МІМПАРА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Патеон Інк. Торонто Ріджн Оперейшнз/Патеон Інк. Барлінгтон Сенчурі Оперейшнз/Брекон Фармасьютікалз Лімітед/Амджен Європа Б.В., Канада/Канада/Велика Британія/Нідерланди

Міжнародна непатентована назва: Cinacalcet

АТ код: H05BX01

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг № 28 (14х2) в блістерах

Діючі речовини: кожна таблетка містить: 30 мг цинакальцету (еквівалентно 33,06 мг цинакальцету гідрохлориду)

Допоміжні речовини: Ядро таблетки: крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
плівкова оболонка таблетки: Opadry® II зелений (лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), гліцерол триацетат, індигокармін алюмінієвий лак (FD&C блакитний, E 132), заліза оксид жовтий (E 172)), Opadry® прозорий (гіпромелоза і макрогол), віск карнаубський.

Фармакотерапевтична група: Антипаратиреоїдні засоби.

Показання: Лікування вторинного гіперпаратиреозу (ГПТ) у пацієнтів с термінальною стадією ниркової хвороби (ТСНХ), які знаходяться на гемодіалізі.

Мімпару можна призначати у складі комбінованої терапії, яка включає препарати, що зв’язують фосфати та /або вітамін D (див. розділ Фармакодинаміка).

Зниження гіперкальціємії у пацієнтів з:
• карциномою паращитовидної залози;
• первинним ГПТ, коли з метою зниження рівня кальцію в сироватці крові показана паратироїдектомія (відповідно до визнаних схем лікування), але за станом пацієнта паратироїдектомія неможлива або протипоказана.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11962/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

МІМПАРА

(MIMPARA®)

 

Склад:

діюча речовина: цинакальцет;

кожна таблетка містить:

30 мг цинакальцету (еквівалентно 33,06 мг цинакальцету гідрохлориду);

60 мг цинакальцету (еквівалентно 66,12 мг цинакальцету гідрохлориду);

90 мг цинакальцету (еквівалентно 99,18 мг цинакальцету гідрохлориду);

допоміжні речовини:

ядро таблетки: крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка таблетки: Opadry® II зелений (лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), гліцерол триацетат, індигокармін алюмінієвий лак (FD&C блакитний, E 132), заліза оксид жовтий (E 172)), Opadry® прозорий (гіпромелоза і макрогол), віск карнаубський.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антипаратиреоїдні засоби. Код АТС H05B X01.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Лікування вторинного гіперпаратиреозу (ГПТ) у пацієнтів с термінальною стадією ниркової хвороби (ТСНХ), які знаходяться на гемодіалізі.

 

Мімпару можна призначати у складі комбінованої терапії, яка включає препарати, що зв’язують фосфати та /або вітамін D (див. розділ Фармакодинаміка).

 

Зниження гіперкальціємії у пацієнтів з:

• карциномою паращитовидної залози;
• первинним ГПТ, коли з метою зниження рівня кальцію в сироватці крові показана паратироїдектомія (відповідно до визнаних схем лікування), але за станом пацієнта паратироїдектомія неможлива або протипоказана.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Спосіб застосування та дози.

Вторинний гіперпаратиреоз

Дорослі, у т.ч. пацієнти літнього віку (> 65 років)

Рекомендована стартова доза препарату для дорослих становить 30 мг 1 раз на добу. Титрування дози слід проводити кожні 2-4 тижні до досягнення максимальної дози 180 мг 1 раз на добу, при якій у пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі, досягається потрібна концентрація паратиреоїдного гормону (ПТГ) в діапазоні 150-300 пг/мл (15,9-31,8 мкмоль/л), яку визначають за вмістом інтактного ПТГ (iПТГ). Визначення концентрації ПТГ слід проводити не раніше ніж через 12 годин після прийому препарату Мімпара. Для оцінки концентрації ПТГ потрібно використовувати сучасні методики.

Визначення концентрації ПТГ необхідно проводити від 1 до 4 тижнів після початку терапії або корекції дози Мімпари. При застосуванні препарату у підтримуючій дозі контроль за концентрацією ПТГ необхідно проводити раз у 1-3 місяці. Для визначення концентрації ПТГ можна контролювати вміст іПТГ або біоінтактного ПТГ (біПTH). Лікування препаратом Мімпара не змінює співвідношення між iПТГ та біПТГ.

Для титрування дози рівень кальцію в сироватці крові слід контролювати частіше та не пізніше ніж протягом 1 тижня після початку лікування або корегування дози Мімпари. Після того, як була застосована підтримуюча доза, кальцій в сироватці крові слід вимірювати приблизно щомісяця. Якщо рівень кальцію в сироватці крові нижче нормального рівня, необхідно вжити відповідних заходів, у тому числі корегування супутньої терапії (див. розділ Особливості застосування).

 

Паратиреоїдна карцинома і первинний гіперпаратиреоз

Дорослі, у т.ч. пацієнти літнього віку (> 65 років)

Рекомендована стартова доза Мімпари для дорослих становить 30 мг 2 рази на добу. Дозу Мімпари слід титрувати кожні 2-4 тижні у такій послідовності підвищення дози: 30 мг 2 рази на добу, 60 мг 2 рази на добу, 90 мг 2 рази на добу та 90 мг 3 або 4 рази на добу у міру необхідності для зниження концентрації кальцію в сироватці крові до верхньої межі норми або нижче цього рівня. Максимальна доза, що застосовувалася в ході клінічних випробувань, становила 90 мг 4 рази на добу.

Кальцій в сироватці крові слід вимірювати протягом 1 тижня після початку терапії або корегування дози препарату Мімпара. Після того, як досягнута підтримуюча доза, кальцій в сироватці крові потрібно вимірювати кожні 2-3 місяці. Після завершення періоду титрування до максимальної дози кальцій в сироватці крові слід періодично контролювати; якщо клінічно значущого рівня зниження кальцію в сироватці крові не досягнуто, потрібно розглянути питання припинення терапії Мімпарою (див. розділ Фармакодинаміка).

 

Печінкова недостатність

Жодних змін у стартовій дозі не потрібно. Мімпару слід застосовувати з обережністю пацієнтам з помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Під час титрування дози і тривалого лікування необхідно постійно контролювати їх стан та вносити відповідні корективи в базову терапію (див. розділи Особливості застосування та Фармакокінетика).

 

Спосіб застосування

Для орального застосування. Рекомендується приймати Мімпару під час їди або відразу після їди, оскільки дослідження показали, що біодоступність цинакальцету збільшується, якщо приймати його одночасно з їжею (див. розділ Фармакокінетика). Слід приймати цілі таблетки, не розділяючи їх.

 

Побічні реакції.

Вторинний гіперпаратиреоз

Побічні реакції класифіковано так: дуже часті  (≥1/10), часті (≥1/100 до <1/10); нечасті (≥1/1000 до <1/100), поодинокі (≥1/10000 до <1/1000), рідкісні (<1/10000).

 

 

 

 

 

	Побічні реакції
Системи органів за MedDRA	Дуже часті (≥ 1/10)	Часті (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100)	Поодинокі (від     ≥ 1/10000 до    < 1/1000)
З боку імунної системи			Реакції гіперчутливості
Метаболізм та порушення харчування		Анорексія
З боку нервової системи		Запаморочення, парестезія	Судоми
Шлунково-кишкові розлади	Нудота, блювання		Диспепсія, діарея
З боку шкіри та підшкірної тканини		Висипання
З боку кістково-м’язової і сполучної тканини та кісток		Міалгія
Загальні порушення та стани у ділянці введення		Астенія
Дослідження		Гіпокальцемія (див. розділ Особливості застосування), зниження рівня тестостерону (див. розділ Особливості застосування)

 

Паратиреоїдна карцинома і первинний гіперпаратиреоз

Профіль безпеки Мімпари для цих груп пацієнтів, як правило, відповідає тому, що спостерігається у хворих із хронічними захворюваннями нирок. У цих пацієнтів найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися, були нудота і блювання.

 

Постмаркетинговий досвід

Подібні реакції, що були виявлені в ході постмаркетингового використання Мімпари з частотою, яку не можна оцінити на основі наявних даних:

• повідомлення про окремі, своєрідні випадки гіпотензії та/або погіршення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали цинакальцет, з порушеннями функції серця у періоді постмаркетингового спостереження;
• алергічні реакції, в тому числі ангіоневротичний набряк і кропив’янка.

 

Передозування.

Дози, що титрують до 300 мг 1 раз на добу, були безпечно введені пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Передозування Мімпари може призвести до гіпокальціємії. У разі передозування пацієнтів потрібно перевірити на наявність ознак і симптомів гіпокальціємії, а лікування повинно бути симптоматичним та підтримуючим. Через те, що цинакальцет дуже легко зв’язується з білком, гемодіаліз не є ефективним засобом для лікування передозування.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Немає жодних клінічних даних щодо застосування цинакальцету вагітним. Дослідження на тваринах не свідчать про прямі шкідливі наслідки щодо вагітності, пологів та післяпологового розвитку. Не було зареєстровано ембріональної/фетальної токсичності в дослідженнях вагітних тварин, за винятком зниження маси тіла плода при дозах, пов’язаних з токсичністю для матері. Тому препарат Мімпара можна застосовувати протягом вагітності тільки тоді, коли очікувана користь для жінки виправдовує потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи проникає цинкальцет у грудне молоко. Після ретельної оцінки користі/ризику потрібно ухвалити рішення про припинення або годування груддю, або застосування Мімпари.

 

Діти.

Мімпара не призначена для застосування дітям у зв’язку з відсутністю даних про безпеку та ефективність.

 

Особливості застосування.

Судоми

У пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН), які знаходяться на діалізі, поріг судом знижений через значне скорочення рівня кальцію в сироватці крові. Пацієнти з судомами в анамнезі мають високий рівень ризику виникнення судом.

 

Артеріальна гіпотензія та/або погіршення серцевої недостатності

У процесі постмаркетингового нагляду за фармакологічною безпекою препарату були зареєстровані окремі випадки артеріальної гіпотензії та/або погіршення серцевої недостатності у пацієнтів з патологією серця, при цьому не можна повністю виключити причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням цинокальцету та зазначеними патологічними проявами, що можуть бути обумовленими зниженням рівню кальцію в сироватці крові.

 

Кальцій сироватки крові

Не слід починати лікування Мімпарою хворих з рівнем кальцію сироватки крові (з поправкою на альбумін) нижче нормальної межі. Через те, що цинакальцет знижує кальцій в сироватці крові, пацієнти повинні бути під ретельним наглядом щодо виникнення гіпокальціємії (див. розділ Спосіб застосування та дози). У пацієнтів з ХХН, які перебувають на діалізі та приймали Мімпару, 4 % значень кальцію в сироватці крові були менші ніж 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л). У разі гіперкальціємії, кальцієвмісні фосфатні сполучні речовини, стероли вітаміну D та/або корегування концентрації кальцію в діалізній рідині можуть бути використані для підвищення кальцію в сироватці крові. Якщо гіперкальціємія зберігається, необхідно зменшити дозу або припинити застосування Мімпари. Потенційні прояви гіпокальціємії можуть включати парестезію, м’язові болі, судоми, тетанію та конвульсії.

Цинакальцет не призначений хворим з ХХН, які не знаходяться на діалізі. Дослідження показали, що пацієнти з ХХН, які не перебувають на діалізі, при використанні цинокальцету мають підвищений ризик розвитку гіпокальціємії (рівень кальцію в сироватці крові < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) порівняно з пацієнтами на діалізі, які проходять лікування цинокальцетом. Це може бути пов’язано з низьким рівнем кальцію та/або наявністю залишкової функції нирок.

 

Загальні

При хронічному пригніченні концентрації ПТГ до рівня, в 1,5 раза меншого від верхньої межі норми  для іПТГ, може розвинутися адинамічна хвороба кісток. Якщо ПТГ знизиться нижче рекомендованого діапазону у пацієнтів, які отримують Мімпару, дозу препарату та/або вітаміну D необхідно зменшити або припинити терапію.

 

Рівень тестостерону

Рівень тестостерону найчастіше нижче нормального значення у хворих з термінальною нирковою недостатністю. Клінічне значення цих знижень тестостерону в сироватці крові невідоме.

 

Печінкова недостатність

У зв’язку з потенційним підвищенням цинакальцету в плазмі крові в 2-4 рази у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (класифікація Чайлд-П’ю), Мімпару потрібно застосовувати з обережністю цим хворим та уважно контролювати їх стан (див. розділи Спосіб застосування та дози і Фармакокінетика ).

 

Лактоза

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами щодо чутливості до галактози, з дефіцитом Lapp-лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

 

Кожна таблетка 30 мг містить 2,74 мг лактози.

Кожна таблетка 60 мг містить 5,47 мг лактози.

Кожна таблетка 90 мг містить 8,21 мг лактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Жодних досліджень про вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводили. Проте деякі побічні реакції можуть впливати на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами (див. розділ Побічні реакції), що необхідно враховувати під час вирішення питання щодо керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на цинакальцет

Цинакальцет метаболізується за участю ферменту CYP3A4. Одночасне застосування 200 мг кетоконазолу, сильного інгібітору CYP3A4, спричинило збільшення рівня цинокальцету у 2 рази. Корегування дози Мімпари може знадобитися, якщо хворий, який отримує Мімпару, починає або припиняє лікування сильним інгібітором (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, теліторміцином, вориконазолом, ритонавіром) або індуктором (наприклад рифампіцином) цього ферменту (див. розділ Особливості застосування).

Дані in vitro показують, що цинакальцет частково метаболізується шляхом CYP1A2. Куріння стимулює CYP1A2; рівень цинакальцету, що спостерігався у курців, був вищим на 36-38%, ніж у некурящих. Впливу інгібіторів CYP1A2 (наприклад флувоксаміну, ципрофлоксацину) на рівень цинокальцету в плазмі не було вивчено. Корегування дози може знадобитися, якщо хворий починає або припиняє палити або коли починається або припиняється супроводжувальне лікування з використанням сильного інгібітору CYP1A2.

Карбонат кальцію. Одночасне застосування карбонату кальцію (разова доза 1500 мг) не змінює фармакокінетику цинокальцету.

Севеламер. Одночасне застосування севеламеру (2400 мг тричі на добу) не впливає на фармакокінетику цинакальцету.

Пантопразол. Одночасне застосування пантопразолу (80 мг 1 раз на добу) не змінює фармакокінетику цинакальцету. 

 

Вплив цинакальцету на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються ферментом P450 2D6 (CYP2D6). Цинакальцет є сильним інгібітором CYP2D6. Тому може виникнути потреба у корегуванні дози супутніх лікарських засобів, які мають вузький терапевтичний діапазон та також метаболізуються ферментом CYP2D6 (наприклад фекаїніду, пропафенону, метопрололу, що застосовуються при серцевій недостатності, дезипраміну, нортриптиліну, кломіпраміну) (див. розділ Особливості застосування ).

Дезипрамін. Паралельне застосування 90 мг цинакальцету 1 раз на день з 50 мг дезипраміну (трициклічні антидепресанти метаболізуються головним чином CYP2D6) значно збільшило вплив дезипраміну – в 3,6 раза (90 % CI 3,0; див. розділ Особливості застосування) при активному метаболізмі CYP2D6.

Варфарин. Декілька пероральних доз цинакальцету не впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку (як виміряно за часом протромбіну та VII фактора згортання) варфарину.

Відсутність впливу цинакальцету на фармакокінетику R- і S-варфарину і відсутність автоіндукції ферментів у пацієнтів при багаторазовому дозуванні показує, що цинакальцет не є індуктором CYP3A4, CYP1A2 і CYP2C9 у людини.

Мідазолам. Одночасне застосування цинакальцету (90 мг) та перорального мідазоламу (2 мг), субстрату CYP3A4 та CYP3A5, не змінюють фармакокінетику мідазоламу. Ці дані дають змогу припустити, що цинокальцет не вплине на фармакокінетику цих класів лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4 та CYP3A5, зокрема деяких імунодепресантів, у тому числі циклоспорину і такролімусу.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кальційчутливі рецептори, що знаходяться на поверхні головних клітин паращитовидної залози, є основними регуляторами секреції паратиреоїдного гормону (ПТГ). Цинакальцет чинить кальційміметичну дію, що безпосередньо знижує рівень ПТГ, підвищуючи чутливість цього рецептора до рівня позаклітинного кальцію. Зниження рівня ПТГ супроводжується зниженням вмісту кальцію в сироватці крові.

Зниження рівня ПТГ корелює з концентрацією цинакальцету. Невдовзі після введення цинакальцету рівень ПТГ починає знижуватися; при цьому максимальне зниження відбувається приблизно через 2–6 годин після введення дози, що відповідає Cmax. Після цього концентрація цинакальцету починає знижуватися, а рівень ПТГ збільшується протягом 12 годин після введення дози, супресія ПТГ залишається приблизно на тому самому рівні до кінця добового інтервалу при режимі дозування 1 раз на добу. Рівень ПТГ у ході клінічних досліджень препарату Мімпара вимірювався наприкінці інтервалу дозування.

Після досягнення стабільної фази концентрація кальцію в сироватці залишається на постійному рівні протягом усього інтервалу між прийомами препарату.

 

Фармакокінетика.

Після орального прийому препарату Мімпара максимальна концентрація Сmax цинакальцету в плазмі крові досягається приблизно через 2-6 годин.

Абсолютна біодоступність при прийомі натще, встановлена на підставі порівняння результатів різних досліджень, становила приблизно 20-25 %. Прийом препарату Мімпара разом з їжею збільшував біодоступність цинакальцету приблизно на 50-80 %. Подібне підвищення концентрації в плазмі крові спостерігалося незалежно від вмісту жиру в їжі.

 

Після всмоктування зниження концентрації відбувається у два етапи: первинний напів-період становить приблизно 6 годин, вторинний - від 30 до 40 годин. Стабільна концентрація препарату досягається протягом 7 днів з мінімальною кумуляцією. Збільшення AUC і Cmax відбувається практично лінійно в діапазоні дозування від 30 до   180 мг 1 раз на день. При дозуваннях понад 200 мг спостерігається насичення абсорбції, ймовірно, внаслідок поганої розчинності. Фармакокінетичні параметри цинакальцету не змінюються з часом. Відзначається високий об’єм розподілу (приблизно 1000 літрів). Приблизно на 97 % зв’язується з білками плазми та у мінімальній кількості розподіляється в еритроцити.

Цинакальцет метаболізується за участю багатьох ферментів, переважно CYP3A4 і CYP1A2 (роль CYP1A2 не була підтверджена клінічними методами). Більшість метаболітів у циркуляції є неактивними.

 

Згідно з даними досліджень in vitro, цинакальцет є потужним інгібітором CYP2D6, однак при концентраціях, що досягалися в клінічних умовах, не зменшує активність інших ферментів CYP, у т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4, і також не є індуктором CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4.

 

Після введення здоровим добровольцям 75 мг поміченої радіоізотопним методом дози цинакальцет піддавався швидкому та значному окисному метаболізму з подальшою кон’югацією. Виведення радіоактивності відбувалося в основному в результаті екскреції метаболітів через нирки. Приблизно 80 % від дози, що була введена, виводилося із сечею та 15% – із фекаліями.

 

Пацієнти літнього віку. У фармакокінетиці цинакальцету не відзначено клінічно значущих розходжень, пов’язаних з віком хворих.

 

Ниркова недостатність. Фармакокінетичний профіль цинакальцету у хворих із нирковою недостатністю легкої, середньої та тяжкої форми і у хворих, що перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, є не дуже відмінним від параметрів, що спостерігаються у здорових добровольців.

 

Печінкова недостатність. Печінкова недостатність легкого ступеня не виявляє помітного впливу на фармакокінетику цинакальцету. Порівняно з групою з нормальною функцією печінки середні показники AUC були приблизно в 2 рази вищі в групі з помірними порушеннями функції печінки та приблизно в 4 рази вищі при тяжкій формі печінкової недостатності. Середній напівперіод виведення цинакальцету у хворих з помірною та тяжкою формою печінкової недостатності пролонгується відповідно на 33 і 70 %. Печінкова недостатність не впливає на рівень зв’язування цинакальцету з білками. Оскільки підбір доз для кожного хворого проводиться на підставі параметрів ефективності та безпеки, для хворих з печінковою недостатністю не потрібно проводити додаткової корекції дози (див. розділи Спосіб застосування та дози та Особливості застосування).

 

Стать. Кліренс цинакальцету може бути нижчим у жінок, ніж у чоловіків. Оскільки підбір доз проводиться індивідуально, не потрібно здійснювати додаткову корекцію дози залежно від статі пацієнта.

 

Куріння. Кліренс цинакальцету вищий у курців, ніж у некурящих, ймовірно, через індукцію CYP1A2-опосередкованого метаболізму. Якщо хворий припиняє або починає курити, рівень цинакальцету в плазмі може змінюватися і може виникнути необхідність корегування дози.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

світло-зелені овальні таблетки з тисненням «AMG» з одного боку та числовим позначенням дози таблетки з іншого. Відсутні видимі фізичні дефекти.

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери (28 таблеток) у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Патеон Інк. Торонто Ріджн Оперейшнз/Patheon Inc. Toronto Region Operations.

Патеон Інк. Барлінгтон Сенчурі Оперейшнз/Patheon Inc. Burlington Century Operations.

Брекон Фармасьютікалз Лімітед/Brecon Pharmaceuticals Limited.

Амджен Європа Б. В./Amgen Europe B.V.

 

Заявник.

Амджен Європа Б. В./Amgen Europe B.V.

 

Місцезнаходження виробників та заявника.

Патеон Інк. Торонто Ріджн Оперейшнз, 2100 Синтекс Корт, Міссісасуга, Онтаріо, L5N 7K9, Канада /

Patheon Inc. Toronto Region Operations, 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Патеон Інк. Барлінгтон Сенчурі Оперейшнз, 977 Сенчурі Драйв, Барлінгтон, Онтаріо, L7L 5J8, Канада /

Patheon Inc. Burlington Century Operations, 977 Century Drive, Burlington, Ontario, L7L 5J8, Canada.

Брекон Фармасьютікалз Лімітед, Юнітс 2-7, Вай Веллі Бізнес Парк, Брекон Роуд, Хей-он-Вай, Херфорд, Херфордшир, HR3 5PG, Велика Британія /

Brecon Pharmaceuticals Limited, Units 2-7, Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford, Herefordshire, HR3 5PG, United Kingdom.

Амджен Європа Б.В., Мінервум 7061, НЛ-4817 ЗК Бреда, Нідерланди /