибу.

Еторикоксиб, особливо у високих дозах, може призводити до частішої та тяжчої гіпертензії порівняно з деякими іншими нестероїдними протизапальними засобами та селективними інгібіторами ЦОГ-2. Тому гіпертензію слід контролювати до початку лікування еторикоксибом та особливу увагу слід приділити контролю за артеріальним тиском під час лікування еторикоксибом. Артеріальний тиск слід контролювати протягом 2 тижнів після початку лікування, а потім – періодично. Якщо артеріальний тиск суттєво підвищується, слід розглянути можливість альтернативного лікування.

Вплив на печінку

Про підвищення рівня аланін-амінотрансферази (АЛТ) та/або аспартат-аміноторансферази (АСТ) (приблизно в 3 або більше разів порівняно з верхньою межею норми) повідомлялось приблизно в 1% пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях та застосовували еторикоксиб у дозах 30, 60 та 90 мг на добу.

Слід спостерігати за станом всіх пацієнтів із симптомами та/або ознаками порушення функції печінки, а також пацієнтів з патологічними показниками функції печінки. При ознаках порушення функції печінки та при стійких патологічних змінах показників функції печінки (в три рази вищих за верхню межу норми), еторикоксиб слід відмінити.

Загальні вказівки

Якщо протягом лікування у пацієнта спостерігається погіршення функції будь-якої із систем органів, зазначених вище, слід провести відповідні заходи та розглянути питання про відміну еторикоксибу. Слід забезпечити відповідне медичне спостереження при застосуванні еторикоксибу у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з порушенням функції нирок, печінки або серця.

З обережністю слід починати лікування еторикоксибом пацієнтів з дегідратацією. Рекомендовано провести регідратацію до початку застосування еторикоксибу.

Про розвиток серйозних шкірних реакцій, в деяких випадках з фатальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса-Джонсона й токсичного епідермального некролізу, дуже рідко повідомлялось при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів і деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 під час пост-маркетингового спостереження (див. розділ 4.8). Найвищий ризик розвитку таких реакцій у пацієнтів спостерігається на початку терапії з початком проявів, у більшості випадків, протягом першого місяця лікування. Про серйозні реакції гіперчутливості (а саме, анафілаксія і ангіоневротичний набряк) повідомлялось серед пацієнтів, які застосовують еторикоксиб. Деякі селективні інгібітори ЦОГ-2 можуть підвищувати ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів з алергічною реакцією до будь-якого препарату в анамнезі. Еторикоксиб слід відмінити при перших проявах висипу на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознак гіперчутливості

При застосуванні еторикоксибу можуть маскуватись прояви  лихоманки та інші ознаки запального процесу.

З обережністю призначають одночасно еторикоксиб та варфарин або інші пероральні антикоагулянти.

Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують ЦОГ/синтез простагландинів, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Препарат "Ексінеф" в таблетках містить лактозу. Пацієнти із спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної  мальабсорбції не повинні застосовувати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводились дослідження стосовно впливу еторикоксибу на здатність управляти автотранспортом та механізмами. Пацієнти, у яких під час застосування еторикоксибу виникає запаморочення, вертиго або сонливість, не повинні керувати автотранспортом та механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Пероральні антикоагулянти: У пацієнтів, стан яких стабілізований постійним застосуванням варфарину, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг на добу супроводжується збільшенням приблизно на 13% протромбінового часу Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тому у пацієнтів, які застосовують пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти показники протромбінового часу МНВ, особливо в перші дні прийому еторикоксибу або при зміні його дозування.

Діуретики, інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) і антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ: Нестероїдні протизапальні засоби можуть послабляти ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів з дегідратацією або у літніх пацієнтів з послабленою функцією нирок) одночасне застосування інігібітору АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і препаратів, що інгібують циклооксигеназу, може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, що зазвичай носить зворотний характер. Слід пам’ятати про можливість таких взаємодій у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому такі комбінації слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Слід провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю і надалі.

 

Ацетилсаліцилова кислота: У дослідженні за участю здорових добровольців, в умовах рівноважного стану, застосування еторикоксибу у дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу). Еторикоксиб можна призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що застосовуються для профілактики серцево-судинних захворювань (застосування ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах). Однак одночасне застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу може призводити до збільшення частоти виникнення виразки ШКТ та інших ускладнень, порівняно з монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою, дози якої вищі за встановлені для профілактики, а також з іншими нестероїдними протизапальними засобами.

