Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: НВ Ремедіз Пвт. Лтд./ТОВ "Фармекс Груп", Київська обл., м. Бориспіль, Індія/Україна

Міжнародна непатентована назва: Bortezomib

АТ код: L01XX32

Форма випуску: Лофілізат для розчину для інфузій по 3,5 мг у флаконі № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг

Допоміжні речовини: маніт (Е 421)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання:  У комбінації з мелфаланом та преднізоном для лікування хворих на множинну мієлому, що не лікувалися раніше, яким неможливо проводити високодозовану хіміотерапію з трансплантацією кісткового мозку.
 Як монотерапія: для лікування прогресуючої множинної мієломи у пацієнтів, які отримали принаймні 1 курс лікування і які вже пройшли трансплантацію кісткового мозку.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12225/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

НЬЮБОРТЕЗ

(NEWBORTEZ)

Склад:

діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби.  Код АТС L01X X32.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ø  У комбінації з мелфаланом та преднізоном для лікування хворих на множинну мієлому, що не лікувалися раніше,  яким неможливо проводити високодозовану хіміотерапію з трансплантацією кісткового мозку.

Ø  Як монотерапія: для лікування прогресуючої множинної мієломи у пацієнтів, які отримали принаймні 1 курс лікування і які вже пройшли трансплантацію кісткового мозку.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжних компонентів препарату. Гостра печінкова недостатність, гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів.

Монотерапія

Рекомендовані дози.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 10-денною перервою   (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями наступних доз бортезомібу має пройти не менше 72-х годин.

У випадку досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Дотепер дані щодо повторного лікування препаратом Ньюбортез обмежені.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Ньюбортез.

У випадку розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом можна відновити в дозі, що знижена на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни Ньюбортезу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. У хворих із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/переваги.

Таблиця 1

Рекомендована зміна дози при розвитку спричинених бортезомібом невропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії

Тяжкість периферичної нейропатії	Зміна дози та частоти введення
1-й ступінь (парестезія, слабкість та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
1-й ступінь з болем або 2-й ступінь (порушення функцій, але не повсякденної активності)	Знизити дозу до 1,0 мг/м2
2-й ступінь з болем або 3-й ступінь (порушення повсякденної активності)	Призупинити застосування  бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, знизивши дозу до 0,7 мг/м2 та зменшивши частоту введення до одного разу на тиждень.
4-й ступінь (стійка втрата чутливості, що порушує функцію) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Припинити застосування бортезомібу

 

Спосіб застосування.

Розчин безпосередньо після приготування (вміст флакона розчиняють у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій, 1 мл відтвореного розчину містить 1 мг бортезомібу) вводять шляхом 3-5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після процедури промивають 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Пацієнти літнього віку.

Дотепер немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів старше 65 років.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекція дози не потрібна для цієї групи пацієнтів. Не відомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може знизити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після діалізу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Контрольованого досвіду застосування бортезомібу у пацієнтів з порушенням функції печінки немає. Тяжкі порушення функції печінки можуть впливати на процес виведення бортезомібу та підвищувати вірогідність лікарської взаємодії. Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки має проводитись з обережністю, також варто розглянути можливість корекції дози.

Комбінована терапія

Рекомендовані дози.

Ньюбортез (бортезоміб) вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном протягом дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1-4 Ньюбортез вводять двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й,  22-й, 25-й, 29-й та 32-й день). У циклах 5-9 препарат вводять один раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й день).

Мелфалан та преднізон слід застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

 

 

 

Таблиця 2

Рекомендований дозовий режим для Ньюбортезу при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном для пацієнтів з множинною мієломою, яку не лікували раніше.

Ньюбортез 2 рази на тиждень (1-4 цикли)
Тиждень	1				2		3	4		5		6
Br (1,3 мг/м2)	1-й день	--	--	4-й день	8-й день	11-й день	Перерва	22-й день	25-й день	29-й день	32-й день	Перерва
m (9 мг/м2) p (60 мг/м2)	1-й день	2-й день	3-й день	4-й день	--	--	Перерва	--	--	--	--	Перерва

Br = бортезоміб, m = мелфалан, p = преднізон.

 

Ньюбортез 1 раз на тиждень (5-9 цикли)
Тиждень	1				2	3	4	5	6
Br (1,3 мг/м2)	1-й день	--	--		8-й день	Перерва	22-й день	29-й день	Перерва
m (9 мг/м2) p (60 мг/м2)	1-й день	2-й день	3-й день	4-й день	--	Перерва	--	--	Перерва

Br = бортезоміб, m = мелфалан, p = преднізон.

