Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Емкур Фармасьютікалс Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва: Lopinavir and ritonavir

АТ код: J05AE06**

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мг/50 мг № 120 у флаконах

Діючі речовини: 1 таблетка містить лопінавіру 200 мг, ритонавіру 50 мг

Допоміжні речовини: коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, сорбітанлаурат, натрію стеарилфумарат, опадрі жовтий 16B 82747, вода очищена

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11879/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ЕМЛЕТРА

(EMLETRA)

Склад:

діючі речовини: лопінавір/ритонавір;

1 таблетка містить лопінавіру 200 мг, ритонавіру 50 мг;

допоміжні речовини: коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, сорбітанлаурат, натрію стеарилфумарат, опадрі жовтий 16B 82747, вода очищена.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. 

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітор ВІЛ-протеази. Код АТС J05A E06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до лопінавіру або ритонавіру або до будь-якого неактивного компонента препарату.

Одночасне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення концентрації у плазмі крові яких може спричинити появу серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій: астемізол, терфенадин, блонансерин, мідазолам, тріазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пімозид, аміодарон, алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін і метилергоновін), силденафіл (якщо застосовується для лікування легеневої гіпертензії).

Одночасне застосування з препаратами рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

Тяжке порушення функції печінки.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Емлетра повинні призначати лікарі, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Таблетки слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати, не подрібнювати.

Дорослі:

400/100 мг (2 таблетки Емлетри) 2 рази на добу, незалежно від прийому їжі

або

800/200 мг (4 таблетки Емлетри) 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Супутня терапія: ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінавір.

Слід зважити на необхідність підвищення дози лопінавіру/ритонавіру до 500/125 мг (для цього слід застосовувати лікарський засіб в іншому дозуванні) при застосуванні у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром у пацієнтів, які раніше отримували лікування та у яких можна передбачити зниження чутливості до лопінавіру (дані лікування в анамнезі або лабораторні дані.)

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

Пацієнти з порушенням функції нирок: корекція дози не потрібна. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Емлетри пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки концентрація лопінавіру у плазмі крові зростає приблизно на 30 %, що не має клінічного значення.

 

Побічні реакції.    

Побічні реакції, про які повідомлялося, були від середнього до тяжкого ступеня тяжкості, з можливим або ймовірним причинно-наслідковим зв’язком. Побічні ефекти, наведені нижче,  розподілені  за органами і системами та за частотою виникнення: дуже часто (понад 10 %) , часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %).

Інфекції й інвазії: нечасто – грипоподібний синдром, середній отит, фарингіт, бронхіт, риніт, синусит, фурункульоз, сіаладеніт, гастроентерит, бактеріальна інфекція, вірусна інфекція.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – доброякісне новоутворення шкіри.

З боку системи крові і лімфатичної системи: нечасто – анемія, лейкопенія, лімфаденопатія, нейтропенія.

З боку ендокринної системи: нечасто – чоловічий гіпогонадизм, синдром Кушинга, гіпотиреоїдизм.

Метаболічні порушення: нечасто – гіповітаміноз, дегідратація, набряки, підвищений апетит, лактатацидоз, ожиріння, анорексія, цукровий діабет, гіперглікемія, гіпохолестеринемія, ліпоматоз, гіперамілаземія, гіперліпаземія; рідко – знижений апетит.

З боку психіки: часто – порушення сну; нечасто – незвичні сновидіння, збудження, занепокоєння, апатія, сплутаність свідомості, депресія, дискінезія, емоційна лабільність, зниження лібідо, нервозність, порушення процесів мислення.

З боку нервової системи: часто – головний біль, парестезії; нечасто – запаморочення, церебральний інфаркт, амнезія, атаксія, дискінезія, енцефалопатія, параліч лицьового нерва, судоми, внутрішньочерепна гіпертензія, нейропатія, сонливість, тремор, втрата смакової чутливості, мігрень, екстрапірамідні порушення, порушення рівноваги.

З боку органів зору та слуху: нечасто – порушення з боку органів зору, дзвін у вухах, гіперакузія.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – відчуття серцебиття, інфаркт міокарда (який закінчився летально), тріпотіння, передсердь, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт, ортостатична гіпотензія, васкуліт, варикозне розширення вен, тромбоз глибоких вен, вазодилатація, стенокардія, недостатність тристулкового клапана серця; рідко – атріовентрикулярна блокада.

