Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: АстраЗенека АБ, Швеція

Міжнародна непатентована назва: Ticagrelor

АТ код: B01AC24

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 90 мг № 14 (14х1), № 56 (14х4) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить тикагрелору 90 мг

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь 400, заліза оксид жовтий (Е 172)

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання: Одночасне застосування з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підвищення сегмента ST або інфарктом міокарда з підвищенням сегмента ST); у тому числі у пацієнтів, яким проводили медикаментозне лікування, черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) чи аорто-коронарне шунтування (АКШ).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12164/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БРИЛІНТА

(BRILINTAтм)

 

Склад:

діюча речовина: ticagrelor;

1 таблетка містить тикагрелору 90 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат , натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза  2910, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь 400, заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код АТС B01A C24.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Одночасне застосування з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підвищення сегмента ST або інфарктом міокарда з підвищенням сегмента ST); у тому числі у пацієнтів, яким проводили медикаментозне лікування, черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) чи аорто-коронарне шунтування (АКШ).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини.

Активна патологічна кровотеча.

Наявність в анамнезі внутрішньочерепної кровотечі.

Помірна та тяжка печінкова недостатність.

Супутнє застосування тикагрелору із потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром).

Вагітність та період годування груддю.

Дитячий вік.

 

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Препарат призначений для перорального застосування. Брилінту можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дозування

Лікування препаратом Брилінта потрібно розпочинати із разової навантажувальної дози             180 мг (дві таблетки по 90 мг) та надалі  приймати по 90 мг двічі на добу.

Пацієнти, які приймають Брилінту, повинні щоденно приймати АСК, якщо немає особливих протипоказань. Після початкової дози АСК Брилінту слід застосовувати з підтримуючою дозою АСК 75-150 мг.

Не перевищувати  максимальну добову дозу 180 мг.

Рекомендована тривалість лікування становить до 12 місяців, якщо немає клінічних показань до припинення застосування Брилінти. Досвід застосування препарату протягом більше 12 місяців обмежений.

У пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) передчасне припинення будь-якої антитромбоцитарної терапії, включаючи препарат Брилінта, може призвести до зростання ризику серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому слід уникати передчасного припинення лікування.

Також слід уникати пропусків прийому препарату. Пацієнт, який пропустив прийом однієї дози Брилінти, повинен прийняти лише одну таблетку 90 мг (наступну дозу) у призначений час.

Пацієнтів, які приймають клопідогрел, за необхідності можна переводити безпосередньо на прийом препарату Брилінта. Переведення  з празугрелу на Брилінту не вивчалося.

Пацієнти особливих груп

Пацієнти літнього  віку

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна.

Ниркова недостатність

Корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібна. Даних щодо застосування препарату пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, немає, тому таким пацієнтам Брилінту приймати не рекомендують.

Печінкова недостатність

Корекція дози пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня  не потрібна. Застосування Брилінти у пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалося; тому  застосування препарату таким пацієнтам протипоказане.

 

Побічні реакції.

Найбільш поширеними небажаними реакціями у пацієнтів  були задишка, поява синців  та носова кровотеча; ці реакції траплялися з більш високою частотою, ніж у групі клопідогрелу.

Далі наведено побічні реакції, виявлені в ході досліджень препарату Брилінта.

Побічні реакції розподілені за частотою та класами систем органів. За частотою явища розподілені таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 та <1/10), нечасті (≥1/1000 та <1/100), рідкісні (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000), невідомої частоти (неможливо оцінити за наявними даними).

 

Класи систем органів	Часті	Нечасті	Рідкісні
Порушення обміну речовин і харчування			Гіперурикеміяа
Психічні розлади			Затьмарення свідомості
З  боку нервової системи		Внутрішньочерепні кровотечіb, запаморочення, головний біль	Парестезія
З  боку органів зору		Очна кровотеча (внутрішньоочна, кон'юнктивальна, сітківкова)
З  боку органів слуху та рівноваги			Вушна кровотеча, вертиго
З  боку дихальної системи	Диспноес, носова кровотеча	Кровохаркання
З боку травної системи	Шлунково-кишкова кровотечаd	Гематемезис, кровотеча з виразки ШКТе, гемороїдальна кровотеча, гастрит, кровотечі у ротовій порожнині (в тому числі кровоточивість ясен), блювання, діарея, абдомінальний біль, нудота, диспепсія	Ретроперитонеальна кровотеча, запор
З  боку шкіри та підшкірної клітковини	Підшкірна або шкірна кровотечаf, синціg	Висипання, свербіж
З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини			Гемартроз
З  боку нирок та сечовивідної системи		Кровотечі з сечовивідних шляхівh
З  боку репродуктивної системи та молочної залози		Вагінальна кровотеча (в тому числі метрорагія)
Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень			Підвищений рівень креатиніну в крові
Травми, отруєння, ускладнення процедур	Кровотеча у місці процедуриi	Кровотеча після проведення процедури, кровотеча	Ранові кровотечі, травматичні кровотечі