Рекомендації щодо дозування для комбінованої терапії

Зміна доз та відновлення терапії при комбінованому застосуванні бортезомібу з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

– кількість тромбоцитів має бути ≥ 70 × 109/л;

– абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) має бути ≥ 1,0 × 109/л;

– негематологічна токсичність повертається до 1 ступеня або вихідного рівня.

Таблиця 3

Зміна дози під час наступних циклів

Токсичність	Зміна дози або припинення
Гематологічна токсичність під час циклу: – Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія, або тромбоцитопенія з кровотечею 4 ступеня розвинулись у попередньому циклі	Розглядають зниження дози мелфалану на  25 % у наступному циклі
– Якщо кількість тромбоцитів ≤ 30 × 109/л або АКН ≤ 0,75 × 109/л у день прийому бортезомібу (крім 1-го дня)	Дозу бортезомібу слід пропустити
– Якщо декілька доз бортезомібу у циклі пропущені (≥ 3 дози під час введення двічі на тиждень або ≥ 2 доз під час введення один раз на тиждень)	Дозу бортезомібу слід зменшити до дози 1 рівня (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Ступінь ≥ 3 негематологічної токсичності	Лікування препаратом Ньюбортез слід припинити до зниження симптомів до ступеня 1 або початкової лінії. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зниженням до дози 1 рівня (з 1,3 мг/м2 до   1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).                 Для бортезомібзалежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії утримують та/або змінюють дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

 

Побічні реакції.

Небажані  побічні  ефекти  класифіковані  за  системами  та  частотою  виникнення:   дуже  часто

(> 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %), рідко (0,01-0,1 %), дуже рідко (< 0,01 %), включаючи окремі випадки.

Інфекції та інвазії: дуже часто - Herpes zoster (включаючи мультидерматомальні або розсіяні); часто – пневмонія  бронхіт, синусит, назофарингіт, Herpes simplex; нечасто – сепсис, бактеріємія, пневмококова пневмонія, бронхопневмонія, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, катетеропов’язані інфекції, плевральна інфекція, інфекції, спричинені Нaemophilus, цитомегаловірусна інфекція, грип, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, кандидозна інфекція, грибкова інфекція, постгерпетична невралгія, оральний кандидоз, блефарит; рідко  –  герметичний менінгоенцефаліт, септичний шок.

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені: нечасто – синдром лізису пухлини.

З боку системи крові: дуже часто – тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія; часто – лейкопенія, лімфопенія; нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, лімфаденопатія.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість, імунокомплексна проміжна гіперчутливість (реакції пов’язані з утворенням імунних комплексів), сироваткова хвороба, поліартрит із висипанням та проліферативним гломерулонефритом; рідко – набряк Квінке.

З боку ендокринної системи: нечасто – порушення секреції антидіуретичного гормону (АДГ).

Метаболічні порушення: дуже часто – зниження апетиту; часто – зниження маси тіла, зневоднення, гіперглікемія, гіпокаліємія; нечасто – гіперкаліємія, кахексія, гіперкальціємія, гіперурикемія, гіпонатріємія, гіпернатріємія, гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпоглікемія, підвищення апетиту, недостатність вітаміну В12.

Психічні розлади: часто – безсоння, стурбованість, сплутаність свідомості, депресія; нечасто – збудження, делірій, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, галюцинації, анормальні сновидіння.

З боку периферичної і центральної нервової системи: дуже часто – периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, парестезія, головний біль; часто – полінейропатія, гостра периферична нейропатія, запаморочення (виключаючи вертиго), порушення смаку, дизестезія, гіпоестезія, тремор; нечасто – параплегія, внутрішньочерепні та субарахноїдальні кровотечі, периферична моторна нейропатія, втрата свідомості, парези, розлади уваги, підвищена активність, авгезія (втрата смакової чутливості), сонливість, мігрень, когнітивні розлади, невпевнені рухи, поступальне запаморочення, ішіас, мотонейропатія, розлади мовлення, синдром «втомлених ніг»; рідко – енцефалопатія, вегетативна нейропатія.