З боку дихальної системи: нечасто – набряк легень, диспное, кашель, астма.

З боку травного тракту: дуже часто – діарея; часто – нудота, блювання, біль у животі, порушення випорожнень, диспепсія, метеоризм, шлунково-кишкові розлади; нечасто – здуття живота, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, дисфагія, ентероколіт, відрижка, езофагіт, нетримання калу, гастрит, ентерит, гастроентерит, геморой, геморагічний ентероколіт, виразки слизової оболонки рота, панкреатит, стоматит, періодонтит.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – холецистит, гепатит, гепатомегалія, жирова дистрофія печінки, болючість печінки, жовтяниця, холангіт.

З боку шкіри та її похідних: часто – висипання, набута ліподистрофія, акне; нечасто – алопеція, сухість шкіри, екзема, алергічний дерматит, ексфоліативний дерматит, макулопапульозні висипання, зміна структури нігтів, свербіж, себорея, зміна кольору шкіри, виразка шкіри, набряк обличчя, стриї, гіпертрофія шкіри, гіпергідроз, ідіопатичний капілярит.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: нечасто – артралгія, остеоартрит, міалгія, біль у спині,  артропатія, остеонекроз. 

З боку сечовидільної системи: нечасто – патологічні зміни в сечі, альбумінурія, гіперкальціурія, нефрит, гіперурикемія, гематурія, нефролітіаз.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – порушення еякуляції, еректильна дисфункція, менорагія, гінекомастія.

Загальні розлади: часто – астенія, біль; нечасто – біль у грудях, озноб, гарячка, грипоподібний синдром, нездужання, набряк, периферичний набряк, взаємодія з лікарськими засобами, кіста.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

Лабораторні показники: дуже часто – підвищення рівня  тригліцеридів, загального холестерину у плазмі крові, підвищення активності ГГТ; часто – підвищення рівня глюкози крові, амілази, підвищення активності АЛТ та/або АСТ, відхилення від норми показників печінкових проб; нечасто – зниження переносимості глюкози, збільшення маси тіла, втрата маси тіла, підвищення рівня білірубіну в крові, зміна гормонального рівня, зміни лабораторних показників, підвищення рівня препаратів у плазмі крові.

 

Передозування.

До теперішнього часу клінічний досвід гострого передозування Емлетрою у людей обмежений.

Лікування: загальна підтримуюча терапія, спостереження за життєво важливими функціями організму і клінічним станом хворого. Специфічного антидоту для Емлетри при передозуванні не існує. Якщо показано, проводять промивання шлунка, застосовують активоване вугілля. Оскільки Емлетра активно зв’язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення  препарату з організму.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування лопінавіру/ритонавіру у вагітних жінок відсутні. Застосування Емлетри у період вагітності можливо лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи екскретується лопінавір у грудне молоко людини. Через ризик передачі ВІЛ та виникнення тяжких побічних реакцій у немовлят ВІЛ-інфіковані жінки не повинні годувати груддю.

 

Діти.

У даній лікарській формі препарат дітям не застосовують.

 

Особливості застосування.

Вибір Емлетри при лікуванні ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які раніше отримували інгібітори протеази, повинно ґрунтуватися на результатах тестування індивідуальної вірусної резистентності та попередньої терапії.

Захворювання печінки

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки зростає експозиція лопінавіру приблизно на 30 %, що не має клінічного значення. Даних щодо застосування  препарату пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності немає.

У пацієнтів з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії  може спостерігатися підвищена частота розвитку порушень функції печінки; за такими пацієнтами слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Захворювання нирок.

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру й ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується.  Оскільки  лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв`язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Гемофілія

Були повідомлення про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози у пацієнтів з гемофілією типу А і В, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більшості зазначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинний зв’язок, хоча механізм дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивості.

