АРТОКСИБ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Дженом Біотек Пвт. Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва: Celecoxib

АТ код: M01AH01

Форма випуску: Капсули по 200 мг № 10

Діючі речовини: 1 капсула містить: целекоксибу 200 мг

Допоміжні речовини: Лактоза, тальк очищений

Фармакотерапевтична група: Нестероїдні протизапальні препарати

Показання: Симптоматична терапія остеоартриту і ревматоїдного артриту. Лікування проявів та симптомів анкілозуючого спондиліту. Лікування гострого болю. Лікування первинної дисменореї. Як додатковий засіб з метою зменшення кількості і величини аденоматозних колоректальних поліпів, які можуть спричинити розвиток колоректального раку у хворих на родинний аденоматозний поліпоз.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1205/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

А Р Т О К С И Б®

(A R T O X I B)

 

Склад:

діюча речовина: целекоксиб;

1 капсула містить целекоксибу 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза, тальк очищений.

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група.

Протизапальні та протиревматичні засоби. Нестероїдні протизапальні засоби (специфічний/селективний інгібітор циклооксигенази).

Код АТС М01А Н01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматична терапія остеоартриту і ревматоїдного артриту. Лікування проявів та симптомів анкілозуючого спондиліту. Лікування гострого болю. Лікування первинної дисменореї. Як додатковий засіб з метою зменшення кількості і величини аденоматозних колоректальних поліпів, які можуть спричинити розвиток колоректального раку у хворих на родинний аденоматозний поліпоз.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; підвищена чутливість до сульфаніламідів.

Хворі, в яких спостерігалися астма, кропив’янка або алергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти або нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), у тому числі інших специфічних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

Лікування післяопераційного болю при виконанні операції коронарного шунтування.

Дитячий вік до 18 років.

 

Спосіб застосування та дози.

Капсули Артоксиб® у дозі до 200 мг двічі на день можуть застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Оскільки ризик розвитку кардіологічної патології при застосуванні препарату Артоксиб® є залежним від дози та тривалості лікування, слід застосовувати по можливості найкоротші курси терапії та мінімальні ефективні дози.

Симптоматичне лікування хворих на остеоартрит. Рекомендована добова доза становить 200 мг за один або два прийоми. Застосування препарату Артоксиб® у дозі до 400 мг двічі на добу не супроводжувалося підвищеним ризиком побічних проявів.

Симптоматичне лікування хворих на ревматоїдний артрит. Рекомендована доза препарату Артоксиб® становить 100-200 мг двічі на добу. Застосування препарату в дозі до 400 мг двічі на добу не супроводжувалося підвищеним ризиком побічних проявів.

Анкілозуючий спондиліт. Рекомендована доза препарату Артоксиб® становить 200 мг один раз на добу або 100 мг двічі на добу. У деяких хворих ефективною є добова доза 400 мг.

Лікування гострого болю. Рекомендована початкова доза в перший день становить 400 мг, за необхідності додатково може бути призначено ще 200 мг. За необхідності в наступні дні рекомендована доза становить 200 мг двічі на добу.

Лікування первинної дисменореї. Рекомендована початкова доза в перший день становить   400 мг і за необхідності додатково може бути призначено ще 200 мг. За необхідності в наступні дні рекомендована доза становить 200 мг двічі на добу.

Родинний аденоматозний поліпоз. Протягом застосування препарату Артоксиб® слід продовжувати стандартне лікування поліпозу. З метою зменшення кількості колоректальних поліпів у хворих на родинний аденоматозний поліпоз рекомендовано застосовувати препарат у дозі 400 мг двічі на добу. Цю дозу слід приймати разом з їжею для покращання абсорбції препарату.

Пацієнти літнього віку. Корекція дози звичайно не потрібна. Однак у літніх людей з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції печінки. У хворих з легкими порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-П’ю, клас А) корекція дози не потрібна. У хворих з помірним порушенням функції печінкових клітин (шкала Чайлд-П’ю, клас В) лікування хворих на артрит або з гострим болем слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози.