a Гіперурикемія, підвищений рівень сечової кислоти в крові.

b Церебральна кровотеча, внутрішньочерепна кровотеча, геморагічний інсульт.

c Диспное, диспное при навантаженні, диспное у стані спокою, нічне диспное.

d Шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча, кишкова кровотеча, мелена, прихована кров.

e Кровотеча з виразки ШКТ, кровотеча з виразки шлунка, кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки, кровотеча виразки шлунка та дванадцятипалої кишки.

f Підшкірна гематома, шкірна кровотеча, підшкірна кровотеча, петехії.

g Контузія, гематома, екхімоз, підвищена схильність до синців, травматична гематома.

h Гематурія, наявність крові у сечі, кровотеча з сечовивідних шляхів.

i Кровотеча у місці пункції судини, гематома в місці пункції судини, кровотеча в місці ін'єкції, кровотеча в місці пункції, кровотеча в місці встановлення катетера.

Кровотечі

У ході клінічного дослідження за частотою великих фатальних/загрозливих для життя кровотеч Брилінта не відрізнялася від клопідогрелу.

Особливої групи ризику за віком, статтю, вагою, расою, супутніми станами, супутньою терапією та медичним анамнезом для будь-якого підтипу кровотечі не виділено.

У пацієнтів, яким було проведено АКШ, частота фатальних кровотеч, пов’язаних  з АКШ, у групах лікування тикагрелором та клопідогрелом була подібною.

Частота великих фатальних/загрозливих для життя кровотеч, не пов’язаних із АКШ або процедурами, у пацієнтів груп тикагрелору та клопідогрелу не відрізнялась, але за класифікацією ТІМІ великі та великі + малі кровотечі за класифікацією ТІМІ були більш поширеними у групі тикагрелору.

Внутрішньочерепні, не пов’язані із процедурами кровотечі траплялися частіше у групі тикагрелору (0,3 %) порівняно із групою клопідогрелу (0,2 %). Різниці у загальній кількості фатальних кровотеч не було.

Диспное

Пацієнти, які приймали Брилінту, повідомляли про диспное, відчуття задишки. Така побічна реакція як диспное (диспное, диспное у стані спокою, диспное при навантаженні, пароксизмальне нічне диспное та нічне диспное) в сумі була повідомлена для 13,8% пацієнтів, які лікувалися тикагрелором, і для 7,8% пацієнтів, які лікувалися клопідогрелем. У 2,2% пацієнтів, які отримували тикагрелор, і до 0,6% пацієнтів, які отримували клопідогрель, дослідники вважали, що виникнення диспное має причинний зв’язок з лікуванням у дослідженні PLATO; деякі з цих випадків були серйозними (0,14% для тикагрелору; 0,02% для клопідогрелу).  Більшість помічених проявів диспное за інтенсивністю були слабкими чи помірними, в більшості випадків повідомлялося про разові напади, що мали місце невдовзі після початку лікування. Задишка  часто минала без відміни терапії.

У порівнянні з клопідогрелем, пацієнти з астмою/ХОЗЛ, що лікуються тикагрелором, можуть мати підвищений ризик виникнення несерйозних випадків диспное (3,29% у випадку лікування тикагрелором у порівнянні з 0,53% у випадку лікування клопідогрелем) і серйозних випадків диспное (0,38% і 0,00% відповідно). В абсолютному вираженні цей ризик був вищим, ніж у всій популяції дослідження PLATO. Тикагрелор повинен застосовуватись з обережністю у пацієнтів з астмою/ХОЗЛ.

