ВІЗТЕМО

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: НВ Ремедіз Пвт. Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва: Temozolomide

АТ код: L01AX03

Форма випуску: Капсули по 100 мг № 5 у контейнері

Діючі речовини: 1 капсула містить 100 мг темозоломіду

Допоміжні речовини: Лактоза безводна, натрію крохмальгліколят, кислота винна, кислота стеаринова, кремнію діоксид колоїдний

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування:
– дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії та потім як монотерапія;
– дітей старше 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12278/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ВІЗТЕМО

(VISTEMO)

 

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 20 мг, 100 мг чи 250 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, натрію крохмальгліколят, кислота винна, кислота стеаринова, кремнію діоксид колоїдний.

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.

 Код ATC L01A X03.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування:

– дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії та потім як монотерапія;

– дітей старше 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату або до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія.

 

Спосіб застосування та дози. Терапію повинен проводити лікар, що має досвід лікування вищезазначених злоякісних захворювань.

Дорослі з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Фаза лікування Візтемо одночасно з радіотерапією.

Візтемо  застосовують внутрішньо в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з радіотерапією (60 Гр за 30 фракцій) з подальшим курсом ад’ювантного лікування протягом 6 циклів. Зниження дози не рекомендується; однак переривання в лікуванні можливе залежно від переносимості терапії пацієнтом. У такій дозі застосування Візтемо може бути продовжене з 42 днів супровідної терапії до 49 днів за наявності всіх нижчезазначених умов:

-          абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л;

-          кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л;

-          критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Модифікація дози. Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування темозоломіду слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

 

 

Таблиця 1

 Переривання або припинення застосування темозоломіду під час супровідної терапії (темозоломід  + радіотерапія)

аЗастосування темозоломіду поновлюється за наявності всіх нижчезазначених станів: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л; кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л; КЗТ негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

 

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування темозоломід + радіотерапія Візтемо призначають для 6 додаткових циклів ад’ювантної терапії. Доза під час циклу 1 (ад’ювантний цикл) становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів – прийом темозоломіду, 23 дні – без прийому темозоломіду). Доза Візтемо для циклу 2 підвищується до 200 мг/м2/добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л. Якщо підвищення дози не відбулося в циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м2/добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу не змінюється, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом Візтемо здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування Візтемо під час ад’ювантної терапії потрібно проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози).

Таблиця 2

Рівні доз темозоломіду для монотерапіі

 

Таблиця 3

 Зниження дози або припинення застосування Візтемо під час монотерапії

а Рівні дози темозоломіду зазначені в таблиці 2.

b Темозоломід припиняють застосовувати, якщо потрібне зниження дози до

< 100 мг/м2/добу або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) залишається після зниження дози.

Дорослі з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Хворим, яким раніше не проводили хіміотерапію, Візтемо  призначають перорально в дозі 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, яким раніше застосовували хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на добу, якщо у перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´109/л, а кількість тромбоцитів ³ 100 ´109/л.

Діти з рецидивом або прогресуванням гліоми.

 Дітям віком від 3 років Візтемо призначають перорально в дозі 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для дітей, яким раніше застосовували хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів з підвищенням до 200 мг/м2 на добу протягом наступного циклу, якщо не відмічається ознак токсичності.

Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресуванні гліоми. Перед початком застосування препарату повинні бути такі значення лабораторних показників: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л, кількість тромбоцитів ³100 ´ 109/л. Розгорнутий загальний аналіз крові потрібно зробити на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня доти, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 109/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 109/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 109/л або якщо кількість тромбоцитів  < 50 ´ 109/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200 мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 на добу.

Максимальна тривалість лікування 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування Візтемо слід припинити.

Візтемо слід приймати натще, не раніше ніж за годину до вживання їжі. Призначену дозу потрібно приймати, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Капсули Візтемо ковтають цілими, запиваючи склянкою води; капсули не слід розкривати чи розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою. Капсули слід зберігати в оригінальному флаконі, у сухому місці.

 

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії  при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми, або під час монотерапії при лікуванні  рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом Візтемо при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалося висипання у пацієнтів, які приймали темозоломід, як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і монотерапії  при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми; та часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід при лікуванні рецидивуючої гліоми.

Більшість передбачуваних гематологічних побічних реакцій, про які повідомлялося часто або дуже часто, наведені у таблиці 4 та таблиці 5. Частота лабораторних проявів III-IV ступеня наведена нижче після кожної таблиці.

У таблицях 4-5 побічні реакції класифіковані відповідно до класу систем органів та частоти прояву. Частота виникнення побічних реакцій визначається відповідно до наступної домовленості: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100).

Уперше виявлена мультиформна  гліобластома

У таблиці 4 наведені побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Візтемо.

 

 

 

Таблиця 4

Лабораторні показники

Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а  тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Під час досліджень найчастішими побічними реакціями виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота (43 %) та блювання (36 %). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної протиблювотної терапії. Відсоток прояву сильної нудоти та блювання становив

4 %.

У таблиці 5 наведені побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивуючою  або прогресуючою злоякісною гліомою.

Таблиця 5.

Лабораторні показники

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів, з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

У дослідженнях при першому циклі лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку IV ступеня нейтропенії та тромбоцитопенії у жінок, ніж у чоловіків.

Постмаркетинговий досвід

Антинеопластичні засоби, особливо алкілуючі сполуки, асоціюються з потенційним ризиком виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинного малігнізування, включаючи лейкемію. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку МДС та вторинної малігнізації, включаючи мієлоїдну лейкемію у пацієнтів, які отримували терапію темозоломідом. Дуже рідко виникала тривала панцитопенія, що може призвести до апластичної анемії. Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу і синдрому Стівенса-Джонсона та про випадки пневмонітів, включаючи інтерстиціальні пневмоніти. Повідомлялося про випадки гепатотоксичності, включаючи підвищення рівня ферментів, гіпербілірубінемію, холестаз та гепатит.