Добова доза препарату Артоксиб® для застосування у хворих на родинний аденоматозний поліпоз із супутнім помірно вираженим порушенням функції печінки (шкала Чайлд-П’ю, клас В) повинна бути зменшена на 50%.

Клінічний досвід застосування препарату у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-П’ю, клас С) відсутній.

Порушення функції нирок. У хворих з легкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Клінічний досвід застосування препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю відсутній.

Пацієнти зі зниженим метаболізмом CYP2C9. Целекоксиб слід обережно застосовувати пацієнтам із відомим чи очікуваним зниженням активності CYP2C9, що базується на попередньому досвіді застосування інших субстратів CYP2C9. У таких пацієнтів на початку лікування потрібно застосовувати половину найнижчої рекомендованої дози.

 

Побічні реакції.

З частотою більше 0,01 % і частіше можуть спостерігатися такі побічні ефекти:

Часті (≥1% і <10%)

З боку імунної системи. Посилення проявів алергії.

З боку психіки. Безсоння.

З боку нервової системи. Запаморочення, гіпертонус м’язів.

З боку серцево-судинної системи. Периферичні набряки.

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Бронхіт, кашель, фарингіт, риніт, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів.

З боку травного тракту. Біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, захворювання зубів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини. Свербіж, висипання.

З боку нирок і сечовидільної системи. Інфекції сечовивідних шляхів.

Загальні прояви і зміни в місці введення. Грипоподібні прояви.

Ушкодження, отруєння й ускладнення процедури. Випадкові ушкодження.

Нечасті (≥ 0,1 і ≤ 1 %)

З боку крові і лімфатичної системи. Анемія, екхімози, тромбоцитопенія.

З боку психіки. Тривога, сонливість.

Очі. Затуманення зору.

Органи слуху і рівноваги. Шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи. Артеріальна гіпертензія і посилення її проявів, аритмія, пальпітація, тахікардія, припливи.

З боку травного тракту. Блювання.

З боку шкіри і підшкірної клітковини. Алопеція, кропив’янка.

Поодинокі (> 0,01 % і ≤ 0,1 %)

З боку імунної системи. Ангіоневротичний набряк.

З боку психіки. Сплутаність свідомості.

З боку серцево-судинної системи. Хронічна серцева недостатність.

З боку травного тракту. Виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, виразки стравоходу, перфорація кишки, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи. Підвищення активності ферментів печінки.

З боку шкіри і підшкірної клітковини. Бульозні висипання.

Додаткові побічні ефекти були зареєстровані при проведенні довготривалої (до 3 років) профілактики виникнення поліпів із застосуванням добових доз від 400 мг до 800 мг.

Дуже часті (≥ 10 %)

З боку серцево-судинної системи. Артеріальна гіпертензія.

З боку травного тракту. Діарея.

Часті (≥ 1 % і < 10 %)

Інфекції. Вушна інфекція, грибкові інфекції (головним чином, несистемні)

З боку серцево-судинної системи. Стенокардія, інфаркт міокарда.

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Диспное.

З боку травного тракту. Нудота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дивертикул, блювання, дисфагія, синдром подразнення кишечнику.

З боку кістково-м’язової та сполучної тканини. Спазми м’язів.

З боку нирок і сечовидільної системи. Нефролітіаз.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз. Доброякісна гіперплазія простати.

Аналітичні дані. Підвищення креатиніну в крові, простатспецифічного антигену, маси тіла.

Нечасті (≥ 0,1 і ≤ 1 %)

Інфекції. Хелікобактерна інфекція, герпес зостер, бешиха, ранова інфекція, інфекція ясен, лабіринтит, бактеріальна інфекція.

Доброякісні, злоякісні та новоутворення. Ліпома.

З боку психіки. Розлади сну.

З боку нервової системи. Ішемічний інсульт.

З боку органів зору. Помутніння склоподібного тіла, крововиливи в кон’юнктиву.