Близько 30% епізодів диспное були вирішені протягом 7 днів. Дослідження PLATO включало пацієнтів з початковою застійною серцевою недостатністю, ХОЗЛ або астмою – ці пацієнти, а також пацієнти старшого віку мали більшу схильність до повідомлень про диспное. 0,9% пацієнтів, які приймали Брилінту, припинили застосування досліджуваного засобу у зв’язку з диспное, у порівнянні з 0,1%, які вживали клопідогрель.

Диспное не було пов'язане із розвитком нової чи погіршенням наявної хвороби серця або легень. Брилінта не впливає на результати досліджень легеневої функції.

Дані лабораторних досліджень

Підвищення рівня креатиніну: у дослідженні PLATO концентрація креатиніну сироватки крові підвищилась на більш ніж 30% у 25,5% пацієнтів, які отримували тикагрелор, у порівнянні з 21,3% пацієнтів, які отримували клопідогрель, та на більш ніж 50% у 8,3% пацієнтів, які лікувалися тикагрелором, у порівнянні з 6,7%, які лікувалися клопідогрелем. Підвищення рівня креатиніну більш ніж на 50% було більш вираженим у пацієнтів старше 75 років (13,6% пацієнтів, які отримували тикагрелор, і 8,8% пацієнтів, які отримували клопідогрель), у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю на початковій стадії (17,8% і 12,5% відповідно) і у пацієнтів, які отримують супутнє лікування блокаторами ангіотензинових рецепторів (11,2% і 7,1% відповідно). У цих підгрупах серйозні небажані явища пов’язані з нирковою системою і такі, які призвели до відміни препарату, були подібними у досліджуваних групах. Нирково-пов’язаних небажаних явищ було повідомлено у сукупності 4,9% для тикагрелору і 3,8% для клопідогрелю. Однак відсоток випадків, які були повідомлені пацієнтами і були визначені лікарями як такі, що мають причинний зв’язок з лікуванням, був подібний і складав 54 (0,6%) для тикагрелору і 43 (0,5%) для клопідогрелю.

Підвищення рівня сечової кислоти: у дослідженні PLATO концентрація сечової кислоти сироватки крові підвищилась більше верхньої межі норми у 22% пацієнтів, які отримували тикагрелор, у порівнянні з 13% пацієнтів, які отримували клопідогрель. Середня концентрація сечової кислоти сироватки крові підвищилась приблизно на 15% для тикагрелору у порівнянні із приблизно 7,5% для клопідогрелю. Після лікування ріст концентрації зупинився, зменшився приблизно на 7% для тикагрелору, в той час як для клопідогрелю зменшення не спостерігалось. Про гіпериурикемію як небажане явище було повідомлено 0,5% для тикагрелору і 0,2% для клопідогрелю. Серед цих небажаних явищ 0,05% для тикагрелору і 0,02% для клопідогрелю були визначені дослідниками як такі, що мають причинний зв’язок з лікуванням. Подагричний артрит був повідомлений 0,2% для тикагрелору і 0,1% для клопідогрелю; жодне з цих повідомлень про небажані явища не було оцінене дослідниками як таке що має причинний зв’язок з лікуванням.

Постмаркетинговий досвід застосування:

Наведені нижче побічні реакції були зафіксовані під час постмаркетингового застосування БРИЛІНТИ. Оскільки ці реакції повідомляються добровільно від популяції невідомої чисельності, не завжди є можливість достовірно оцінити їх частоту:

порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, в тому числі ангіневротичний набряк.

 

Передозування.

Тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. Під час дослідження з разовими наростаючими дозами була виявлена дозолімітована шлунково-кишкова токсичність.            До клінічно значущих небажаних реакцій, що можуть виникнути у разі передозування, належать диспное та випадки асистолії шлуночків.

У випадку передозування необхідно слідкувати за цими можливими небажаними реакціями та розглянути можливість моніторингу ЕКГ.

На сьогодні антидот для Брилінти невідомий. Не очікується, що препарат буде виводитися за допомогою діалізу. При лікуванні наслідків передозування слід вдатися до стандартів медичної практики. Очікуваний наслідок надмірного дозування Брилінти - це подовжена тривалість ризику кровотечі внаслідок пригнічення тромбоцитів. У випадку кровотечі необхідно вжити підтримуючих заходів.

 

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності в період лікування Брилінтою.

Вагітність

Дані щодо застосування тикагрелору вагітним жінкам відсутні або дуже обмежені.

Протипоказано застосовувати Брилінту в період вагітності.

Годування груддю

Наявні дані досліджень фармакодинаміки/токсикології у тварин свідчать про проникнення тикагрелору та його активних метаболітів у грудне молоко. Не можна виключати ризик для дитини.

