Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Амджен Мануфекчурінг Лімітед/Амджен Європа Б.В., Пуерто-Ріко, США/Нідерланди

Міжнародна непатентована назва: Denosumab

АТ код: M05BX04

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 60 мг/мл по 1 мл розчину в скляному попередньо наповненому шприці з голкою, закритою ковпачком, із захисним пристроєм № 1 у блістері в картонній коробці або по 1 мл розчину в скляному попередньо заповненому шприці з голкою, закритою ковпачком № 1 у блістері або без блістера, поміщеному в картонну коробку; по 1 мл розчину в скляному флаконі в картонній коробці

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 60 мг деносумабу

Допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), полісорбат 20 (лише у попередньо заповненому шприці), вода для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати кальцію та засоби для профілактики і лікування остеопорозу

Показання: Лікування остеопорозу у жінок постменопаузального періоду з підвищеним ризиком виникнення переломів (хребців, переломів не хребцевої локалізації та переломів стегна)
Лікування втрати кісткової маси у чоловіків зі збільшеним ризиком виникнення переломів хребців, які отримують гормоносупресивну терапію у зв’язку з раком передміхурової залози.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12077/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ПРОЛІА™

(PROLIA™)

 

 

Склад:

діюча речовина: деносумаб;

1 мл розчину містить 60 мг деносумабу;

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), полісорбат 20 (лише у попередньо заповненому шприці), вода для ін’єкцій.

 

Лікарька форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби для лікування захворювань кісток, інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.                              Код АТС M05B X04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування остеопорозу у жінок постменопаузального періоду з підвищеним ризиком виникнення переломів (хребців, переломів не хребцевої локалізації та переломів стегна)

Лікування втрати кісткової маси у чоловіків зі збільшеним ризиком виникнення переломів хребців, які отримують гормоносупресивну терапію у зв’язку з раком передміхурової залози.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату. Гіпокальціємія.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують підшкірно.

Дозування

Рекомендована доза Проліа – одна підшкірна ін’єкція 60 мг препарату 1 раз кожні              6 місяців, що вводиться у стегно, живіт або зовнішню поверхню плеча.

На тлі цієї терапії пацієнти як доповнення повинні отримувати препарати та харчові добавки, що містять кальцій та вітамін D.

Спосіб застосування

Препарат для підшкірного введення. Препарат повинен застосовуватися особами, які належним чином навчені техніці ін’єкційного введення.

Перед застосуванням розчин Проліа необхідно оглянути на наявність твердих часточок або зміни кольору. Розчин не можна використовувати, якщо він помутнів або змінив свій колір. Не струшувати. Для запобігання дискомфорту у місці ін’єкції необхідно дати попередньо заповненому шприцу нагрітися до кімнатної температури (до 25 °C) перед ін’єкцією та вводити препарат повільно. Потрібно ввести весь вміст попередньо заповненого шприца. Будь-яку кількість лікарського засобу, що залишилася у попередньо заповненому шприці після ін’єкції, слід ліквідувати.

Ниркова недостатність

Змінювати дозу препарату для лікування хворих з нирковою недостатністю не потрібно.

Печінкова недостатність

Безпека та ефективність деносумабу для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалися, тому препарат не застосовують даній групі пацієнтів.

Хворі літнього віку

Змінювати дозу препарату для лікування пацієнтів літнього віку не потрібно.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції класифіковані у такі групи відповідно до частоти їх виникнення:

дуже часто	≥1 з 10;
часто	≥1 зі 100 та <1 з 10;
нечасто	≥1 з 1000 та <1 зі 100;
рідко	≥1 з 10 000 та <1 з 1000;
дуже рідко	<1 з 10 000.

 

У межах кожної групи побічні реакції вказані за частотою та системою та представлені в порядку зменшення частоти виникнення.

 

 

1 Див. розділ «Особливості застосування»

2 у чоловіків з раком передміхурової залози, які отримували гормональну терапію.

 

 

Передозування.

Не було отримано даних стосовно передозування препарату. При дозах до 180 мг кожні        4 тижні (кумулятивна доза – до 1080 мг за 6 місяців) не спостерігалося інших, окрім уже наведених побічних ефектів.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про безпеку застосування препарату вагітним наразі відсутні. Препарат Проліа не рекомендований для застосування у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи деносумаб екскретується у грудне молоко людини. Рішення про відмову від грудного вигодовування або від лікування препаратом Проліа слід приймати, зважуючи переваги грудного вигодовування для немовляти та лікування препаратом Проліа для матері. При необхідності лікування слід відмовитись від грудного вигодовування.

Фертильність

Даних про вплив деносумабу на фертильність людини немає.

 

Діти.

Препарат Проліа не рекомендований для застосування дітям, оскільки його безпека та ефективність для пацієнтів дитячого віку не встановлені. В експериментальних дослідженнях на тваринах інгібування рецептора-активатора ядерного фактора kB (RANK) / ліганду RANK (RANKL) супроводжувалося інгібуванням росту кісток та затримкою прорізування зубів.