З боку органів слуху і рівноваги. Гіпакузія.

З боку серцево-судинної системи. Нестабільна стенокардія, недостатність клапана аорти, атеросклероз коронарних артерій, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка. Тромбоз глибоких вен, гематома.

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Дистонія.

З боку травного тракту. Гемороїдальна геморагія, підвищена перистальтика кишечнику, виразки ротової порожнини, стоматити.

З боку шкіри і підшкірної клітковини. Алергійні дерматити.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини. Гангліон.

З боку нирок і сечовидільної системи. Ніктурія.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз. Вагінальна кровотеча, болючість молочних залоз, дисменорея, оваріальна кіста, менопаузальні симптоми.

Загальні прояви і зміни в місці введення. Набряк.

Аналітичні дані. Підвищення рівня калію та натрію в крові, зниження рівня тестостеронів у крові, зниження гематокриту, підвищення гемоглобіну.

Ушкодження, отруєння й ускладнення процедури. Перелом ступні, переломи нижніх кінцівок, епікондиліти, розрив сухожиль, переломи.

У постмаркетинговому періоді спостерігалися такі побічні прояви: імунна система – анафілаксія; психічні – галюцинації; нервова система – асептичний менінгіт, агевзія, аносмія; судинні – васкуліт; травний тракт – шлунково-кишкова кровотеча; гепатобіліарна система – гепатит, печінкова недостатність; нирки і сечовидільна система – гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит; шкіра і підшкірна клітковина – реакції фото- сенсибілізації, ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, репродуктивна система і молочні залози – розлади менструального циклу.

 

Передозування.

Клінічні дані щодо виникнення передозування обмежені. У здорових добровольців Артоксиб® застосовували в дозах до 1200 мг одноразово та двічі на день, багаторазово без наявності клінічно значущих побічних ефектів. У випадку можливого передозування необхідно виконати комплекс відповідних симптоматичних заходів. Діаліз навряд чи є ефективним шляхом виведення препарату у зв’язку з високим рівнем зв’язування препарату з білками плазми.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Клінічні дані щодо застосування препарату Артоксиб® для лікування вагітних відсутні. В дослідженнях на тваринах препарат виявляв токсичний вплив на плід. Значення цих даних для людини не відоме. Артоксиб®, як і інші препарати, що пригнічують синтез простагландинів, можуть пригнічувати діяльність матки і передчасне закриття артеріальної протоки, тому слід уникати застосування препарату в ІІІ триместрі вагітності. Артоксиб® під час вагітності слід застосовувати лише в тих випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Дослідження на тваринах показали, що целекоксиб виділяється у грудне молоко, де його концентрації подібні до концентрацій у плазмі. Артоксиб® проникає в грудне молоко жінок, які годують груддю, у низьких концентраціях. Враховуючи можливі небажані прояви у дітей, яких годують груддю, слід або припинити годування груддю, або припинити застосування препарату, залежно від можливої користі для матері.

 

Діти.

Дослідження результатів застосування препарату Артоксиб® у пацієнтів віком до 18 років не проводилися.

Протипоказаний дітям віком до 18 років.

 

Особливості застосування.

Вплив на серцево-судинну систему. Прийом препарату Артоксиб® підвищує ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних ускладнень, інфаркту міокарда та інсульту, що можуть мати летальний наслідок. Усі НПЗЗ можуть спричиняти подібні ускладнення, причому ризик зростає відповідно до тривалості лікування та наявності супутньої кардіологічної патології.

З метою мінімалізації потенційного ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих, що приймають Артоксиб®, слід застосовувати по можливості найкоротші курси терапії та мінімальні ефективні дози. Лікарі та хворі повинні бути пильними щодо можливості розвитку таких ускладнень, навіть при відсутності захворювань серцево-судинної системи. Хворі мають бути поінформовані стосовно проявів та симптомів серйозних кардіологічних ускладнень та необхідних дій у цьому випадку. При операції коронарного шунтування в перші 10-14 днів після операції зростає ризик розвитку інфаркту міокарда та інсульту при прийомі різних селективних ЦОГ-2-інгібіторів.