При прийнятті рішення про припинення годування груддю або припинення/відмови від застосування Брилінти слід врахувати користь/ризик для матері та диFтини.

 

Діти.

Ефективність та безпека застосування Брилінти для лікування дітей за даними показаннями не визначені. Застосування протипоказано.

 

Особливості  застосування.

Ризик кровотечі

За наявності клінічних показань Брилінту  слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам:

·         пацієнтів зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв’язку з нещодавніми травмами, нещодавніми хірургічними втручаннями, розладами згортання крові, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Застосування Брилінти протипоказано пацієнтам із патологічною активною кровотечею, із внутрішньочерепною кровотечею в анамнезі та пацієнтам із помірною та тяжкою печінковою недостатністю;

·         пацієнтам, які одночасно застосовують лікарські засоби, здатні підвищувати ризик кровотечі (наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), пероральні антикоагулянти та/або фібринолітичні засоби) впродовж 24 годин після застосування Брилінти.

Немає даних щодо користі переливання тромбоцитарної маси з гемостатичною метою при застосуванні Брилінти; циркулюючий препарат може пригнічувати перелиті тромбоцити. Оскільки при одночасному прийомі Брилінти та десмопресину час кровотечі за методом шаблону не зменшувався, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним для лікування клінічної кровотечі.

Застосування антифібринолітичних засобів (амінокапронової кислоти або транексамової кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIa може підвищити гемостаз. Застосування Брилінти можна поновити після того, як причина кровотечі буде встановлена та контрольована.

Хірургічне втручання

До призначення будь-яких планових операцій та перед застосуванням будь-якого нового лікарського засобу необхідно порадити пацієнтам, щоб вони повідомляли лікарям і стоматологам, що приймають Брилінту.

В дослідженні PLATO у пацієнтів з АКШ, які отримували Брилінту, випадків кровотечі у порівнянні з клопідогрелем було більше у разі припинення терапії менше ніж за 1 добу до операції, ризик великих кровотеч значно не відрізнявся у випадку припинення терапії за 2 або більше діб до оперативного втручання. Якщо у пацієнта запланована операція і антиагрегантний ефект небажаний, застосування Брилінти слід припинити за 7 днів до операції.

Пацієнти з ризиком брадикардії

У зв’язку з обмеженим клінічним досвідом Брилінту слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком брадикардії (наприклад пацієнтам без кардіостимулятора із синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою ІІ чи ІІІ ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією).

Окрім цього, обережності необхідно дотримуватися, застосовуючи Брилінту одночасно із лікарськими засобами, здатними викликати брадикардію.

За даними Холтерівського моніторування, у ході клінічного дослідження епізоди асистолії шлуночків тривалістю > 3 секунд протягом гострої фази ГКС реєструвалися у групі тикагрелору частіше, ніж у групі клопідогрелу, та спостерігалися  більш у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) порівняно із загальною популяцією; однак через один місяць різниці між групами тикагрелору та клопідогрелу помічено не було. Небажаних клінічних наслідків (у тому числі синкопе або встановлення кардіостимулятора), зумовлених такою розбіжністю, у цій популяції пацієнтів не спостерігалося.

У пацієнтів із астмою/ХОЗЛ, які приймають тикагрелор, може бути більший ризик слабкої та тяжкої задишки. Тикагрелор слід з обережністю застосовувати  пацієнтам з астмою та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм явища не з'ясований. Якщо пацієнт повідомляє про нову, більш тривалу або більш тяжку задишку, її слід дослідити в повному обсязі та у випадку непереносимості препарату терапію тикагрелором необхідно припинити.

Під час лікування Брилінтою потрібно перевірити функцію нирок (визначати рівень креатиніну) через один місяць терапії і надалі згідно із загальноприйнятою медичною практикою, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам із помірною/тяжкою нирковою недостатністю та тим, хто одночасно застосовує блокатори рецепторів ангіотензину II.

Слід дотримуватися обережності при призначенні тикагрелору пацієнтам, які мають в анамнезі гіперурикемію чи подагричний артрит. Як запобіжний захід застосування тикагрелору пацієнтам із сечокислою нефропатією не рекомендується.

Супутнє застосування Брилінти та високих підтримуючих доз АСК (>300 мг) не рекомендується.