 

Особливості застосування.

Поповнення кальцію та вітаміну D

Для всіх пацієнтів дуже важливим є адекватне вживання кальцію та вітаміну D.

До початку лікування необхідно коригувати гіпокальціємію за допомогою адекватного вживання кальцію та вітаміну D. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.) або у тих, хто перебуває на діалізі, збільшується ризик розвитку гіпокальціємії.  Рекомендований клінічний моніторинг рівнів кальцію у крові  пацієнтів, схильних до розвитку гіпокальціємії.

У пацієнтів, які приймають Проліа, можуть виникнути інфекції шкіри (переважно целюліт), що призводять до госпіталізації. Пацієнтам необхідно негайно звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являться симптоми целюліту.

При лікуванні  пацієнтів препаратом Проліа або бісфосфонатами, антирезорбтивними препаратами іншого класу, були повідомлення про випадки остеонекорозу щелепи. Більшість випадків було зареєстровано у хворих на рак, однак декілька випадків трапились у хворих з остеопорозом. Були поодинокі повідомлення про випадки остеонекрозу щелепи у пацієнтів з остепорозом, які отримували 60 мг препарату кожні 6 місяців. У пацієнтів з поширеним раком, які приймали  деносумаб у місячній дозі 120 мг, повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи. До відомих факторів ризику виникнення остеонекрозу щелепи належать встановлений діагноз раку з ураженням кісток, супутня терапія (наприклад  хіміотерапія, антиангіогенні біологічні препарати, кортикостероїди, радіотерапія голови та шиї), погана гігієна порожнини рота, екстракції зубів та коморбідні порушення (наприклад наявні захворювання зубів, анемія, коагулопатії, інфекції) та поперднє лікування бісфосфонатами.

Перед лікуванням препаратом Проліа хворим із супутніми факторами ризику потрібна  попередня консультація стоматолога з проведенням відповідних профілактичних заходів. Під час лікування такі пацієнти повинні за можливості уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Під час лікування препаратом Проліа слід дотримуватися відповідних правил гігієни порожнини рота. У разі виникнення остеонекрозу щелепи у хворих, які лікуються препаратом Проліа, оперативне втручання на щелепі може загострити хворобу. Виникнення остеонекрозу щелепи під час лікування препаратом потребує проведення клінічної оцінки та складання плану лікування пацієнта, що базується на індивідуальній оцінці співвідношення ризику/користі.

Ковпачок голки на попередньо заповненому шприці одноразового використання містить сухий природний каучук (похідне латексу), що може спричинити алергічну реакцію.

Пацієнти із рідкісною вродженою непереносимістю фруктози не повинні застосовувати препарат Проліа.

Препарат міститить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на 60 мг, тобто, по суті, є вільним від натрію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат Проліа не має або має дуже незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень із вивчення взаємодії не проводилося.

Клінічних даних стосовно взаємодії деносумабу та гормональної замісної терапії (естрогенів) немає, однак потенційна можливість фармакодинамічної взаємодії вважається низькою.

За даними дослідження жінок постменопаузального періоду, які були переведені з попередньої терапії алендронатом на лікування деносумабом, фармакокінетика та фармакодинаміка деносумабу не змінилися після попереднього застосування алендронату.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Деносумаб – це моноклональне антитіло людини (IgG2), мішенню для якого є RANKL, з яким препарат зв’язується з високою афінністю та специфічністю, запобігаючи активації  його рецептора RANK на поверхні прекурсорів остеокластів та остеокластів. Запобігання взаємодії RANKL/RANK пригнічує утворення остеокластів, погіршує їх функціонування та життєздатність, таким чином зменшуючи резорбцію як трубчастих, так і губчастих кісток.

Лікування препаратом Проліа швидко зменшує рівень кісткового ремоделювання, досягаючи найнижчого рівня сироваткового маркера резорбції кісток – С-телопептидів колагену 1 типу (CTX) (85 % зменшення) – через 3 дні та утримується протягом усього інтервалу між дозами. В кінці кожного періоду після введення дози препарату ефект зниження рівня CTX був частково послаблений: з максимального зниження більш ніж на 87 % до зниження приблизно більш ніж на 45 % (у діапазоні від 45 до 80 %), що відображає зворотність ефектів деносумабу відносно ремоделювання кісткової тканини після зниження сироваткового рівня препарату. При продовженні терапії ці ефекти зберігалися.

Маркери ремоделювання кісткової тканини загалом досягали рівнів, на яких вони були до початку лікування препаратом, протягом 9 місяців після введення останньої дози. Після повторного ініціювання лікування рівень інгібування CTX деносумабом був подібним до того, що спостерігався у пацієнтів, які вперше розпочали лікування цим препаратом.