Подовження інтервалу PR

Лопінавір/ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у декількох здорових добровольців. Мають місце поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду ІІ-ІІІ ступеня у хворих, у яких в анамнезі було захворювання серця та існуючі порушення провідності, або у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що подовжують інтервал PR (наприклад, верапаміл або атазанавір), при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру.  Лопінавір/ритонавір треба застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Підвищення рівня ліпідів

Лікування Емлетрою призводило до підвищення, іноді істотного,  концентрації загального холестерину і тригліцеридів у плазмі крові,  вміст яких  необхідно визначати до початку і через одинакові інтервали під час терапії Емлетрою. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з високим початковим значенням і з порушенням ліпідного обміну в анамнезі.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту в пацієнтів, які отримували Емлетру,  включаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія.  У більшості випадків хворі страждали на панкреатит раніше або приймали інші лікарські засоби, які могли сприяти розвитку панкреатиту.  Виражене підвищення рівня тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією ризик збільшення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту може збільшуватися. Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати за наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільшення ліпази або амілази у сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановленні панкреатиту терапію Емлетрою необхідно припинити.

Гіперглікемія

Вперше діагностовані випадки захворювання на цукровий діабет, гіперглікемію або загострення існуючого цукрового діабету відзначені у хворих, яким призначали інгібітори протеази. У деяких випадках гіперглікемія спостерігалася у тяжкій формі, а іноді супроводжувалася кетоацидозом. Багато хворих мали супутні захворювання, деякі з яких вимагали проведення терапії препаратами, що могли призвести до розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.

Перерозподіл жиру

Комплексна антиретровірусна терапія у ВІЛ-інфікованих хворих поєднувалася з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофія). Механізм такого впливу повністю не встановлений. Більш високий ризик ліподистрофії був пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, і з факторами, пов’язаними з препаратом, такими як більш тривала антиретровірусна терапія і пов`язані з нею порушення обміну речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жирової тканини, визначення концентрації ліпідів і глюкози в плазмі крові в період лікування.  

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний реніт, (cytomegalovirus retinitis), генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також  пневмонія (Pneumocystis carinii). Необхідно оцінювати всі симптоми запалення, а при необхідності призначати відповідне лікування.

 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилися. Під час вирішення питання щодо керування автотранспортом або роботи з  іншими механізмами необхідно враховувати профіль побічних реакцій. Пацієнтів слід попередити, що при лікуванні Емлетрою відмічені випадки виникнення нудоти.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Емлетра містить лопінавір/ритонавір, які є інгібітором ізоферменту CYP3A цитохрому Р450 in vitro. Одночасне призначення препарату Емлетра і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A (наприклад, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ГМГ–КоА-редуктази, імуносупресанти та інгібітори фосфодіестерази), може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. Емлетра не інгібує  CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1А2 у концентраціях, які застосовуються у клінічних умовах.

Емлетра  in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому Р450, а також за допомогою  глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у плазмі крові і можливого зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з препаратом Емлетра. 

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Препарат Емлетра індукує глюкуронізацію, тому він зменшує концентрацію зидовудину та абакавіру у плазмі крові. Клінічна значущість цієї можливої взаємодії не відома. Сумісне застосування препарату Емлетра з тенофовіром призводить до зростання рівня тенофовіру приблизно на 30 %  без зміни концентрації лопінавіру та ритонавіру, але високі концентрації тенофовіру можуть потенціювати виникнення пов`язаних з тенофовіром побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази, міальгію, рідко – про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо в комбінації з НІЗТ.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Невірапін.  Концентрація лопінавіру у плазмі крові знижувалася при сумісному застосуванні з невірапіном. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з невірапіном.

Ефавіренз. Підвищення дози лопінавіру/ритонавіру в таблетках до 500/125 мг 2 рази на добу призводило до появи таких самих концентрацій лопінавіру у плазмі крові, як і застосування лопінавіру/ритонавіру в таблетках у дозі 400/100 мг 2 рази на добу без комбінації з ефавірензом.

Підвищення дози лопінавіру/ритонавіру в таблетках до 600/150 мг 2 рази на добу у комбінації з ефавірензом значно збільшувало концентрацію лопінавіру у плазмі крові майже на 36 %  та ритонавіру на 56-92 % порівняно з дозою лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг двічі на добу без застосування ефавірензу

Ефавіренз та невірапін індукують активність CYPЗА, тому потенційно можуть знижувати концентрацію у плазмі крові інших інгібіторів протеази при застосуванні з лопінавіром/ритонавіром.  Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з ефавірензом.

