Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед/Глаксо Веллком С.А., Велика Британія/Іспанія

Міжнародна непатентована назва: Pazopanib

АТ код: L01XE11

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг № 30 у флаконах

Діючі речовини: 1 таблетка містить 200 мг пазопанібу (у формі пазопанібу гідрохлориду)

Допоміжні речовини: Магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмальгліколят (тип А);
оболонка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гіпромелоза, заліза оксид червоний (Е 172), макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування місцево розповсюдженої та/або метастатичної нирковоклітинної карциноми (НКК).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12035/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВОТРІЄНТ™

(VOTRIENT™)

 

Склад:

діюча речовина: пазопаніб;

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг пазопанібу (у формі пазопанібу гідрохлориду);

допоміжні речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмальгліколят (тип А);

оболонка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гіпромелоза, макрогол 400,  полісорбат 80, титану діоксид (Е 171);

оболонка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гіпромелоза, заліза оксид червоний    (Е 172),  макрогол 400,  полісорбат 80, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарcька форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТС L01X E11.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування місцево розповсюдженої та/або метастатичної нирковоклітинної карциноми (НКК).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Вотрієнту становить 800 мг перорально 1 раз на день. Лікування триває до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

Вотрієнт слід приймати поза прийомами їжі (принаймні за одну годину до їди або через 2 години після неї) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вотрієнт слід приймати не розжовуючи та запивати водою, впевнившись у тому, що таблетка не поламана та не роздавлена (див. розділ «Фармакокінетика»).

Якщо черговий прийом препарату пропущений, його не потрібно приймати менш ніж за 12 годин до наступного прийому.

Модифікації дози

З метою контролю за побічними реакціями та у випадку підвищеної індивідуальної чутливості до препарату можлива модифікація дози. Початкове зниження дози слід робити з 800 мг до 400 мг на добу. Наступні зміни дозування – як при збільшенні, так і при зменшенні дози – виконуються поетапно, з «кроком» у 200 мг, враховуючи індивідуальну переносимість препарату, щоб забезпечити належний нагляд за побічними реакціями. Доза Вотрієнту не повинна перевищувати 800 мг.

Інгібітор CYP3A4

Одночасне застосування із сильними інгібіторами CYP3A4 може збільшувати концентрацію пазопанібу, тому таких комбінацій необхідно уникати (наприклад,  з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, атазанавіром, індинавіром, нефазодоном, нельфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, вориконазолом). Якщо одночасне призначення сильного інгібітору CYP3A4 є обґрунтованим, рекомендовано зниження дози Вотрієнту до 400 мг, враховуючи результати фармакокінетичних досліджень. Така доза, за оцінками, скоригує площу під фармакокінетичною кривою (AUC) пазопанібу до діапазону рівнів цього показника, що спостерігалися при застосуванні препарату без інгібіторів CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Однак дотепер відсутні будь-які клінічні дані про таке коригування дози препарату  пацієнтам, які отримують сильні інгібітори CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність

Дотепер відсутній досвід застосування Вотрієнту пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтам, що отримують перитонеальний діаліз або гемодіаліз, тому призначення Вотрієнту таким пацієнтам не рекомендується. Кліренс креатиніну не впливав на кліренс пазопанібу. За попередніми оцінками ниркова недостатність не повинна мати клінічно значущого впливу на фармакокінетику пазопанібу, враховуючи низький рівень екскреції пазопанібу та його метаболітів через нирки, коригування дози препарату при цьому не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Безпечність застосування пазопанібу та особливості його фармакокінетики у пацієнтів з існуючою печінковою недостатністю дотепер вивчені недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, отримані від пацієнтів з нормальною функцією печінки (n=12) та з помірною дисфункцією печінки (n=7), свідчать про те, що на тлі помірної дисфункції печінки (загальний білірубін перевищує в 1,5-3 рази верхню межу норми (ВМН)) кліренс пазопанібу знижується приблизно на 50 %. У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки дозу Вотрієнту необхідно знизити до 200 мг на добу. Дотепер відсутні дані про застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ); у зв’язку з цим призначення Вотрієнту таким пацієнтам не рекомендується. Відсутні дані щодо обґрунтування дозування препарату для пацієнтів  з легкою печінковою дисфункцією.