Артоксиб® не є заміною ацетилсаліциловій кислоті в профілактиці емболій, оскільки не має впливу на функцію тромбоцитів. Оскільки препарат не пригнічує агрегацію тромбоцитів, антиагрегатну терапію (у т. ч. прийом ацетилсаліцилової кислоти) не слід припиняти.

Вплив на травний тракт. При застосуванні препарату Артоксиб® у хворих можуть спостерігатися виразки шлунка і дванадцятипалої кишки та їх перфорація, шлунково-кишкова кровотеча. Більший ризик розвитку подібних ускладнень існує у літніх хворих, хворих на серцево-судинні захворювання, хворих, які застосовують ацетилсаліцилову кислоту, хворих, які перенесли або страждають на захворювання травного тракту, такі як виразкова хвороба, шлунково-кишкова кровотеча та інші запальні процеси. Найчастіше фатальні прояви з боку травного тракту відзначалися у літніх або ослаблених хворих.

Артеріальна гіпертензія. Артоксиб®, як і інші НПЗЗ, може призвести до виникнення вперше артеріальної гіпертензії або погіршити існуючу артеріальну гіпертензію, що підвищує ризик кардіоваскулярних ускладнень, тому засіб необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпертензією. На початку та протягом всього курсу терапії препаратом Артоксиб® потрібно проводити ретельний моніторинг артеріального тиску.

Затримка рідини і набряки. Як і при застосуванні інших ліків, що можуть пригнічувати синтез простагландинів, у хворих, які приймають Артоксиб®, може спостерігатися затримка рідини і набряки. У зв’язку з цим препарат слід з обережністю застосовувати для лікування хворих із серцевою недостатністю або іншими станами, які можуть призвести до затримки рідини чи погіршитися внаслідок такої затримки. Слід ретельно спостерігати за хворими з серцевою недостатністю або артеріальною гіпертензією.

Вплив на нирки. Артоксиб®, як і інші НПЗЗ, може токсично впливати на нирки. Пацієнти з порушеною функцією нирок, ураженням серця, дисфункцією печінки, пацієнти літнього віку належать до групи підвищеного ризику щодо ниркової токсичності. Такі пацієнти під час лікування препаратом повинні знаходитися під постійним наглядом лікаря. У хворих із захворюваннями нирок під час прийому препарату Артоксиб® слід постійно контролювати показники функції нирок. Особливу обережність треба виявляти щодо хворих з дегідратацією. Препарат бажано призначати лише після регідратації.

Вплив на печінку. Застосування препарату для лікування пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (шкала Чайлд-П’ю, клас С) не досліджувалося. Тому застосування його пацієнтам із серйозними ураженнями печінки не рекомендовано. Артоксиб® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з ураженням печінки середнього ступеня тяжкості (шкала Чайлд-П’ю, клас В) і починати лікування з найменшої рекомендованої дози.

У пацієнтів із симптомами печінкової дисфункції повинен проводитись ретельний контроль показників функції печінки, щоб попередити погіршення функції печінки.

Анафілактоїдні реакції. У пацієнтів, що раніше приймали Артоксиб® без будь-яких ускладнень, можуть спостерігатися анафілактичні реакції, що загалом є характерним для всіх НПЗЗ.

Зменшуючи запалення, целекоксиб може зменшити прояви деяких симптомів, наприклад, гарячки, що слід враховувати при діагностиці інфекцій.

Серйозні шкірні реакції. Дуже рідко при застосуванні препарату Артоксиб® спостерігалися серйозні шкірні реакції, включаючи ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Найбільший ризик розвитку цих реакцій припадає на початковий етап лікування. Більшість таких випадків спостерігалося протягом першого місяця терапії. Артоксиб® потрібно відмінити при перших проявах шкірних висипів, ушкоджень слизової оболонки або інших проявів підвищеної чутливості.