Одночасне застосування Брилінти з потужними інгібіторами цитохрому CYP3A4  (CYP3A4)  (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане. Одночасне застосування може призвести до істотного збільшення плазмової концентрації Брилінти.

Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A4  (наприклад рифампіцином, дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном та фенобарбіталом) не рекомендується, оскільки воно може призвести до зменшення плазмової концентрації та ефективності тикагрелору.

Одночасне застосування Брилінти та субстратів цитохрому CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом (зокрема з цизапридом та алкалоїдами ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшити плазмову концентрацію цих лікарських засобів. Не рекомендується застосовувати Брилінту одночасно із симвастатином чи ловастатином у дозах, які перевищують 40 мг.

При одночасному застосуванні Брилінти та дигоксину рекомендується ретельний клінічний та лабораторний контроль.

Немає даних щодо одночасного застосування Брилінти з потужними інгібіторами                       Р-глікопротеїну (наприклад верапамілом, хінідином, циклоспорином), що можуть збільшувати плазмову концентрацію тикагрелору. Якщо одночасного застосування уникнути неможливо, слід дотримуватися обережності.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Досліджень здатності Брилінти впливати на швидкість реакції при керуванні автомобілем та роботі з механізмами не проводили. Не очікується впливу Брилінти на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

 

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 та слабким інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом та слабким інгібітором Р-глікопротеїну і може збільшувати плазмову концентрацію субстратів Р-глікопротеїну.

Вплив інших лікарських засобів на Брилінту

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4

Інгібітори CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування кетоконазолу із тикагрелором підвищувало Cmax та AUC тикагрелору в 2,4 та 7,3 раза відповідно. Cmax та AUC активного метаболіту знижувалися на 89 % та 56 % відповідно. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) виявлятимуть подібний вплив, і тому їх одночасне застосування із Брилінтою протипоказане.

Помірні інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування дилтіазему із тикагрелором підвищувало Cmax тикагрелору на 69 %, а AUC – у 2,7 раза та знижувало Cmax активного метаболіту на 38 %, AUC лишалася незмінною. Не було впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) матимуть подібний вплив, тому можуть застосовуватися одночасно із Брилінтою.

Індуктори CYP3A

Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором знижує Cmax та AUC тикагрелору на       73 % та 86 % відповідно. Cmax активного метаболіту була незмінною, а AUC знижувалася на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) так само зменшуватимуть плазмову концентрацію Брилінти. Одночасне застосування тикагрелору із потужними індукторами CYP3A може зменшувати плазмову концентрацію та ефективність тикагрелору.

Інші

Клінічні дослідження фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не змінює фармакокінетики тикагрелору або активного метаболіту або АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно із застосуванням тикагрелору окремо. За наявністі клінічних показань лікарські засоби, що змінюють гемостаз, слід з обережністю застосовувати  у комбінації із Брилінтою.

Немає даних щодо супутнього застосування Брилінти із потужними інгібіторами                           Р-глікопротеїну (наприклад верапамілом, хінідином, циклоспорином), що можуть збільшувати плазмову концентрацію тикагрелору. За клінічними показаннями одночасно препарати слід застосовувати з обережністю.

Вплив Брилінти на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються  цитохромом  CYP3A4

Симвастатин

Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином підвищує Cmax симвастатину на 81 %, а AUC - на 56 % і збільшує Cmax симвастатинової кислоти на 64 %, AUC -  на 52 %, а в деяких пацієнтів - у 2-3 рази. Супутнє застосування тикагрелору із симвастатином у дозах, що перевищують 40 мг на добу, може спричинити небажані реакції на симвастатин, які слід зіставити з можливою користю. Не спостерігалося впливу симвастатину на плазмові рівні тикагрелору. Брилінта може мати подібний вплив на ловастатин. Не рекомендується одночасне застосування Брилінти та симвастатину чи ловастатину в дозах, що перевищують 40 мг.

Аторвастатин

Одночасне застосування аторвастатину та тикагрелору збільшувало Cmax аторвастатинової кислоти на 23 % і AUC на 36 %. Подібне підвищення AUC та Cmax було відмічено для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшення не вважають клінічно значущим.

Не можна виключати подібний вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Учасники  дослідження PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у         93 % таких пацієнтів будь-яких проблем із безпекою статинів не виникало.