Делавердин. Делавердин може збільшувати плазмову концентрацію лопінавіру.

Сумісне застосування з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази

Оптимальні щодо безпеки й ефективності дози інгібіторів ВІЛ-протеази при призначенні в комбінації з Емлетрою не були встановлені. Тому сумісне застосування Емлетри з інгібіторами ВІЛ-протеази вимагає ретельного контролю.

Ампренавір. Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру та ампренавіру спричинює зниження концентрації лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованої терапії з ампренавіром.

Фосампренавір. Сумісне застосування стандартних доз лопінавіру/ритонавіру з фосампренавіром обумовлює значне зниження концентрації ампренавіру. Одночасний прийом підвищених доз фосампренавіру 1400 мг 2 рази на добу в комбінованій схемі з лопінавіром/ритонавіром 533/133 мг 2 рази на добу призводить до зростання випадків побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту і підвищення рівня тригліцеридів за відсутності підвищення противірусної ефективності, порівняно зі стандартними дозами фосампренавіру/ритонавіру. Тому сумісне застосування цих лікарських засобів не рекомендується.

Індинавір. При одночасному прийомі індинавіру в дозі 600 мг 2 рази на добу і Емлетри відсутні зміни площі під кривою «концентрація-час» (AUC) індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація (Сmin) (у 3,5 раза) і знижується максимальна концентрація (Cmax) порівняно з прийомом одного індинавіру в дозі 800 мг 3 рази на добу. Отже, комбінація Емлетри й індинавіру майже не впливає на концентрацію лопінавіру. Застосування Емлетри 1 раз на добу при комбінованій терапії з індинавіром не вивчалося.

Нелфінавір. Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру і нелфінавіру спричиняє зниження концентрації лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з нелфінавіром.

Саквінавір. Сумісне застосування саквінавіру в дозі 800 мг 2 рази на добу з Емлетрою збільшує AUC саквінавіру в 9,6 раза порівняно із застосуванням одного саквінавіру в дозі 1200 мг 3 рази на добу. Саквінавір у дозі 800 мг 2 рази на добу при застосуванні з Емлетрою призводить до збільшення AUC саквінавіру приблизно на 30 % порівняно із застосуванням саквінавіру/ритонавіру 1000/100 мг 2 рази на добу і чинить подібний вплив, як після застосування саквінавіру/ритонавіру 400/400 мг 2 рази на добу.

При застосуванні саквінавіру в дозі 1200 мг 2 рази на добу у комбінації з Емлетрою подальшого збільшення концентрацій не спостерігалося. Тому комбінація Емлетри й саквінавіру, порівняно із застосуванням однієї Емлетри, майже не впливатиме на концентрацію лопінавіру. Застосування Емлетри 1 раз на добу при комбінованій терапії із саквінавіром не вивчалося.

Ритонавір. При одночасному прийомі додатково 100 мг ритонавіру 2 рази на добу порівняно з прийомом однієї Емлетри, AUC і Cmin  лопінавіру збільшувались на 33 % та 64 % відповідно.

Інші лікарські засоби.

Антиаритмічні препарати. Концентрації антиаритмічних препаратів (аміодарону, бепридилу, лідокаїну та хінідину) можуть підвищуватися при одночасному призначенні з Емлетрою. Слід дотримуватися обережності і, за можливості, контролювати концентрацію цих препаратів у плазмі крові.

Протипухлинні препарати (вінбластин, вінкристин). При одночасному призначенні підвищуються їх сироваткові концентрації, що потенціює збільшення асоційованих побічних реакцій.

Антикоагулянти. Концентрація варфарину може змінюватися при одночасному призначенні з Емлетрою. Рекомендується контроль показників згортальної системи крові.

Протиепілептичні препарати (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін). Стимулюють CYP3А4 і можуть знижувати концентрацію лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при терапії з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

Дигоксин. Сумісне застосування з Емлетрою спричиняє зростання рівня дигоксину в плазмі, тому комбінацію призначають з обережністю.

Антидепресанти.

Бупропіон. У здорових добровольців AUC і Cmin  бупропіону та його активного метаболіту – гідроксибупропіону – зменшувалися приблизно на 50 % при сумісному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром у дозі 400/100 мг 2 рази на добу. Цей ефект можливий завдяки індукції метаболізму бупропіону. Тому, якщо сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру разом із бупропіоном необхідне, воно має бути під пильним клінічним контролем бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на індукцію, що спостерігається.