Родинний аденоматозний поліпоз. Лікування препаратом не зменшує ризик розвитку раку шлунково-кишкового тракту і необхідність проведення профілактичної колектомії та інших методів хірургічного лікування. Тому не слід змінювати звичайну лікувальну тактику у хворих на родинний аденоматозний поліпоз у зв’язку з сумісним застосуванням препарату Артоксиб®. Зокрема, не слід зменшувати частоту ендоскопічних обстежень і не затримувати прийняття рішення про виконання колектомії або інших методів хірургічного лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив препарату Артоксиб® на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не досліджувався. Однак, враховуючи фармакодинамічні властивості та особливості побічних ефектів препарату, навряд чи слід очікувати значного впливу на таку здатність.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм целекоксибу відбувається, головним чином, у печінці під впливом цитохрому Р450 CYP2С9. Якщо відомо або підозрюється, що у хворого низька активність CYP2С9 (що базується на попередньому досвіді застосування інших субстратів CYP2С9), то Артроксиб® слід призначати обережно, враховуючи можливість значного підвищення рівня препарату в плазмі внаслідок зниження метаболічного кліренсу.

Дослідження in vitro вказують, що целекоксиб не є субстратом CYP2D6, а його інгібітором. Тому існує можливість взаємодії in vivo препарату Артроксиб® з препаратами, що метаболізуються за допомогою CYP2D6.

Взаємодія целекоксибу з варфарином і подібними засобами. У хворих, які отримують супутню терапію варфарином або подібними препаратами, інколи можуть спостерігатися випадки тяжких і навіть фатальних кровотеч. У зв’язку з тим, що при прийомі целекоксибу спостерігається подовження протромбінового часу, після початку застосування або при зміні дози целекоксибу слід здійснювати моніторинг антикоагуляційної активності.

Флуконазол та кетоназол. Сумісне призначення флуконазолу в дозі 200 мг раз на добу призводить до підвищення концентрації целекоксибу в плазмі вдвічі. Таке підвищення спостерігається завдяки інгібіції флуконазолом метаболізму целекоксибу, опосередкованого CYPP450 2C9. У хворих, що отримують інгібітор CYP2С9 флуконазол, лікування препаратом Артоксиб® слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози. Кетоназол, інгібітор CYP3A4, не впливав на метаболізм целекоксибу. Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату сумісно з іншими інгібіторами CYP2С9.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та антагоністи ангіотензину ІІ. Інгібітори простагландинів можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ при сумісному застосуванні. Однак клінічні дослідження з лізиноприлом не виявили значної фармакодинамічної взаємодії щодо артеріального тиску.

Діуретики. Клінічні дослідження довели, що у деяких пацієнтів НПЗЗ можуть зменшувати натрійуретичний ефект фуросеміду або тіазидів шляхом інгібування синтезу простагландинів.

Оральні контрацептиви. Целекоксиб не виявляв значної клінічної взаємодії на фармакокінетику оральних контрацептивів.

Літій. У здорових добровольців концентрації літію в плазмі підвищувались приблизно на 17% при сумісному застосуванні з целекоксибом. Ретельний моніторинг має бути проведений пацієнтам, які приймають літій, при призначенні та відміні целекоксибу.

Ацетилсаліцилова кислота. Артоксиб® не впливає на властивість малих доз аспірину пригнічувати агрегацію тромбоцитів. Враховуючи відсутність впливу на агрегацію тромбоцитів, Артоксиб® не є альтернативою ацетилсаліциловій кислоті в профілактиці ускладнень серцево-судинних захворювань.

НПЗЗ. Целекоксиб не можна застосовувати одночасно з НПЗЗ.