Тикагрелор – це слабкий CYP3A4 інгібітор. Одночасне застосування Брилінти та субстратів CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом (тобто цизапридом або алкалоїдами ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати плазмову концентрацію цих лікарських засобів.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9

Одночасне застосування Брилінти з толбутамідом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9. Тому малоймовірно, що він змінюватиме CYP2C9-опосередкований метаболізм таких препаратів, як варфарин та толбутамід.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування Брилінти та левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшує плазмову концентрацію етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінює фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацептиву при застосуванні левоноргестрелу та етинілестрадіолу одночасно із Брилінтою.

Субстрати Р-глікопротеїну (в тому числі дигоксин, циклоспорин)

Одночасне застосування Брилінти збільшує Cmax дигоксину на 75 %, а AUC на 28 %.                       У середньому мінімальні рівні дигоксину збільшувалися приблизно на 30 % при одночасному застосуванні тикагрелору, а у деяких пацієнтів максимальне збільшення сягало 2 разів. За наявності дигоксину Cmax та AUC тикагрелору та його активних метаболітів не змінювалися. Тому при застосуванні Р-глікопротеїнзалежних лікарських засобів із вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин або циклоспорин, одночасно із Брилінтою рекомендований належний клінічний та/або лабораторний моніторинг.

Інша супутня терапія

Лікарські засоби, здатні спричиняти брадикардію

Оскільки відмічалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати Брилінту одночасно із лікарськими засобами, що здатні спричиняти брадикардію. Під час дослідження не було помічено клінічно значущих небажаних реакцій після одночасного застосування одного чи більше лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33 % - блокатори кальцієвих каналів дилтіазем та верапаміл та 4 % - дигоксин).

У ході дослідження Брилінту часто застосовували разом із АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторами рецепторів ангіотензину II протягом тривалого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів. Також протягом нетривалого часу одночасно застосовували гепарин, низькомолекулярний гепарин та інгібітори GpIIb/IIIa внутрішньовенно. Ознак клінічно значущої небажаної взаємодії тикагрелору з цими лікарськими засобами помічено не було.

Одночасне застосування Брилінти із гепарином, еноксапарином або десмопресином не змінювало активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ), активованого часу згортання (АЧЗ) або результатів кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливу фармакодинамічну взаємодію слід з обережністю застосовувати Брилінту одночасно із препаратами, здатними впливати на гемостаз.

У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкірні кровотечі на тлі застосування селективних інгібіторів зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) слід з обережністю застосовувати СІЗЗС із Брилінтою, тому що це може підвищити ризик кровотечі.

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Брилінта містить тикагрелор, що належить до хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів (ЦПТП) та є селективним і оборотно зв’язуючим антагоністом P2Y12-рецепторів аденозиндифосфату (АДФ), здатний запобігати АДФ-опосередкованій активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не взаємодіє безпосередньо із місцем зв’язування АДФ, але взаємодіє з АДФ-рецептором тромбоцитів P2Y12, перешкоджаючи передачі сигналу. Тикагрелор активний при пероральному застосуванні.

Фармакодинамічні ефекти

У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця на тлі терапії АСК фармакологічна дія тикагрелору проявляється швидко, про що свідчить середнє пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) приблизно на 41 % через 0,5 години після навантажувальної дози тикагрелору 180 мг; ПАТ сягає максимального значення 89 % через 2-4 години після застосування дози, і цей ефект зберігається протягом 2-8 годин. У 90 % пацієнтів остаточне значення ПАТ становило >70 % через 2 години після прийому препарату.

Якщо заплановано АКШ: при відміні тикагрелору менше ніж за 96 годин перед проведенням операції, ризик кровотечі є вищим у порівнянні з клопідогрелем.

При переведенні пацієнтів з клопідогрелу на тикагрелор абсолютне значення ПАТ зростає на 26,4 %, при переведенні з тикагрелору на клопідогрел абсолютне значення знижується на 24,5 %.

Клінічна ефективність та безпека

В дослідженні PLATO брали участь 18624 пацієнти, в яких за останні 24 години були відмічені симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підвищення або з підвищенням сегмента ST та яких спочатку лікували медикаментозно або за допомогою ЧКВ,  АКШ.

На тлі щоденного прийому АСК застосування тикагрелору по 90 мг двічі на добу більш ефективне, ніж клопідогрелу в дозі 75 мг щодня у запобіганні первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася із серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда (ІМ) чи інсульту, за рахунок різниці у показниках серцево-судинної смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелу (у випадку ЧКВ – можливо 600 мг) або 180 мг тикагрелору.