Тразодон. При вивченні фармакокінетики у здорових добровольців сумісне застосування малих доз ритонавіру (200 мг 2 рази на добу) разом із разовою дозою тразодону призводить до збільшення концентрації тразодону в плазмі крові (AUC збільшується в 2,4 раза). У цьому випробуванні спостерігалися наступні побічні реакції: нудота, запаморочення, артеріальна гіпертензія і синкопе. Комбінацію потрібно застосовувати з обережністю, призначаючи найменшу ефективну дозу тразодону.

Засоби, що знижують кислотність шлункового соку (омепразол, ранітидин). Зміна дози Емлетри не потрібна.

Дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (фелодипін, ніфедипін, нікардипін). Емлетра може підвищувати їх концентрацію в плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що значною мірою метаболізуються   CYP3A4, такі як ловастатин і симвастатин, при одночасному призначенні з Емлетрою будуть мати помітно підвищену концентрацію в плазмі крові. Оскільки підвищена концентрація інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази може спричинити міопатію, включаючи рабдоміоліз, комбінація цих лікарських засобів з Емлетрою протипоказана. Аторвастатин меншою мірою метаболізується  CYP3A. При одночасному прийомі аторвастатину й Емлетри відзначалося збільшення Сmax та AUC аторвастатину в середньому у 4,7 і 5,9 раза відповідно. При одночасному призначенні з Емлетрою слід застосовувати якнайменші ефективні дози аторвастатину. Результати дослідження взаємодії Емлетри та правастатину не показали клінічно значущої взаємодії. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від  CYP3A4, і взаємодія з Емлетрою не передбачається. У випадках, коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.

Дексаметазон. Може індукувати CYP3A4 і знижувати концентрацію лопінавіру в крові.

Флутиказону пропіонат. Застосовують з обережністю з лопінавіром/ритонавіром через підвищення концентрації флутиказону пропіонату у плазмі крові. При довготривалому застосуванні слід підібрати альтернативний флутиказону пропіонату засіб.

Засоби для лікування еректильної дисфункції (інгібітори фосфодіестерази). Група препаратів, які залежать від CYP3A4-метаболізму, при одночасному застосуванні призводять до підвищення у

2-11 разів AUC інгібітору фосфодіестерази та до зростання асоційованих побічних реакцій.

Слід з обережністю застосовувати силденафіл, тадалафіл або варденафіл для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які застосовують лопінавір/ритонавір. Очікується, що сумісне застосування цих лікарських засобів з лопінавіром/ритонавіром значно підвищить їх концентрацію у плазмі крові та спричинить появу побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, пролонгована ерекція.

Силденафіл. Слід з обережністю застосовувати силденафіл для лікування еректильної дисфункції, застосовуючи знижену дозу 25 мг кожні 48 годин під ретельним спостереженням щодо розвитку побічних реакцій. Застосування силденафілу та лопінавіру/ритонавіру протипоказано пацієнтам з легеневою артеріальною гіпертензією.

Тадалафіл. Застосовується з обережністю у зниженій дозі не більше ніж 10 мг кожні 72 години під ретельним спостереженням щодо розвитку побічних реакцій.

Варденафіл. Застосовується з обережністю у зниженій дозі не більше ніж 2,5 мг кожні 72 години під ретельним спостереженням щодо розвитку побічних реакцій.

Циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) і такролімус. Одночасний прийом Емлетри може підвищити їх концентрацію в крові. Рекомендується частіше визначати терапевтичну концентрацію цих препаратів до встановлення її стабільного рівня у плазмі крові.

Протигрибкові засоби.

Кетоконазол та ітраконазол. Лопінавір/ритонавір можуть підвищувати концентрацію кетоконазолу й  ітраконазолу  в  плазмі  крові.  Високі дози кетоконазолу й ітраконазолу (> 200 мг на добу) нерекомендуються.

Вориконазол. Слід уникати одночасного застосування лопінавіру/ритонавіру з вориконазолом, якщо тільки користь від застосування не буде переважати ризик.