Інші. Не виявлено клінічної взаємодії целекоксибу та антацидів (алюміній і магній), омепразолу, метотрексату, глібенкламіду (глібуриду), фенітоїну і толбутаміду.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Механізм дії целекоксибу полягає в пригніченні синтезу простагландинів, головним чином, шляхом пригнічення ЦОГ-2. У терапевтичних концентраціях у людини  целекоксиб не чинить інгібуючої дії на циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). ЦОГ-2 активується у відповідь на медіатори запального процесу. Підвищення активності ферменту призводить до синтезу та накопичення простаноїдів запального процесу, насамперед простагландину Е2, які спричиняють запалення, набряк та біль. Целекоксиб чинить протизапальну, аналгетичну та антипіретичну дію, блокуючи продукцію запальних простаноїдів шляхом пригнічення ЦОГ-2. У дослідженнях на тваринах целекоксиб зменшував захворюваність і кількість пухлин товстої кишки.

Дослідження in vivo та ex vivo показали, що целекоксиб має дуже низьку спорідненість до конститутивно вираженої ЦОГ-1. Завдяки цьому целекоксиб у терапевтичних дозах не впливає на синтез простаноїдів, який відбувається при активації ЦОГ-1 і, відповідно, на нормальні ЦОГ-1-залежні фізіологічні процеси в тканинах, насамперед у шлунку, кишечнику і тромбоцитах.

Остеоартрит і ревматоїдний артрит. Целекоксиб здатний зменшувати біль у суглобах, їх скутість і набряклість, а також покращувати функціональну спроможність суглобів у хворих на остеоартрит і ревматоїдний артрит. Целекоксиб у дозі 100 або 200 мг двічі на добу у хворих на остеоартрит істотно зменшував біль вже через 24-48 годин після прийому першої дози. Ефективність препарату в дозі 200 мг на добу не залежала від застосування її в один або два прийоми.

Знеболення, у тому числі при первинній дисменореї. Артоксиб® ефективно зменшував біль, від помірної до сильної інтенсивності після щелепно-лицевих і ортопедичних операцій та при первинній дисменореї. Послаблення болю відбувається вже через годину після застосування препарату.

Анкілозуючий спондиліт. При застосуванні в дозі 100 мг двічі на добу, 200 мг один раз на добу та 400 мг один раз на добу целекоксиб істотно зменшував загальну інтенсивність болю, активність патологічного процесу та покращував функціональну активність у хворих на анкілозуючий спондиліт при лікуванні протягом 6-12 тижнів. Загалом ефективність добової дози 200 мг або 400 мг була майже однаковою, однак позитивний ефект від дози 400 мг на добу спостерігався у більшої кількості хворих.

Родинний аденоматозний поліпоз. При застосуванні целекоксибу в дозі 400 мг двічі на добу як додаткового заходу (разом з ендоскопічним спостереженням і хірургічним лікуванням) у хворих на родинний аденоматозний поліпоз значно зменшувалася кількість поліпів (у дванадцятипалій і товстій кишці) та їх розмір. Застосування целекоксибу в дозі 400 мг двічі на добу було ефективним і добре переносилося.

Кількість побічних проявів у хворих на родинний аденоматозний поліпоз була такою ж, як і у хворих на артрит.

Ендоскопічні дослідження. Залежності між частотою гастродуоденальних виразок і дозою целекоксибу не було виявлено. Частота виникнення гастродуоденальних виразок та їх ускладнень (шлунково-кишкових кровотеч, перфорацій або стенозів) у хворих, які застосовували целекоксиб, була статистично меншою порівняно з хворими, які застосовували нестероїдні протизапальні засоби (такі як ацетилсаліцилова кислота, напроксен, диклофенак чи ібупрофен).

Вплив на функцію тромбоцитів. У здорових добровольців целекоксиб у терапевтичних дозах та в дозі 600 мг двічі на добу (дозі, яка втричі перевищувала терапевтичну) не впливав на агрегацію тромбоцитів та час кровотечі.

Вплив на серцево-судинну систему. Безпечність впливу на серцево-судинну систему була вивчена при застосуванні целекоксибу в пацієнтів із спорадичним аденоматозним поліпозом у дослідженнях із попередження виникненні спорадичної колоректальної аденоми (СКА) та спорадичного колоректального поліпозу (СКАП). У дослідженні з попередження СКА, яке тривало більше 3 років, встановлено, що застосування целекоксибу дозозалежно підвищувало ризик кардіоваскулярної смерті, інфаркту міокарда або інсульту порівняно з плацебо. У дослідженні з попередження СКАП не була зафіксована статистично значима різниця за цими показниками.

При порівнянні частоти розвитку кардіологічних ускладнень у групі хворих, що застосовували целекоксиб, та в групі хворих, що застосовували інші неселективні НПЗЗ, було виявлено, що при хронічному прийомі целекоксибу частота випадків нефатального інфаркту міокарда мала тенденцію до збільшення, загальні показники кардіологічної смертності були подібні, а частота випадків нефатального інсульту була статистично меншою порівняно з аналогічними показниками при застосуванні інших неселективних НПЗЗ. І при порівнянні з плацебо, і при порівнянні з іншими НПЗЗ супутній прийом ацетилсаліцилової кислоти не впливав на зазначені показники.

Фармакокінетика. Абсорбція. Натще целекоксиб добре всмоктується; концентрація його в плазмі досягає піка приблизно через 2-3 години. Біодоступність капсул при внутрішньому прийомі становить 99% порівняно з біодоступністю суспензії (оптимальна форма для внутрішнього прийому). При прийомі натще пікова концентрація препарату в плазмі (Cmax) і площа під кривою співвідношення концентрація/час (AUC) є дозопропорційні при застосуванні у дозі до 200 мг двічі на добу; при застосуванні препарату у більших дозах збільшення Cmax і AUC є меншим, ніж пропорційне.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми не залежить від концентрації і становить приблизно 97% при терапевтичному рівні в плазмі. У крові препарат практично не зв’язується з еритроцитами.

Залежність від їжі. Прийом їжі (з великим вмістом жирів) затримує всмоктування целекоксибу, призводить до збільшення Тmax приблизно на 4 години та підвищує біодоступність приблизно на 20%.

Метаболізм.

Целекоксиб метаболізується, головним чином, через цитохром Р450 2С9. Три його метаболіти, що містяться в плазмі людини (первинний спирт, похідна карбонова кислота, кон’югат глюкороніду), є неактивними щодо інгібування ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Активність цитохрому Р450 2С9 знижена в осіб із генетичним поліморфізмом, що призводить до зниження активності цього ферменту, як наприклад гомозиготний поліморфізм ферменту CYP2С9*3.

Застосування целекоксибу в пацієнтів з відомою або очікуваною зниженою активністю  CYP2С9 (що базується на попередньому досвіді застосування інших субстратів CYP2С9) потрібно проводити обережно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування потрібно розпочинати з найнижчої рекомендованої дози.

Виділення. Екскреція целекоксибу відбувається здебільшого шляхом метаболізму в печінці. У незміненому стані з сечею виділяється менше 1% дози. При повторному застосуванні період напіввиведення становить 8-12 годин, а швидкість кліренсу – приблизно                  500 мл/хв. При повторному прийомі рівновагові концентрації в плазмі досягаються протягом 5 днів. Індивідуальна варіабельність параметрів фармакокінетики (AUC, Сmах, період напіввиведення) дорівнює приблизно 30 %. У рівноважному стані об’єм розподілу у дорослих здорових добровольців дорівнює приблизно 500 л/70 кг, що вказує на широкий розподіл целекоксибу в тканинах. Доклінічні дослідження свідчать, що препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Спеціальні групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку. У пацієнтів старше 65 років середні значення Сmax і AUC збільшуються в 1,5-2 рази. Цей ефект залежить, головним чином, від маси тіла, а не від віку пацієнта. Рівні целекоксибу були вищими у пацієнтів з меншою масою тіла, тому вони підвищені у людей літнього віку, в яких середня маса тіла в цілому нижча, ніж у молодих людей. У жінок літнього віку спостерігається тенденція до вищої концентрації препарату в плазмі порівняно з чоловіками того ж самого віку. Будь-яка корекція дози звичайно не потрібна. Однак людям літнього віку з низькою масою тіла (менше 50 кг) рекомендовано розпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.