Циклоспорин та такролімус: Хоча взаємодія еторикоксибу з цими препаратами не вивчалась, одночасне призначення нестероїдних протизапальних засобів з циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив останніх. Слід контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих препаратів.

 

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших препаратів.

Літій: Нестероїдні протизапальні засоби послаблюють виведення літію нирками, тим самим підвищуючи рівні літію у плазмі крові. Якщо необхідно, проводять ретельний контроль рівня літію у крові та коригують дозу літію під час одночасного застосування цих препаратів, а також при припиненні застосування нестероїдних протизапальних засобів.

Метотрексат: У двох дослідженнях вивчалися ефекти еторикоксибу при застосуванні у дозах 60, 90 або 120 мг один раз на добу протягом семи днів пацієнтами, які одержували один раз на тиждень метотрексат у дозі від 7,5 до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб в дозі 60 і 90 мг не впливав на концентрації в плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120  мг не спостерігалось впливу на концентрації в плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату, тоді як в іншому дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг концентрація метотрексату в плазмі крові підвищувалась на 28%, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13%. При одночасному призначенні еторикоксибу та метотрексату слід проводити відповідний моніторинг стосовно появи токсичного впливу метотрексату.

Пероральні контрацептиви: Еторикоксиб у дозі 60 мг при одночасному призначенні з пероральними контрацептивами, що містять 35 мкг етинілестрадиолу та 0,5–1  мг норетиндрону, протягом 21 дня призводив до підвищення AUC0-24 етинілестрадіолу на 37%. Етерококсиб у дозі 120 мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або через 12 годин підвищував у рівноважному стані значення AUC0-24 етинілестрадиолу на 50–60%. Про таке підвищення концентрації етинілестрадіолу слід пам’ятати при виборі перорального контрацептиву з різним вмістом етинілестрадіолу, який застосовуватиметься одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції етинілестрадіолу може збільшувати частоту виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад, тромбоемболія вен у жінок групи ризику).

Гормонозамісна терапія (ГЗТ): Прийом 120 мг еторикоксибу з гормонозамісними препаратами, що включають кон’юговані естрогени (0,625 мг Премарину™) протягом 28 днів, збільшує середній показник AUC0-24  в рівноважному стані некон’югованого естрону (на 41%), еквіліну (на 76%) і 17-β-естрадіолу (на 22%). Вплив доз еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30, 60 і 90 мг), не вивчався. Вплив еторикоксибу у дозах 120 мг на експозицію (AUC0-24) естрогенних компонентів препарату "Премарин" був меншим, ніж на половину, у порівнянні зі спостережуваним при монотерапії препаратом "Премарин" і при збільшенні дозування від 0,625 до 1,25  мг. Клінічне значення таких підвищень невідоме, а прийом високих доз препарату "Премарин" одночасно з еторикоксибом не вивчався. Слід брати до уваги такі збільшення концентрації естрогену при виборі гормонального препарату для застосування у період постменопаузи при одночасному застосуванні з еторикоксибом, оскільки зростання експозиції естрогену може підвищувати ризик виникнення побічних реакцій при замісній гормонотерапії

Преднізон/преднізолон: У дослідженнях взаємодії з препаратами еторикоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику преднізону/преднізолону.

Дигоксин: При призначенні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 днів здоровим добровольцям не спостерігався вплив на показник AUC0-24 у рівноважному стані та на виведення дигоксину нирками. Спостерігалось збільшення показника Смакс дигоксину (приблизно на 33%). Таке підвищення, як правило, не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком стосовно токсичної дії дигоксину при одночасному призначенні еторикоксибу та дигоксину.

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються сульфотрансферазами

Еторикоксиб є інгібітором активності людської сульфотрансферази, зокрема SULT1E1, а також здатен підвищувати концентрації етинілестрадіолу в сироватці крові. Оскільки на сьогодні даних про вплив чисельних сульфотрансфераз недостатньо, а клінічні ефекти багатьох препаратів вивчаються, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими препаратами, що метаболізуються, головним чином, людськими сульфотрансферазами (наприклад, пероральний сальбутамол та міноксидил)

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються ізоферментами CYP

За даними досліджень in vitro, не очікується пригнічення цитохромів Р 450 (CYP) 1А 2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 або 3А4. У дослідженні за участю здорових добровольців щоденне застосування еторикоксибу у дозі 120 мг не чинило впливу на активність печінкового CYP3A4, що встановлено за еритроміциновим дихальним тестом

Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикоксибу

Основний шлях обміну еторикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях обміну еторикоксибу, але їх кількісні характеристики не вивчались in vivo.