З боку органа зору: часто – зниження різкості зору, очний біль; нечасто – очні кровотечі, порушення зорового сприйняття, сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, фотофобія, подразнення, сльозотеча, кон’юнктивальна гіперемія, припухлість очей; рідко – очний герпес.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто – запаморочення (вертиго); нечасто – глухота, шум у вухах, туговухість, послаблення слуху.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпотензія, ортостатична та постуральна гіпотензія, флебіт, гематома, артеріальна гіпертензія; нечасто – зупинка серця, кардіогенний шок, інфаркт міокарда, стенокардія, нестабільна стенокардія, розвиток або загострення застійної серцевої недостатності, серцева недостатність, вентрикулярна гіпокінезія, набряк легень та гострий набряк легень, зупинка синусного вузла, повна атріовентрикулярна блокада, тахікардія, синусова тахікардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердя, відчуття серцебиття, церебральні крововиливи, васкуліти, інсульт, легенева гіпертензія, петехії, екхімози, пурпура, знебарвлення судин, розширення судин, ранові кровотечі, припливи крові до обличчя, гарячі припливи; рідко – зменшення об’єму викиду лівого шлуночка, тампонада серця, перикардити.

З боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – задишка під час навантажень, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасто – зупинка дихання, гіпоксія, закупорка легень, плевральний випіт, астма, респіраторний алкалоз, тахіпное, хрипи, закладеність носа, хрипота, риніт, гіпервентиляція, ортопное, біль у грудях, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель; рідко – пневмоніт, пневмонія, інтерстиціальна пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), гостра дифузна інфільтративна хвороба легень, легенева гіпертензія, дихальна недостатність, легеневі альвеолярні кровотечі, гострий набряк легень, набряк легень, тромбоемболія легеневої артерії.

З боку травного тракту: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор; часто – черевний біль, стоматит, диспепсія, рідкі випорожнення, біль у верхній частині черева, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, сухість у роті; нечасто – гострий панкреатит, паралітичний ілеус, антибіотикоасоційований коліт, коліт, блювання з кров’ю, геморагічна діарея, гастроінтестинальні кровотечі, ректальні кровотечі, ентерит, дисфагія, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті, блювання, зміни моторики кишечнику, біль у селезінці, езофагіт, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишковий біль, кровотеча з ясен, біль у яснах, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечнику, петехія слизової оболонки рота, гіперсекреція слини, обкладення язика, зміна кольору язика, непрохідність кишечнику; рідко  – ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія; рідко  – печінкова недостатність.

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – шкірні висипання.; часто – набряклість навколо очей, кропив’янка, шкірний свербіж, свербіж, еритема, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема; нечасто – васкулярні висипання, еритематозні висипання, реакції фоточутливості, контузія, генералізований свербіж, плямисті висипання, папульозні висипання, псоріаз, генералізовані висипання, набряклість повік, набряклість обличчя, дерматит, алопеція, порушення росту нігтів, зміна кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, пекучі висипання, нічне потовиділення, пролежні, іхтіоз, вузли на шкірі; рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, гострий гарячковий нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), васкулітні висипання (у тому числі лейкоцитокластичний васкуліт).

З боку опорно-рухового апарату: дуже часто – міальгія; часто – м’язова слабкість, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, м’язові судоми, артралгія, біль у кістках, біль у попереку, периферичні набряки; нечасто – м’язові спазми, відчуття важкості у м’язах, скутість м’язів, скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, посмикування м’язів, припухлість та біль у щелепі.

З боку сечовидільної системи: часто – порушення функції нирок, дизурія; нечасто – гостра ниркова недостатність, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, часте сечовипускання, біль при сечовипусканні, ниркова недостатність, біль у попереку, енурез.

З боку репродуктивної системи: нечасто – біль у яєчках, порушення еректильної функції.

Загальні ускладнення та місце введення: дуже часто - слабкість, підвищення температури тіла; часто – підвищена втомлюваність, озноб, нездужання, грипозний стан, набряки, біль, летаргія, біль у грудях, астенія; нечасто – падіння, запалення слизових оболонок, кровотечі зі слизових оболонок,  відчуття холоду, відчуття тиску у грудях, постін’єкційний флебіт, хворобливість, постін’єкційна еритема, невралгія, дискомфорт у грудях, паховий біль, стиснення у грудях, екстравазаційні запалення.

Зміни лабораторних показників: часто – підвищення рівня лактатдегідрогенази крові, зниження маси тіла; нечасто – підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартат- амінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня креатиніну крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гама-глутамілтрансферази, підвищення рівня амілази крові, підвищення рівня білірубіну, зниження рівня фосфатів крові, анормальні результати печінкової проби, зниження кількості червоних кров’яних тілець, підвищення маси тіла, зниження кількості білих кров’яних тілець, зниження рівня бікарбонатів крові, підвищення рівня

С-реактивного білка, нерегулярний серцевий ритм.

Процедурні ускладнення: нечасто – ускладнення, пов’язані з установкою катетерів: біль після процедури, кровотечі після процедури, хімічні опіки препаратом.

 

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалось гострим падінням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним кінцем.