Кларитроміцин. Емлетра помірно збільшує AUC кларитроміцину. Хворим з нирковою або печінковою недостатністю необхідне зниження дози кларитроміцину.

Метадон: Емлетра знижує концентрацію метадону у плазмі крові. Рекомендується моніторинг плазмових концентрацій метадону.

Пероральні протизаплідні засоби. Оскільки концентрація етинілестрадіолу може знижуватися, слід використовувати альтернативні або додаткові заходи контрацепції при одночасному прийомі естрогенвмісних контрацептивів і Емлетри.

Рифабутин. При одночасному прийомі рифабутину й Емлетри протягом 10 днів Cmax і AUC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 раза, відповідно. На підставі цих даних рекомендується зниження дози рифабутину на 75 % (тобто 150 мг через день або 3 рази на тиждень). Може виникнути необхідність подальшого зниження дози рифабутину.

Рифампіцин. Через сильне зниження концентрації лопінавіру рифампіцин не слід  застосовувати у комбінації з Емлетрою.

Рослинні препарати. Пацієнтам, які отримують терапію лопінавіром/ритонавіром, не слід застосовувати препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), через ризик зниження плазмових концентрацій інгібіторів протеаз, що, в свою чергу, може спричинити зменшення клінічної ефективності та розвиток резистентності до лопінавіру або інгібіторів протеаз.

Мідазолам. Активно метаболізується CYP3A4, тому сумісне застосування може призвести до великого зростання концентрації бензодіазепіну в плазмі крові. Тому рекомендовано коригувати індивідуальні дози, якщо потрібно більш ніж одне введення мідазоламу.

Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між Емлетрою і дезипраміном, ранітидином або омепразолом. Виходячи з відомих метаболічних профілів, клінічно значущі взаємодії між Емлетрою і флувастином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитроміцином або флуконазолом не очікуються.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag pol поліпротеїну, призводячи до продукції незрілого неінфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор  ВІЛ-1 та ВІЛ-2  аспартилпротеаз для перорального застосування.  Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника  gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних до ініціювання нових циклів інфікування. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низьку інгібіторну активність проти людських аспартилпротеаз.

Антивірусна активність in vitro

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в гостро інфікованих лімфобластних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. За відсутності сироватки крові людини середня 50 % ефективна концентрація (EC50) лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 10-27 нМ. Дослідження для вивчення активності лопінавіру в складі комбінованого препарату, а також інших інгібіторів протеаз або інгібіторів зворотної транскриптази ще не закінчені.

Дані in vitro показують, що ритонавір має активність проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних у різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 %  реплікацій вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із АЗТ-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не меньше 1000.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб; при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру, і, таким чином, обумовлює збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при застосуванні Емлетри в дозі 400/100 мг 2 рази на добу ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженому стані вища у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру в дозі 600 мг 2 рази на добу. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація EC50 лопінавіру приблизно в 10 разів нижча, ніж концентрація ритонавіру. Таким чином, антивірусна активність препарату Емлетра обумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування

При проведенні фармакокінетичного дослідження ВІЛ-інфікованих осіб (n=21), які не були обмежені  у  їжі,  багаторазове  застосування  Емлетри  у  дозі 400/100 мг 2 рази на добу протягом 3-4 тижнів призводило до Сmax  лопінавіру  в  плазмі  крові  9,6 ± 4,4  мкг/мл   (середнє    значення   ± стандартне відхилення), яка спостерігається приблизно через 4 години після введення. Середня Сmin при урівноваженому стані перед введенням ранкової дози становила 5,5 ± 4,0 мкг/мл. Величина  AUC  для  лопінавіру через 12 годин після введення становила, в середньому, 82,8 ± 44,5 мкг/год/мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людини не встановлена. Після вживання їжі (500 ккал, 25 % жирів) концентрація лопінавіру після застосування Емлетри у вигляді капсул або розчину не відрізнялась. При введенні препарату натще середні величини AUC і Сmax для лопінавіру при застосуванні Емлетри у формі розчину були на 22 % меншими порівняно з величинами, отриманими після застосування таблеток Емлетри.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні

Порівнювалося одноразове застосування дози 400/100 мг Емлетри таблеток після прийому жирної їжі (872 кккал, 56 % жирів) та натще. Значущих змін у величинах Сmax і AUCinf відмічено не було. Тому Емлетру, таблетки, можна застосовувати незалежно від прийому їжі. До того ж, було відмічено меншу варіабельність фармакокінетичних параметрів від прийому їжі порівняно з Калетрою, капсулами.