Кетоконазол: Кетоконазол є потужним інгібітором CYP3A4. При застосуванні здоровими добровольцями у дозах 400 мг 1 раз на добу протягом 11 днів кетоконазол не чинив клінічно важливого впливу на фармакокінетику еторикоксибу у разовій дозі 60 мг (збільшення AUC на 43%).

Рифампіцин: Одночасне призначення еторикоксибу та рифампіцину (потужного індуктора ферментів CYP) призводило до зниження концентрацій еторикоксибу у плазмі крові на 65%. Таке збільшення може супроводжуватись рецидивом симптомів, якщо еторикоксиб застосовують одночасно з рифампіцином. В той час як такі дані можуть вказувати на збільшення дози, не рекомендовано застосовувати еторикоксиб у дозах, що перевищують вказані для кожного показання, оскільки не вивчалось комбіноване застосування рифампіцину та еторикоксибу у таких дозах.

Антациди: Антацидні препарати не чинять клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Еторикоксиб є пероральним, селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у межах клінічного діапазону доз.

У клінічних фармакологічних дослідженнях препарат Ексінеф дозозалежно інгібував ЦОГ-2 без інгібування ЦОГ-1 при застосуванні у дозах до 150 мг на добу. Еторикоксиб не інгібує синтез простагландинів шлунка та не впливає на функцію тромбоцитів.

Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, що індукується при запаленні та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та лихоманки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції, імплантації та закриття артеріального протоку, регуляції функції нирок та центральної нервової системи (індукція лихоманки, відчуття болю, когнітивна функція). Також може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканині навколо виразки шлунка у людини, але значення для загоєння виразки не встановлено.

 

Ефективність

У пацієнтів з остеоартритом еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан (зменшує біль) та оцінку пацієнта стосовно стану захворювання. У пацієнтів з ревматоїдним артритом еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу значно покращував стан стосовно вираженості болю, запалення, а також рухливість. У пацієнтів з нападами гострого подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів полегшує суглобовий біль середнього та тяжкого ступеня та запалення у порівнянні з індометацином у дозі 50 мг 3 рази на добу. Зменшення вираженості болю спостерігається через 4 години після початку лікування.

У пацієнтів із анкілозуючим спондилітом еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу забезпечує значне покращення при болі у хребті, запаленні, обмеженні рухів, а також функціональну здатність.

У дослідженні зубного болю еторикоксиб, що застосовувався в дозі 90 мг один раз на добу до трьох днів, мав більш виражену анальгезуючу дію, ніж плацебо. У дослідженні за участю пацієнтів, яким проводилася тотальна абдомінальна гістеректомія, еторикоксиб в дозі 90 мг вводився до проведення хірургічного втручання, та після цього впродовж наступних 4 днів. У пацієнтів відмічено суттєве зменшення вираженості больового синдрому у стані спокою (в середньому, впродовж перших трьох днів) порівняно з групою плацебо.

 

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Еторикоксиб добре всмоктується при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100%. Після прийому 120 мг один раз на добу до досягнення рівноважного стану максимальна концентрація у плазмі крові (середнє геометричне значення Cмакс = 3,6 мкг/мл) спостерігається приблизно через 1 годину (Tмакс) після прийому дорослими натщесерце. Середнє геометричне значення AUC0‑24 становить 37,8 мкг•годину/мл. У межах клінічного дозування фармакокінетика еторикоксибу є лінійною

При прийомі препарату у дозі 120 мг під час їжі (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалось клінічно значущого впливу на ступінь абсорбції. Швидкість абсорбції змінювалась, що характеризувалось зниженням Смакс на 36% та збільшенням Тмакс на 2 години. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. У клінічних дослідженнях еторикоксиб застосовували незалежно від прийому їжі

Розподіл

Еторикоксиб приблизно на 92% зв'язується з білками плазми крові людини з концентраціями від 0,05 до 5 мкг/мл. Обсяг розподілу при рівноважному стані (Vdss) становить приблизно 120 л у людини.