Ефект досягався швидко та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування, що забезпечувало зниження абсолютного ризику на 1,9 % на рік і відносного ризику на 16 %. Застосування тикагрелору замість клопідогрелу у 54 пацієнтів із ГКС дасть змогу запобігти       1 атеротромботичній події; застосування тикагрелору 91 пацієнту дозволить запобігти                   1 серцево-судинної смерті.

Лікування Брилінтою зменшувало частоту первинної комбінованої кінцевої точки порівняно із клопідогрелем як у пацієнтів із нестабільною стенокардією/інфарктом міокарда без підвищення сегмента ST, так і у пацієнтів із інфарктом міокарда з підвищенням            сегмента ST.

Виявлені переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних серцево-судинних подій не залежить від  генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів.

 

Комплексна складова ефективності та безпеки

Комплексна складова ефективності та безпеки (серцево-судинна смерть, ІМ, інсульт бо загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказує на те, що переваги ефективності Брилінти порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч протягом 12 місяців після ГКС.

Фармакокінетика

Фармакокінетика тикагрелору носить линійний характер і плазмова концентрація тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційні дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор всмоктувається швидко, медіана tmax становить приблизно 1,5 години. Утворення основного циркулюючого активного метаболіту тикагрелору AR-C124910XX відбувається швидко, медіана tmax становить приблизно 2,5 години. Після перорального застосування              90 мг тикагрелору натще Cmax дорівнює 529 нг/мл, а AUC - 3451 нг*год/мл. Співвідношення метаболіту та тикагрелору для Cmax становить 0,28, для AUC - 0,42.

Середня абсолютна біодоступність тикагрелору за оцінками становить 36 %. Споживання багатої на жири їжі призводить до зростання AUC тикагрелору на 21% і зниження Cmax активного метаболіту на 22 %, але не впливає на Cmax тикагрелору або на AUC активного метаболіту. Клінічна значущість цих змін невелика, тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор, як і його активний метаболіт, є субстратами Р-глікопротеїну.

Розподіл

Об'єм розподілу у рівноважному стані тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та активний метаболіт значним чином зв'язуються із протеїнами плазми крові (>99,0 %).

Біотрансформація

Основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, є CYP3A4. Їх взаємодія із іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.

Головним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, що також проявляє активність, про що свідчить зв'язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метаболіту становить 30-40 % від експозиції  тикагрелору.

Виведення

Первинним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84 % (57,8 % у калі, 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту в сечі становить менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t1/2 тикагрелору становив приблизно 7 годин, активного метаболіту – 8,5 години.

Пацієнти особливих груп

Пацієнти літнього  віку

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) із ГКС плазмові концентрації тикагрелору і активного метаболіту були вищими (приблизно на 25 % вищі Cmax та AUC), ніж у пацієнтів більш молодого віку. Різниця не вважається клінічно значущою.

Стать

У жінок плазмові концентрації тикагрелору та активного метаболіту були вищі, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Ниркова недостатність

Плазмові концентрації тикагрелору та його активного метаболіту були приблизно на 20 % нижче у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатініну <30 мл/хв), ніж у осіб із нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність

Cmax та AUC тикагрелору були відповідно на 12 % та 23 % вищими у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових осіб. Застосування тикагрелору не досліджувалося у пацієнтів  із помірною чи тяжкою печінковою недостатністю, тому призначення  препарату  таким пацієнтам протипоказане.

Етнічне походження

У пацієнтів азійського походження середня біодоступність на 39 % вища, ніж у пацієнтів європеоїдної раси.

У пацієнтів, які відносили себе до негроїдної раси, біодоступність тикагрелору була на 18 % нижча, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У ході дослідження клінічної фармакології Cmax та AUC тикагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % після поправки на масу тіла) вища, ніж у представників європеоїдної раси.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору з надписом

  з одного боку та гладенькі з іншого.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

 

Упаковка. По 14 таблеток у блістері. По 1 блістеру або 4 блістери  у картонній коробці разом з інструкцією для застосування.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  АстраЗенека АБ, Швеція/AstraZeneca AB, Sweden.

 

Місцезнаходження.

Гертуневеген 12, SE-151 85 Содертал’є, Швеція/

Gartunavagen 12, SE-151 85 Sodertalje, Sweden.