Імуногенність

За даними клінічних досліджень під час застосування препарату Проліа не спостерігалося вироблення нейтралізуючих антитіл. Менше  1 % пацієнтів, які лікувалися деносумабом не більше 5 років, мали позитивні тести (за даними чутливого імунологічного методу) на нейтралізуючі зв’язуючі антитіла без ознак впливу на фармакокінетику, токсичність або клінічний ефект.

Фармакокінетика.

Після підшкірного введення у дозі 1,0 мг/кг, що приблизно відповідає дозі 60 мг, концентрація препарату, базуючись на показниках AUC (площа під кривою «концентрація/час»), становила 78 % від рівня, отриманого при внутрішньовенному введені цієї ж дози препарату. Після підшкірного введення 60 мг деносумабу максимальні сироваткові концентрації деносумабу (Cmax), що становлять в середньому 6 мкг/мл (діапазон – 1-17 мкг/мл), досягаються в середньому за 10 днів (діапазон – 2-28 днів). Після досягнення Cmax сироваткові рівні препарату знижуються протягом 3 місяців (діапазон – 1,5-4,5 місяці) у зв’язку з періодом напіввиведення препарату тривалістю 26 днів   (діапазон – 6-52 дні). У 53 % пацієнтів через 6 місяців після застосування препарату денозумаб не виявлявся у кількостях, які можна було б виміряти.

У ході досліджень з вивчення дозозалежності був виявлений нелінійний зв’язок фармакокінетики препарату з його дозою зі зменшенням кліренсу препарату при збільшенні його дози, але приблизне пропорційне дозозалежне зростання експозиції препарату спостерігається при застосуванні доз від 60 мг і вище.

При багаторазовому застосуванні деносумабу в режимі 60 мг підшкірно 1 раз кожні           6 місяців не спостерігалося ані акумуляції препарату, ані змін його фармакокінетики з часом. На фармакокінетику деносумабу не впливало формування зв’язків антитіл з деносумабом, та фармакокінетика препарату була однаковою у жінок і чоловіків.  Вік     (28-87 років), расова приналежність, стан хвороби (втрата кісткової маси або остеопороз, рак передміхурової залози або рак молочної залози) не мали суттєвого впливу на фармакокінетику деносумабу.

Спостерігалася тенденція до збільшення маси тіла та зменшення експозиції препарату, базуючись на показниках AUC та Cmax. Однак така тенденція не вважається клінічно значущою, оскільки фармакодинамічний ефект оцінюється за маркерами ремоделювання кісток та збільшення мінеральної щільності кісток, що були постійними у різних вагових категоріях хворих. 

Як природний імуноглобулін деносумаб складається лише з амінокислот та вуглеводів і очікується, що метаболізм деносумабу буде здійснюватися звичайними шляхами виведення з організму імуноглобулінів, що буде обумовлювати його деградацію до малих пептидів та окремих амінокислот.

Спеціальні групи хворих

У дослідженні за участю 55 пацієнтів з різними стадіями ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які потребували діалізу, рівень ниркової недостатності не впливав на фармакокінетику деносумабу.

Спеціальних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилось. Загалом моноклональні антитіла не виводяться шляхом печінкового метаболізму, тому очікується, що печінкова недостатність не буде мати впливу на фармакокінетику деносумабу.

Фармакокінетика препарату у пацієнтів літнього віку не визначалась.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватий розчин, що практично не містить сторонніх часток.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

 

 

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику при температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці. Після вилучення з холодильника зберігати  при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Не струшувати. Термін придатності після вилучення з холодильника – 30 днів. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Попередньо заповнений шприц

Скляний попередньо заповнений шприц з голкою, закритою ковпачком, із захисним пристроєм від випадкового уколу голкою, що містить 1 мл розчину для ін’єкцій. По           1 попередньо заповненому шприцу з захисним пристроєм в блістері, поміщеному в картонну коробку,

або

скляний попередньо заповнений шприц з голкою, закритою ковпачком, що містить 1 мл розчину для ін’єкцій. По 1 попередньо заповненому шприцу в блістері або без блістера, поміщеному в картонну коробку.

Флакон

Скляний флакон із фторполімерною ламінованою еластомерною пробкою та алюмінієвою обкаткою з захисною пластиковою кришечкою, що містить 1 мл розчину для ін’єкцій. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.     «Амджен Мануфекчурінг Лімітед»

                        Amgen Manufacturing Limited;

                        «Амджен Європа Б.В.»

                        Amgen Europe B.V.

 

Місцезнаходження.

«Амджен Мануфекчурінг Лімітед», Стейт Роуд 31, Кілометер 24.6, Джанкос, Пуерто-Ріко 00777, США

Amgen Manufacturing Limited, State Road 31, Kilometer 24.6, Juncos, Puerto Rico 00777, USA;

«Амджен Європа Б.В.», Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нідерланди