Раса. Результати фармакокінетичних досліджень свідчать про те, що AUC целекоксибу у темношкірих осіб приблизно на 40% вище, ніж у світлошкірих. Причина та клінічне значення цього факту не відомі, тому особам негроїдної раси рекомендовано розпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.

Порушення функції печінки. Концентрації целекоксибу у хворих з легкими порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-П’ю, клас А) істотно не відрізнялися від таких у пацієнтів контрольної групи, підібраних за віком та статтю. У хворих з помірними порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-П’ю, клас В) концентрації целекоксибу в плазмі були приблизно вдвічі вищими, ніж у контрольній групі.

Рекомендовану добову дозу целекоксибу в капсулах у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки слід зменшити приблизно на 50%.

Порушення функції нирок. У добровольців літнього віку з віковим зниженням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) (середня ШКФ > 65 мл/хв/1,73 м2) та у хворих зі стабільною хронічною нирковою недостатністю (ШКФ 35-60 мл/хв/1,73 м2) фармакокінетика целекоксибу була подібною такій у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Істотної взаємозалежності між рівнем креатиніну в сироватці (або кліренсом креатиніну) та кліренсом целекоксибу не виявлено. Наявність тяжкої ниркової недостатності не повинна впливати на кліренс целекоксибу, тому що основним шляхом його виділення є метаболізм у печінці з утворенням неактивних метаболітів.

Вплив на нирки. На сучасному етапі значення ЦОГ-1 та ЦОГ-2 у фізіології нирок вивчено недостатньо. Целекоксиб знижує екскрецію ПГЕ2 та 6-кето-ПГЕ1 (метаболіт простацикліну) з сечею, але не впливає на рівень тромбоксану В2 (ТХВ2) у сироватці та екскрецію              11-дегідро-ТХВ2 (метаболіт тромбоксану) з сечею (обидві сполуки є продуктами ЦОГ-1). Спеціальні дослідження показали, що Артоксиб® не спричиняє зниження ШКФ у людей літнього віку та хворих з хронічною нирковою недостатністю. У цих дослідженнях також було встановлене транзиторне часткове зменшення виділення натрію. У хворих на артрит частота периферичних набряків була подібною до такої при застосуванні неспецифічних інгібіторів ЦОГ (які мають також інгібуючу активність щодо ЦОГ-2). Зазначений ефект був найбільш виражений у пацієнтів, що отримували супутню терапію діуретиками. Однак при цьому збільшення кількості випадків артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності не спостерігалося, а периферичні набряки були легкі та проходили самостійно.

У стандартних доклінічних дослідженнях при вивченні хронічної токсичності, мутагенності та канцерогенності якогось особливого ризику для людини не виявлено. У відповідних дослідженнях токсичного впливу на зародок або плід спостерігали дозозалежну частоту виникнення діафрагмальної грижі у щурів і порушення розвитку серцево-судинної системи у кролів. У цих дослідженнях AUC препарату більше ніж у 5-6 разів перевищувала таку при застосуванні його в максимальній рекомендованій дозі (400 мг/добу).

У пацюків при введенні целекоксибу в ранній період ембріогенезу спостерігався вплив на зародок (його загибель до і після імплантації) і зменшення виживання ембріона/плода. Такий вплив спостерігався при пероральному застосуванні доз, приблизно в 6 разів вищих, ніж при застосуванні у людини, і може бути пояснений пригніченням синтезу простагландинів.

 

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості:

світло-жовті капсули із твердого желатину розміром «1», які містять порошок від білого до майже білого кольору.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці, при температурі не  вище 25 °C.

 

Упаковка.

10 капсул у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Дженом Біотек ПВТ. ЛТД.

 

Місцезнаходження.

А-601/602, Делфі, Отчед Евіню

Хіранандані Бізнес Парк,