Хворі  літнього віку

Пацієнти старше 65 років не потребують корекції дози, частоти та способу прийому препарату.

 

Побічні реакції.

Нижче наведені побічні реакції відповідно до термінології «система-орган-клас» MedDRA. Для класифікації за частотою були використані такі умовні позначення:

дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/ 100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000, < 1/100).

Категорії визначені на підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клінічного дослідження.

З  боку крові та лімфатичної системи

Часто: тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку ендокринної системи

Часто: гіпотиреоїдизм.

Метаболічні та аліментарні розлади

Дуже часто: анорексія.

Часто: зниження маси тіла.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: транзиторні ішемічні атаки, дизгевзія.

Нечасто: ішемічний інсульт.

З боку серця

Часто: ішемія міокарда, подовження інтервалу QT.

Нечасто: поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes), дисфункція серця (наприклад, зменшення фракції викиду та застійна серцева недостатність), інфаркт міокарда.

З боку судин

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Геморагічні ускладнення

Часто: носова кровотеча, гематурія.

Нечасто: легенева кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, внутрішньочерепний крововилив.

З боку травної системи

Дуже часто: діарея, нудота, блювання, біль у животі.

Часто: диспепсія, підвищення рівня ліпази.

Нечасто: перфорація шлунково-кишкового тракту, фістула шлунково-кишкового тракту.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази.

Часто: порушення печінкової функції, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та її похідних

Дуже часто: депігментація волосся.

Часто: висипання, алопеція, депігментація шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто: протеїнурія.

Загальні розлади

Дуже часто: підвищена втомлюваність, астенія, біль у грудях.

До лабораторних досліджень, що спостерігались у ≥15 % пацієнтів, які приймали Вотрієнт, належать: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія, підвищення рівня АЛТ, АСТ, глюкози, загального білірубіну, зниження рівня фосфору, кальцію, натрію, підвищення рівня калію, креатиніну, зниження рівня магнію, глюкози.

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях вивчалися дози Вотрієнту до 2000 мг. У 1 з 3 пацієнтів, що отримували препарат у дозах 2000 мг та 1000 мг на добу, спостерігалися підвищена втомлюваність 3-го ступеня тяжкості (дозолімітуюча токсичність) та артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості відповідно.

Симптоми та ознаки

Дотепер досвід передозування Вотрієнту обмежений.

Лікування

Специфічного антидоту при передозуванні пазопанібу немає. Застосовуються звичайні підтримуючі засоби залежно від клінічних показань. Гемодіаліз навряд чи буде сприяти покращенню елімінації пазопанібу, оскільки цей препарат суттєво не екскретується нирками та значною мірою зв’язується з білками плазми крові.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Вотрієнт може порушувати фертильність у чоловіків та жінок.

Вагітність

Дотепер відсутні переконливі доказові дані щодо застосування Вотрієнту вагітним жінкам.  Експериментальні дослідження у тварин продемонстрували репродуктивну токсичність препарату.  Потенційний ризик препарату для людини поки що залишається невідомим. Вотрієнт не повинен застосовуватися під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь від застосування переважає ризик. Якщо Вотрієнт застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла на фоні прийому даного препарату, необхідно пояснити пацієнтці про потенційну небезпеку препарату для плода.

 

 

Жінкам дітородного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції.

Період годування груддю

На сьогодні безпечність застосування Вотрієнту у період годування груддю не досліджена. Не відомо, чи екскретується пазопаніб у грудне молоко людини, тому під час лікування Вотрієнтом необхідно припинити годування груддю.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування Вотрієнту у дітей дотепер не вивчені.

 

Особливості застосування.

Вплив на печінку

Повідомлялося про випадки розвитку печінкової недостатності (в тому числі летальні) на тлі застосування Вотрієнту. У клінічних дослідженнях з Вотрієнтом на тлі його прийому спостерігалося підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, АСТ) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялося про ізольоване збільшення рівнів АЛТ та АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосфатази або білірубіну. В абсолютній більшості випадків (92,5 %) підвищення рівнів трансаміназ будь-якого ступеня тяжкості розвивалося в перші 18 тижнів застосування препарату.

Необхідно визначати сироватковий вміст печінкових ферментів перед початком лікування Вотрієнтом та принаймні кожні 4 тижні протягом перших 4 місяців лікування  препаратом, а також за наявності клінічних показань. Після цього слід продовжувати періодичне визначення цих показників.

Для пацієнтів з вихідними (до початку лікування препаратом) рівнями загального білірубіну ≤ 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ≤ 2 ВМН слід дотримуватися таких рекомендацій.

Пацієнти з ізольованим підвищенням рівня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та ≤ 8 ВМН можуть продовжувати лікування Вотрієнтом за умов щотижневого контролю стану печінкової функції, поки рівень АЛТ не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня.

Пацієнти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом Вотрієнту, поки рівень цього показника не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначення Вотрієнту розцінені як такі, що переважують ризик гепатотоксичності препарату, можна знову розпочати лікування Вотрієнтом у меншій дозі (400 мг 1 раз на добу), визначаючи при цьому сироваткові рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо після повторного призначення Вотрієнту знову спостерігається підвищення рівня АЛТ >3 ВМН, слід остаточно відмінити препарат.

Якщо підвищення рівня АЛТ >3 ВМН спостерігається одночасно з підвищенням рівня білірубіну >2 ВМН, потрібно остаточно відмінити Вотрієнт. У таких пацієнтів необхідно проводити моніторинг рівнів цих показників, поки останні не знизяться до 1 ступеня або не повернуться до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітором UGT1A1. У пацієнтів із синдромом Жильберта на тлі прийому цього препарату може розвинутися легка непряма (незв’язана) гіпербілірубінемія. Ведення пацієнтів, які мають лише легку непряму гіпербілірубінемію, раніше діагностований або підозрюваний синдром Жильбера та підвищення рівня АЛТ >3 ВМН, слід здійснювати відповідно до рекомендацій, що приводилися для випадків ізольованого підвищення рівня АЛТ. 

Для пацієнтів з уже існуючою помірною печінковою недостатністю рекомендації щодо модифікації дози Вотрієнту (окрім зменшення початкової дози препарату до 200 мг на добу) поки що не розроблені (див. розділ «Особливі групи пацієнтів»).

Артеріальна гіпертензія

Під час клінічних досліджень пазопанібу спостерігалися випадки артеріальної гіпертензії, включаючи гіпертонічні кризи. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим ще до початку лікування пазопанібом. У пацієнтів потрібно регулярно контролювати рівень артеріального тиску і за необхідності призначати стандартну антигіпертензивну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

 

 

 

 

Артеріальна гіпертензія (рівень систолічного тиску крові   ≥ 150 або діастолічного ≥ 100 мм рт.ст) на тлі лікування розвивається у ранні строки         (у 39 % випадків вона розвивається до 9 доби, у 88 % випадків – у перші 18 тижнів). У випадку персистування артеріальної гіпертензії, незважаючи на антигіпертензивну терапію, доза Вотрієнту має бути знижена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Вотрієнт необхідно відмінити, якщо є ознаки гіпертонічного кризу або артеріальна гіпертензія тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертензивну терапію і зниження дози Вотрієнту.

Подовження інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes)

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту були випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Вотрієнт слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мали подовження інтервалу QT  в анамнезі, які приймають протиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що можуть бути потенційною причиною подовження інтервалу QT, або які мають значущі серцево-судинні захворювання. При застосуванні Вотрієнту рекомендовано зробити електрокардіограму перед початком лікування і повторювати її періодично протягом терапії та підтримувати рівні електролітів (кальцію, магнію, калію) в межах нормального діапазону значень цих показників.

Артеріальний тромбоз

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту спостерігалися випадки розвитку інфаркту міокарда, стенокардії, ішемічного інсульту та транзиторних ішемічних атак на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті цих ускладнень. Вотрієнт слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають високий ризик тромботичних явищ або які перенесли такі явища у попередні 6 місяців. Рішення про призначення лікування цим препаратом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користь/ризик для кожного окремого пацієнта.

Геморагічні ускладнення

За даними клінічних досліджень, щодо вивчення Вотрієнту повідомлялося про випадки появи геморагічних ускладнень на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічних ускладнень. Вотрієнт не вивчався у пацієнтів, які в анамнезі мали епізоди кровохаркання, внутрішньочерепні крововиливи або клінічно значущі шлунково-кишкові кровотечі протягом попередніх 6 місяців. Вотрієнт слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають суттєвий ризик геморагічних явищ.

Перфорації та фістули шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту були випадки перфорацій та утворення фістул ШКТ на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після  перфорацій. Вотрієнт слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворення фістул ШКТ.

Загоєння ран

Дослідження щодо вивчення впливу Вотрієнту на загоєння ран вісутні. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можуть погіршувати процес загоєння ран, терапію Вотрієнтом слід припинити принаймні за 7 днів до запланованого хірургічного втручання. Рішення про відновлення терапії Вотрієнтом має ґрунтуватися на клінічній оцінці, яка свідчитиме про адекватне загоєння операційної рани. Вотрієнт необхідно відмінити пацієнтам із відкритими ранами.

Гіпотиреоїдизм

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту були випадки розвитку гіпотиреоїдизму на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендований проактивний (упереджуючий) моніторинг функції щитовидної залози.

Протеїнурія

За даними клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту повідомлялося про випадки появи протеїнурії на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано робити аналіз сечі до початку лікування та періодично під час терапії, а також контролювати можливе посилення вже існуючої протеїнурії. Вотрієнт слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дотепер не проводилося досліджень щодо впливу Вотрієнту на здатність керувати автомобілем або на можливість працювати з різними механізмами. Враховуючи фармакологічні властивості пазопанібу, його несприятливий вплив на такі види діяльності малоймовірний. При оцінці здатності пацієнта вирішувати завдання, що потребують прийняття рішень, рівня його моторних і когнітивних навичок, повинен враховуватися клінічний статус хворого та профіль побічних реакцій Вотрієнту.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які чинять інгібуючу або індукуючу дію на ферменти цитохрому P450 3A4

За даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу у мікросомах печінки людини опосередкований переважно ферментом CYP3A4 за незначної участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв’язку з цим інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть змінювати метаболізм пазопанібу.

Інгібітори CYP3A4

Одночасне призначення разової дози пазопанібу у вигляді очних крапель та сильного інгібітору CYP3A4 кетоконазолу здоровим добровольцям зумовило підвищення рівнів середньої AUC(0-t) та Cmax на 220 % та 150 % відповідно.

Одночасне застосування із Вотрієнтом сильних інгібіторів CYP3A4  (наприклад таких, як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшувати концентрацію пазопанібу. Грейпфрутовий сік також може зумовлювати підвищення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.

Призначення 1500 мг лапатинібу, що є субстратом та слабким інгібітором CYP3A4, переносників білка резистентності раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein BCRP] та глікопротеїну P разом із 800 мг Вотрієнту зумовило підвищення рівнів AUC(0-24) і Cmax пазопанібу приблизно на 50-60 % порівняно із застосуванням лише 800 мг Вотрієнту. Одночасне застосування Вотрієнту та інгібітору CYP3A4, переносників BCRP та глікопротеїну P (Pgp), такого як лапатиніб, призводить до збільшення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.

Через це комбінацій препарату із сильними інгібіторами CYP3A4 слід уникати, або в таких випадках рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби – з відсутньою або мінімальною здатністю інгібувати CYP3A4. Якщо призначення сильних інгібіторів CYP3A4 необхідне, показане зниження дози Вотрієнту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Індуктори CYP3A4

Індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть знижувати концентрацію пазопанібу в плазмі крові.  Рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби – з відсутньою або мінімальною індукуючою дією на цей фермент.

Вплив Вотрієнту на субстрати CYP

Дослідження in vitro з печінковими мікросомами людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під час дослідження in vitro з кількісним визначенням прегнан-Х-рецептору [Pregnane X Receptor, PXR] людини було продемонстровано потенційну індукуючу дію препарату на CYP3A4 людини. Клінічні фармакологічні дослідження, в яких Вотрієнт призначався по 800 мг 1 раз на добу, показали, що Вотрієнт не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарину (маркерний субстрат CYP2C9) або омепразолу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічних пацієнтів. Вотрієнт зумовлює збільшення середньої AUC та Cmax мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно на 30 %, а також підвищення на 33-64 % співвідношення концентрації декстрометорфану до концентрації його активного метаболіту декстрорфану у сечі після перорального прийому декстрометорфану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбіноване застосування Вотрієнту по 800 мг 1 раз на добу та паклітакселу (субстрат CYP3A4 та CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC та Cmax паклітакселу в середньому на 26 % та    31 % відповідно.