 

Передозування. Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність развивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Перевищення дози 2000 мг/на добу протягом 5 днів допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Повідомлялося про розвиток супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжкої та тривалої, з летальним наслідком у пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150 – 200 мг/м2) більше 5 днів (до 64 днів). У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та за необхідності провести підтримуюче лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Досліджень за участю вагітних жінок не проводили. При проведені досліджень на тваринах, які одержували дозу 150 мг/м2, були отримані дані щодо тератогенної та (чи) токсичної дії на плід. Тому препарат Візтемо не слід призначати вагітним жінкам. При виникненні необхідності застосування препарату у період вагітності жінку потрібно повідомити про потенційний ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про необхідність уникати вагітності під час прийому препарату Візтемо та протягом шести місяців після закінчення терапії препаратом. Невідомо, чи проникає Візтемо у грудне молоко, тому під час лікування слід відмовитися від годування груддю. Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймають Візтемо, повинні використовувати ефективні контрацептивні засоби. Чоловіки, які приймають темозоломід, не повинні планувати народження дитини протягом 6 місяців після лікування та звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

 

Діти. Клінічний досвід застосування препарату Візтемо дітям до 3 років з мультиформною гліобластомою відсутній. Є обмежений досвід лікування дітей старше 3 років, хворих на гліому.

 

Особливості застосування. Пацієнти, які отримують терапію темозоломідом одночасно з радіотерапією при 42-денному циклі (максимально 49 днів), належать до групи особливого ризику  розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii. Тому всі пацієнти при такому режимі лікування потребують профілактичних заходів, спрямованих на запобігання розвитку пневмонії, яка спричиняється Pneumocystis carinii.

Існує велика ймовірність розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, при застосуванні темозоломіду протягом подовженого режиму дозування. Однак слід ретельно спостерігати за всіма пацієнтами, які отримують темозоломід, особливо за пацієнтами, які отримують стероїди, щодо розвитку такої пневмонії, незважаючи на режим терапії.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомлялося про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням темозоломіду, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:

·            пацієнтам з вперше виявленою мультиформною гліобластомою антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії темозоломідом та настійно  рекомендується під час ад’ювантної фази;

·            пацієнтам з рецидивом або прогресуванням гліоми антиеметична терапія може бути необхідною у разі тяжкого блювання (3 або 4 ступеня) у попередніх циклах лікування.

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок. Фармакокінетичні показники темозоломіду в осіб з нормальною функцією печінки порівняні з такими у пацієнтів, які мають слабке або помірне порушення функції печінки. Немає даних про призначення темозоломіду особам з тяжким порушенням функції печінки (клас ІІІ за класифікацією Чайдл‑П’ю) або нирок. З урахуванням фармакокінетичних властивостей темозоломіду навряд чи можна припустити, що за наявності тяжкого порушення функції печінки або нирок буде потрібним зниження дози. Однак при призначенні темозоломіду таким пацієнтам слід дотримуватися обережності.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (віком від 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами  молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Візтемо хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймають Візтемо, слід використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловікам, які приймають темозоломід, не можна планувати народження дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

Лактоза. Оскільки Візтемо містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактози або глюкозо-галактозної мальабсорбції.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Здатність керувати автомобілем та управляти механізмами може бути порушена при прийомі препарату Візтемо у зв’язку з можливістю розвитку стомлюваності та сонливості.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Сумісне застосування препарату Візтемо з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н2-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Візтемо. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Застосування Візтемо з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Темозоломід – це алкілуючий засіб з протипухлинною активністю, що має імідазотетразинову структуру. При потраплянні в системну циркуляцію (при фізіологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки – монометилтриазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність МТІК головним чином обумовлена алкілуванням гуаніну в положенні О6 та додатковим алкілуванням в положенні N7. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, вірогідно, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика. Темозоломід швидко всмоктується після прийому внутрішньо та виводиться із організму з сечею. Швидко проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр та потрапляє в цереброспінальну рідину. Максимальні концентрації досягалися  в середньому між 0,5 та 1,5 годинами (найраніше через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напіввиведення з плазми становив приблизно 1,8 години. Кліренс препарату в плазмі, об’єм розподілу та період напіввиведення не залежали від дози. Темозоломід неміцно зв’язується з білками (10-20 %), у зв’язку з чим не варто очікувати взаємодії препарату з речовинами, які сильно зв’язуються з білками. Після перорального прийому темозоломіду з міткою 14С середній   ступінь  виведення   ізотопу 14С  з  фекаліями   протягом   7   днів  становив  0,8 %,  що говорить про повну всмоктуваність. Основний шлях виведення темозоломіду – через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5 –10 % дози знаходять у незміненому вигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.

Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду в плазмі не залежить від віку, функції нирок чи вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату в плазмі пацієнтів, які мають порушення функції печінки слабкого чи помірного ступеня, був аналогічним такому у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл лікування.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: Візтемо, капсули по 20 мг: тверді желатинові капсули розміру «2» білого кольору, що містять світло-рожевий порошок; 

Візтемо, капсули по 100 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» блакитного кольору, що містять світло-рожевий порошок;

Візтемо, капсули по 250 мг: тверді желатинові капсули розміру «0» червоного кольору, що містять світло-рожевий порошок.

 

Термін придатності. 2  роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

 

Упаковка. По 5 капсул у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник. ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП»