ЛЕЗРА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Сіндан Фарма СРЛ, Румунія

Міжнародна непатентована назва: Letrozole

АТ код: L02BG04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг № 30 (10х3), № 100 (10х10) в блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят (тип А), целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
оболонка: спирт полівініловий, тальк, макрогол 3350, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання:  Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі.
 Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.
 Терапія гормонозалежного поширеного раку молочної залози першого ступеня у жінок у постменопаузі.
 Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або спричиненій штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.
 Неоад’ювантна терапія локалізованого гормонпозитивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії препаратом Лезра хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11947/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ЛЕЗРА

(LEZRA)

 

Склад:

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят       (тип А), целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: спирт полівініловий, тальк, макрогол 3350, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172).   

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ø   Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі.

Ø   Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.

Ø   Терапія гормонозалежного поширеного раку молочної залози першого ступеня у жінок у постменопаузі.

Ø   Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або спричиненій штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Ø   Неоад’ювантна терапія локалізованого гормонпозитивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії препаратом Лезра хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду. Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П’ю). Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі, у т.ч. пацієнти літнього віку. Рекомендована доза препарату Лезра становить 2,5 мг     1 раз на добу щоденно. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування препаратом Лезра повинно тривати 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Після стандартної ад’ювантної терапії тамоксифеном нагляд за хворими та лікування препаратом Лезра повинно тривати 4 роки або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію препаратом Лезра слід продовжувати доти, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційної підготовки рекомендований регулярний нагляд за хворими. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Однак пацієнктам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) слід перебувати під ретельним наглядом лікаря.

 

Побічні реакції.

Летрозол загалом добре переносився під час усіх досліджень як терапія першого і другого ступеня при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже у третини пацієнток, які лікувалися летрозолом при метастазах і неоад’ювантній терапії, приблизно у 75 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і летрозол, і тамоксифен) і майже у 80 % пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол, і плацебо) спостерігалися побічні реакції. Побічні реакції, що спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження як побічні реакції згадували припливи, артралгію, нудоту та стомлюваність.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовували таку градацію: дуже часто – ³ 10 %, часто – від ³ 1 % до < 10 %, іноді – від ³ 0,1 % до < 1 %, рідко – від  ³ 0,01 % до < 0,1 %, дуже рідко – < 0,01 %, включаючи окремі випадки.

Інфекції та інвазії: іноді – інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: іноді – біль у пухлинних вогнищах (пацієнти з метастазами/неоад’ювантна терапія).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: іноді – лейкопенія, тромбоцитопенія.

Метаболічні порушення: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізований набряк, порушення метаболізму ліпідів.

Психічні порушення: часто – депресія; іноді – хвилювання (у тому числі нервозність, дратівливість), тривожність.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (у тому числі парестезія, гіпостезія), порушення смакових відчуттів, гострі цереброваскулярні порушення.

З боку органів зору: іноді – катаракта, подразнення слизової оболонки ока, помутніння зору, тромбоз сітківки, відшарування сітківки.

З боку серцево-судинної системи: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт (у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен), артеріальна гіпертензія, випадки серцевої ішемії при ад’ювантній терапії; незалежно від причинного зв’язку у групах, де пацієнти приймали летрозол і тамоксифен, спостерігалися такі побічні реакції: тромбоемболічні реакції, стенокардія, інфаркт міокарда і серцева недостатність; при поширеній ад’ювантній терапії з медіаною тривалості лікування 60 місяців для летрозолу та 37 місяців для плацебо відзначали такі побічні реакції: діагностована вперше стенокардія або погіршення її перебігу, стенокардія, що потребувала хірургічного втручання, інфаркт міокарда, тромбоемболічні порушення, ішемічний інсульт/транзиторні порушення мозкового кровообігу; рідко – легенева емболія, легенева гіпертензія, артеріальний тромбоз, інсульт, аритмія, перикардит, цереброваскулярний інфаркт.

З боку системи дихання: іноді – задишка, кашель, інтерстиціальні захворювання легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – абдомінальний біль, стоматит, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: іноді – збільшення рівня печінкових ферментів; дуже рідко – гепатит.

З боку шкіри: часто – алопеція, посилене потовиділення, висипання (у тому числі еритематозне, плямисто-папульозне, псоріазоподібне та везикулярне висипання); іноді – свербіж, сухість шкіри, кропив’янка; дуже рідко – ангіоедема, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит.

З боку сечовидільної системи: іноді – часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: іноді – вагінальні кровотечі, виділення або сухість, біль у молочних залозах.

Загальні порушення: дуже часто – припливи крові; часто – стомлюваність (у тому числі астенія та тривожність), периферичний набряк; іноді – підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги.

Дослідження: часто – збільшення маси тіла; іноді – зменшення маси тіла.

 

Передозування.

Були зафіксовані окремі випадки передозування. Специфічні методи лікування невідомі, у випадку передозування терапія повинна бути симптоматичною та підтримуючою. У ході клінічних досліджень найвища разова та багаторазова дози препарату, перевірені на здорових добровольцях, становили 30 мг та 5 мг відповідно, остання була перевірена також на хворих на рак молочної залози у постменопаузі. Кожна з цих доз добре переносилася. Немає ніяких клінічних підтверджень того, що індивідуальна доза летрозолу призводила до небезпечних  для життя симптомів.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Препарат Лезра протипоказаний для застосування у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Лікарю слід обґрунтувати необхідність застосування відповідної контрацепції  жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у передменопаузальному періоді або жінок, які вступили у постменопаузальний період нещодавно) до підтвердження їх постменопаузального статусу.

 

Діти.

Препарат не призначений для застосування дітям.

 

Особливості застосування.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування препарату Лезра для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Існують дані про виникнення остеопорозу та/або переломів кісток при застосуванні препарату Лезра. У зв’язку з цим протягом терапії рекомендований моніторинг стану кісткової тканини.

Препарат містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбціі не повинні застосовувати препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, слід попереджати пацієнток про те, що при виникненні цих симптомів слід відмовитись від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічні дослідження показали, що при одночасному застосуванні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.

Аналіз даних клінічних досліджень показав, що клінічно значущої взаємодії між летрозолом та іншими препаратами, які часто застосовують, відзначено не було (наприклад, бензодіазепін, барбітурати, НСПВП, такі як диклофенак натрію, ібупрофен, парацетамол, фуросемід, омепразол).

Клінічного досвіду застосування летрозолу у комбінації з іншими протипухлинними засобами нині немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2А6 і CYP2С19 (причому останнього – помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі у метаболізмі лікарських препаратів. Експерименти in vitro показали, що летрозол, який застосовується у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення у плазмі крові, не має здатності істотно пригнічувати  метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участю вищезазначених ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу, андростендіон і тестостерон), на естрон та естрадіол. Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та  2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на  75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування в усіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг,  0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до      5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, які оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4 і T3.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі препарату Лезра натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить                         129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Очікуваний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/годину, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/годину). Було виявлено, що перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, у калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші неідентифіковані метаболіти і 6 % – на незмінений летрозол.

Очікуваний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У ході досліджень, які проводили за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика не змінюється. У ході подібного дослідження, проведеного за участю добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих з цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/добу, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обгрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з рівномірним зовнішнім виглядом та цілими краями. Таблетки жовтого кольору.

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 3 або по 10 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ, Румунія.