Еторикоксиб проникає через плацентарний бар'єр у пацюків та кролів, а також через гематоенцефалічний бар'єр у пацюків.

Метаболізм

Еторикоксиб активно метаболізується, менше 1% дози виділяється з сечею у вигляді вихідного препарату. Основний шлях метаболізму - це формування похідної 6'-гідроксиметилу шляхом каталізації ферментами цитохрому. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях метаболізму, але їхні кількісні характеристики не вивчалися in vivo.

У людини ідентифіковано 5 метаболітів. Основним метаболітом є 6'-карбоксилової кислоти дериват еторикоксибу, що утворюється при подальшій оксидації похідної 6'-гідроксиметилу. Ці основні метаболіти або не виявляють активності, або є слабоактивними інгібіторами ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.

Виведення

Після однократного внутрішньовенного введення 25 мг еторикоксибу, міченого радіоізотопом, здоровим особам 70% радіоактивного препарату виводиться із сечею й 20% з калом, головним чином у вигляді метаболітів. Менше 2% виводиться у вигляді незміненого препарату.

Виведення еторикоксибу відбувається майже повністю через метаболізм, за яким йде виведення через нирки. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються через сім днів при застосування у дозі 120 мг один раз на добу, з показником кумуляції приблизно 2, що відповідає періоду напіввиведення приблизно 22 години. Кліренс плазми крові після внутрішньо венного введення 25 мг препарату становить приблизно 50 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку: Фармакокінетика в осіб літнього віку (65 років та старші) є подібною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.

Стать: Фармакокінетика еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легкою формою порушення функції нирок (5‑6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) при застосуванні еторикоксибу у дозі 60 мг 1 раз на добу середній показник AUC приблизно на 16% більший, ніж у здорових осіб при такому ж дозуванні препарату. У пацієнтів з помірною формою порушення функції нирок (7 ‑ 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) при застосуванні еторикоксибу у дозі 60 мг через добу середній показник AUC був подібним до показника у здорових осіб, які приймали препарат у дозі 60 мг один раз на добу щоденно; застосування еторикоксибу у дозі 30 мг не вивчалось у цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних даних стосовно пацієнтів з тяжкими формами порушення функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлд-П’ю).  (Див. розділи 4,2 та 4,3.)

Порушення функції нирок. Фармакокінетика разової дози еторикоксибу 120 мг у пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок, а також у пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії, яким проводять гемодіаліз, не відрізняється значним чином від фармакокінетики у здорових осіб. При гемодіалізі препарат практично не виводиться (кліренс діалізу приблизно 50 мл/хв.). (Див. розділи 4.3 та 4.4.)

Діти: Фармакокінетика еторикоксибу у дітей (молодше 12 років) не вивчалась.

У дослідженні фармакокінетики (n=16), що проводилось за участю підлітків (у віці від 12 до 17 років), фармакокінетика у підлітків з вагою тіла 40-60 кг, яким призначали еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу, та у підлітків із вагою тіла більше 60 кг, яким призначали препарат у дозі 90 мг 1 раз на добу, була подібною до фармакокінетики у дорослих, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу. Безпека та ефективність застосування еторикоксибу у дітей не встановлені .

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетка 30 мг: двовипуклі таблетки, яблукоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою синьо-зеленого кольору, з гравіруванням 101 з однієї сторони та EXINEF 30 – з іншої.

Таблетка 60 мг: двовипуклі таблетки, яблукоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою темно-зеленого кольору, з гравіруванням 200 з однієї сторони та EXINEF 60  – з іншої.

Таблетка 90 мг: двовипуклі таблетки, яблукоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіруванням 202 з однієї сторони та EXINEF 90  – з іншої.

Таблетка 120 мг: двовипуклі таблетки, яблукоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою блідо-зеленого кольору, з гравіруванням 204 з однієї сторони та EXINEF 120  – з іншої.

 

Термін придатності.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С, в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері. 1 або 4 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Фросст Іберика, С.А., Іспанія / Frosst Iberica, S.A., Spain.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Мерк Шарп і Доум Корп., США / Merck Sharp & Dohme Corp., USA.

 

 

Місцезнаходження.

Віа Комплютенсе, 140, 28805 Алкалья де Енарес, Мадрид, Іспанія / Via Complutence, 140, 28805 Alcala de Henares, Madrid, Spain.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерданди / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.