Лікування. Специфічний антидот до препарату Ньюбортез невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки і температури тіла та проводити інтенсивну терапію артеріальної гіпотензії шляхом інфузійної терапії та інших клінічно необхідних заходів.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає клінічних даних щодо застосування Ньюбортезу вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу цілком не досліджені.

Пацієнток слід інформувати про необхідність використання ефективної контрацепції під час лікування і протягом 3 місяців після терапії Ньюбортезом. Якщо Ньюбортез застосовується у період вагітності або вагітність настала під час лікування, пацієнти мають бути поінформовані про можливу небезпеку для плода.

Не відомо, чи виділяється бортезоміб у грудне молоко, тому для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування Ньюбортезом.

 

Діти.

Досвіду застосування препарату Ньюбортез дітям дотепер немає, тому не рекомендується призначати препарат цій віковій категорії пацієнтів до одержання відповідних даних.

 

Особливі заходи безпеки.

Ньюбортез – це антинеопластичний лікарський засіб, тому слід дотримуватися обережності при приготуванні та введенні розчину. Рекомендується використовувати рукавички та інший захисний одяг для запобігання контактів зі шкірою. Безпосередньо перед введенням відтворений  розчин повинен бути візуально перевірений на відсутність механічних включень та наявність кольору, також він повинен бути прозорий та безбарвний. При виявленні механічних включень та/або при наявності кольору приготований розчин застосовувати не можна.  Невикористаний препарат або його залишки утилізують відповідно до місцевих вимог.

 

Особливості застосування.

Лікування бортезомібом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії.

Шлунково-кишкові ускладнення

Лікування бортезомібом може спричинити нудоту, діарею, запор та блювання. Спостерігались випадки непрохідності кишечнику, тому за пацієнтами із запором необхідно проводити спостереження.

Гематологічні ускладнення

До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Частіше за все при терапії бортезомібом спостерігається оборотна тромбоцитопенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігається на 11-й день кожного циклу. У разі зниження кількості тромбоцитів < 25 × 109/л терапію бортезомібом необхідно припинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити тільки зменшеними дозами із ретельним зіставленням відношення можливих переваг і ризику лікування.

Для лікування гематологічної токсичності можна використовувати колонієстимулюючі фактори, переливання тромбоцитарної та еритроцитарної маси.

Периферична нейропатія

При виникненні нейропатії проводять підтримуючу терапію. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом. Рекомендується ретельно моніторувати пацієнтів на симптоми нейропатії, такі як відчуття печіння, гіперестезія, гіпоестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість. При виявленні нових або посиленні існуючих симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення бортезомібу.

Крім периферичної нейропатії можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі небажані реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні ефекти обмежена.

Судоми

У пацієнтів із судомами або епілепсією в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, потрібна особлива обережність.

Артеріальна гіпотензія

Терапія Ньюбортезом часто супроводжується ортостатичною/постуральною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкою або середньої тяжкості та спостерігається під час всього лікування. Механізм розвитку ортостатичної гіпотензії невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Терапію пацієнтів, які мають в анамнезі випадки втрати свідомості, діабетичну нейропатію, амілоїдоз, які зневоднені внаслідок діареї або блювання, які застосовують гіпотензивні препарати, мінералокортикоїди та/або симпатоміметики,  необхідно проводити з обережністю.

Пацієнтів необхідно поінформувати про необхідність звернення до лікаря в разі виникнення запаморочення, відчуття «легкості у голові» або втрати свідомості. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів.

Серцева недостатність

При лікуванні бортезомібом описаний розвиток або посилення наявної гострої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак і симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнти з факторами ризику або із захворюваннями серця повинні бути під спостереженням.

Дослідження ЕКГ

Відомі окремі випадки подовження інтервалу QТ, причина якого не була встановлена.

Порушення функції легень

У пацієнтів, які застосовують Ньюбортез, можливі поодинокі випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, такі як пневмоніт, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків можуть бути летальними. Рекомендується робити рентген для визначення потреби додаткових діагностичних заходів та  як базисного рівня для потенційних легеневих змін після терапії. У випадку виникнення нових або погіршенні легеневих симптомів (наприклад кашель, диспное) слід виконати швидку діагностичну оцінку та провести відповідне лікування пацієнта. Слід розглянути переваги/ризик перед тривалим лікуванням бортезомібом.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігалися розлади нирок. Таких пацієнтів слід ретельно моніторувати.

Порушення функції печінки

Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки має проводитись з обережністю, також варто розглянути можливість корекції дози.

Реакції з боку печінки

Повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко убивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику, в першу чергу, входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Такі пацієнти мають ретельно моніторуватись.