Вплив Вотрієнту на транспортні білки

Дослідження in vitro також продемонстрували, що пазопаніб є потенційним інгібітором транспортних білків UGT1A1 та OATP1B1 з IC50 (50-процентна максимальна інгібуюча концентрація) на рівні 1,2 та 0,79 мкмоль/мл відповідно. Пазопаніб може збільшувати концентрацію лікарських засобів, які елімінуються переважно завдяки UGT1A1 та OATP1B1.

Вплив їжі на Вотрієнт

Застосування Вотрієнту разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Через це Вотрієнт повинен призначатися принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього     (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Вотрієнт є засобом для перорального застосування, потужним багатомішеневим інгібітором тирозинкінази (ІТК) рецепторів фактора росту ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 і -3, рецепторів тромбоцитарного фактора росту [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α і -β та рецептора фактора стовбурових клітин (c-KIT), для яких IC50 препарату становить 10, 30, 47, 71, 84 та 74 нмол/мл відповідно. Під час доклінічних експериментальних досліджень пазопаніб дозозалежно інгібував ліганд-індуковане аутофосфорилювання рецепторів VEGFR-2, c-Kit та PDGFR-β у клітинах. Під час досліджень in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2 фосфорилювання в легенях тварин, ангіогенез у тварин у різних експериментальних моделях та ріст множинних ксенотрансплантатів пухлини людини у тварин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Пазопаніб всмоктується з медіаною часу, необхідного до досягнення максимальної концентрації препарату у крові, від 2 до 4 годин після перорального прийому препарату. Щоденний прийом препарату зумовлює зростання AUC в 1,23-4 рази. При збільшенні дози Вотрієнту понад 800 мг відповідне зростання AUC та Cmax відсутнє.

Системне всмоктування пазопанібу зростає, якщо він приймається разом з їжею. Застосування Вотрієнту разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Тому Вотрієнт повинен призначатися принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування однієї подрібненої таблетки пазопанібу 400 мг збільшувало AUC(0-72) на      46 % та Cmax приблизно в 2 рази і зменшувало tmax приблизно на 1,5 години порівняно з прийомом цілої таблетки препарату. Ці дані свідчать про те, що біодоступність пазопанібу та рівень його абсорбції при пероральному прийомі зростають після застосування подрібненої таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки препарату. У зв’язку з цим, беручи до уваги таке можливе збільшення всмоктування препарату, таблетки Вотрієнту не потрібно подрібнювати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування пазопанібу з білками плазми крові у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концентрації препарату в крові в межах діапазону концентрацій                 10-100 мкг/мл. Дослідження in vitro показали, що пазопаніб є субстратом для глікопротеїну P (Pgp) та білка резистентності раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболізм

Результати досліджень in vitro продемонстрували, що метаболізм пазопанібу опосередкований переважно CYP3A4 за незначною участю CYP1A2 та CYP2C8.

Елімінація

Пазопаніб виводиться з організму повільно, з середнім періодом напіввиведення           30,9 години після прийому рекомендованої дози 800 мг. Елімінація препарату відбувається переважно з калом, при цьому виведення препарату нирками становить < 4 % від прийнятої дози.

 

 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 400 мг: біла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, капсулоподібної форми з маркуванням GS UHL з одного боку.

таблетки по 200 мг: рожева таблетка, вкрита плівковою оболонкою, капсулоподібної форми з маркуванням GS JT з одного боку.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати препарат при температурі нижче 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток у непрозорому флаконі з поліетилену високої щільності білого кольору з поліпропіленовими кришками, що мають захист від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед.

                    Glaxo Operations UK Limited.

                    Глаксо Веллком С.А.

                    Glaxo Wellcome S.A.

 

Місцезнаходження.  Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед

                                     Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Велика Британія.

                                     Glaxo Operations UK Limited.

                                     Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

                                     Глаксо Веллком С.А., Аранда де Дуеро, 09400 Бургос, Іспанія.