Розподіл

При урівноваженому стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв’язується з білками плазми крові. Лопінавір здатний зв’язуватись як з a1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру до a1-ацидглікопротеїну більша. При застосуванні Емлетри у дозі 400/100 мг 2 рази на добу зв’язування лопінавіру з білками при урівноваженому стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Метаболічний розпад

Експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується, переважно, шляхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадається в печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і, тим самим, гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення його концентрації в плазмі крові. Експерименти з міченим 14С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг, 89 % від загальної радіоактивності у плазмі крові було обумовлено материнською субстанцією. У людини ідентифіковано принаймні 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і, тим самим, прискорює власний метаболічний розпад. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно від 10 днів до 2 тижнів.

Виведення

Після введення 14С-лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг через 8 днів разом із сечею і фекальними масами виводилось відповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % 14С-лопінавіру від введеної дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно у сечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату у незміненому вигляді із сечею виводилось менше 3 % лопінавіру від введеної дози. Період напіввиведення лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньому становить 5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.

Застосування 1 раз на добу

Фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу вивчалася у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними засобами. Лопінавір/ритонавір 800/200 мг застосовувався в комбінації з емтрицитабіном 200 мг та тенофовіром 300 мг при режимі дозування 1 раз на добу. Багаторазове застосування 800/200 мг лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу протягом 4 тижнів з їжею призводило до середньої Сmax лопінавіру 11,8 ± 3,7 мг/мл через 6 год після застосування. Середні рівноважні концентрації лопінавіру до ранкової дози становили 3,2 ± 2,1 мг/мл та мінімальні концентрації між прийомам препарату становили 1,7 ± 1,6 мг/мл. Середнє значення AUC впродовж 24 годин становило 154,1 ± 61,4 мг×год/мл.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетика   прийому  лопінавіру/ритонавіру  у  формі  перорального  розчину  в   дозах   300 мг/75 мг/м2 2 рази на добу і 230 мг/57,5 мг/м2 2 рази на добу була вивчена у 53 дітей віком від 6 місяців до 12 років. Стійкі середні рівні AUC, Сmax та Сmin становили 72,6 ± 31,1 мг×год/мл, 8,2 ± 2,9 мг/мл та 3,4 ± 2,1 мг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 230 мг/57,5 мг/м2 без невірапіну (n=12) та 85,8 ± 36,9 мг×год/мл, 10,0 ± 3,3 мг/мл та 3,6 ± 3,5 мг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 300 мг/75 мг/м2 з невірапіном (n=12). Даний режим дозування забезпечив концентрацію лопінавіру у плазмі крові, подібну до такої у дорослих пацієнтів, які одержували 400 мг/100 мг 2 рази на добу без невірапіну. Застосування Емлетри 1 раз на добу у дітей не вивчалося.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетика у літніх пацієнтів не вивчалася, але ніяких відмінностей, залежних від віку або спадковості, не виявлено.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика Емлетри не була вивчена у хворих з нирковою недостатністю, проте нирковий кліренс лопінавіру незначний, зменшення загального кліренсу у хворих з нирковою недостатністю не очікується.

Печінкова недостатність.

Стійкі фармакокінетичні параметри лопінавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функції печінки порівнювалися з такими у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з нормальною функцією печінки. У багаторазовому вивченні визначалися дози лопінавіру/ритонавіру 400 мг/100 мг 2 рази на добу. Спостерігалося обмежене збільшення загальних концентрацій лопінавіру приблизно на 30 %, що не мало клінічного значення.

 

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: жовті таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з написом «E|M» з одного боку та «146» – з іншого боку.

 

Термін придатності. 2 роки

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 120 таблеток у поліетиленовому флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Емкур Фармасьютікалс Лтд., Індія (Emcure Pharmaceuticals Ltd., India).

 

Місцезнаходження.

Т-184, М.І.Д.С., Бхосарі, Пуна – 411026.

(T-184, M.I.D.C., Bhosari, Pune  – 411 026).