Застереження щодо одночасного застосування ліків

Пацієнти повинні знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із сильними CYP3A4-інгібіторами. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з CYP3A4- або CYP2С9-субстратами.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення. При застосуванні препарату пацієнтам, які застосовують оральні гіпоглікемічні засоби, слід дотримуватись обережності.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції

Потенційні імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як реакція сироваткової хвороби, поліартрит з висипанням і проліферативним гломерулонефритом, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Деякі побічні ефекти препарату, такі як підвищена втомлюваність, запаморочення, знепритомнення, ортостатична/постуральна гіпотензія та порушення зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв’язку з цим протягом лікування рекомендується утриматись від керування транспортними засобами та складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4. Виходячи з незначного внеску CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7 %), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Одночасне застосування кетоконазолу, сильного СУР3А-інгібітору, призводить до збільшення AUC бортезомібу на 35 %. Тому пацієнти повинні бути під наглядом під час прийому бортезомібу у комбінації із сильними CYP3A-інгібіторами (кетоконазолом, ритонавіром).

Одночасне застосування омепразолу і Ньюбортезу не спричиняє значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Пацієнтів слід ретельно контролювати при застосуванні ними бортезомібу у комбінації з CYP2С19-інгібіторами (наприклад, флуоксетин).

За відсутності досліджень лікарської взаємодії щодо вивчення впливу CYP3А4-індукторів на фармакокінетику бортезомібу пацієнтів слід ретельно моніторувати при застосуванні бортезомібу у комбінації з сильними індукторами (наприклад рифампіцин).

Одночасне застосування мелфалану та преднізону разом з Ньюбортезом призводить до збільшення AUC на 17 %, що має клінічну значущість.

У хворих на цукровий діабет, які застосовували перероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, що приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Ньюбортезом повинні контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є оборотним високоселективним інгібітором активності протеасоми 26S та являє собою ефір манітолу і боронової кислоти. Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі усіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, які беруть участь у регулюванні життєвого циклу клітин. Бортезоміб інгібує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, спричиняє гальмування протеолізу і призводить до апоптозу. Мієломні клітини (in vitro) майже у тисячу разів більш чутливі до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини. Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-κB. У нормальних клітинах  NF-κB  (у вигляді димеру  р50-р65) зв’язаний з інгібуючим білком LκB, що утримує його у неактивній формі у цитозолі. Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, і протеосома відіграє важливу роль у його активації, бо вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-κB р50 із неактивного попередника р150 та руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, відповідно, гальмуючи активацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи). In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, у тому числі множинної мієломи.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2               11 пацієнтам з множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну більше 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу в плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався  у  межах  від  67  до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл – для дози 1,3 мг/м2.

Розподіл. Середній об’єм розподілу бортезомібу знаходиться в межах від 1659 л до 3294 л при одно- або багаторазовому введенні 0,1 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою в периферичних тканинах. При концентраціях  бортезомібу 0,01 - 1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить

82,9 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білком плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу відбувався, в основному, ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Метаболізм бортезомібу ферментами CYP 2D6 і 2С9 незначний. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох деборованих метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезомібдеборовані метаболіти інактивуються  як  26S-інгібітори  протеасоми.  Об’єднані дані плазми 8 пацієнтів після 10 хв та  30 хв після прийому дози показали, що рівень метаболітів у плазмі є нижчим, порівняно з вихідною лікарською речовиною.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози, порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі групи хворих.

Печінкова недостатність.

Офіційні дослідження у пацієнтів із тяжким ураженням функції печінки не проводилися.

За відсутності даних бортезоміб протипоказаний пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетичні дослідження проводилися серед пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були класифіковані за їхньою величиною кліренсу креатиніну (CrCL) на наступні групи: нормальний (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n=12), середній (CrCL= 40‑59 мл/хв/1,73м2, n=10), помірний (CrCL = 20-39 мл/хв/1,73м2, n=9) та тяжкий (CrCL < 20 мл/хв/1,73м2, n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень.

Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянна серед усіх груп.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла ліофілізована маса або порошок.

           

Термін придатності. 2  роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Приготований розчин зберігати в оригінальній упаковці у приміщенні з нормальним освітленням не більше 8 годин при температурі не вище 25 °С.

 

Упаковка.

1 флакон з ліофілізатом у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник.

НВ Ремедіз Пвт. Лтд.

 

Місцезнаходження.

Хіллтоп Індастріал Естейт, Джармайрі, ЕПІП, Фейз-1 (Екст.), Батолі Калан, Бедді, Округ Солан, Хімачель Прадеш, Індія.

 

Виробник. ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».