МЕРТЕНІЛ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ВАТ "Гедеон Ріхтер"/ЗАТ "ГЕДЕОН РІХТЕР-РУС", Угорщина/Російська Федерація

Міжнародна непатентована назва: Rosuvastatin

АТ код: C10AA07

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить 20 мг розувастатину, що еквівалентно 20,8 мг розувастатину кальцію

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, магнію гідроксид, кросповідон, магнію стеарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк

Фармакотерапевтична група: Гіполіпідемічні засоби

Показання:
• Первинна гіперхолестеринемія (тип IIa, за винятком сімейної гетерозиготної гіперхолестеринемії) або змішана дисліпідемія (тип IIb), як доповнення до дієтотерапії, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) виявляються недостатніми.
• Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієтотерапії та інших методів ліпідознижувальної терапії (наприклад ЛПНЩ-аферезу) або у випадках, коли така терапія недостатньо ефективна.
• Профілактика серцево-судинних порушень. Для зниження ризику виникнення серйозних серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (наприклад вік, артеріальна гіпертензія, низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), підвищений рівень С-реактивного білка в сироватці крові, паління та наявність у сімейному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця).
• Лікування атеросклерозу. З метою уповільнення або відстрочення прогресування захворювання у пацієнтів, яким показана ліпідознижувальна терапія.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11705/01/04



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

МЕРТЕНІЛ

(MERTENIL®)

 

Склад:

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка містить 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг розувастатину,  що еквівалентно 5,2 мг, 10,4 мг,

20,8 мг або 41,6 мг розувастатину кальцію;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, магнію гідроксид, кросповідон, магнію стеарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Розувастатин.

Код АТС С10А А07.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Первинна гіперхолестеринемія (тип IIa, за винятком сімейної гетерозиготної гіперхолестеринемії)  або змішана дисліпідемія (тип IIb), як доповнення до дієтотерапії, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) виявляються недостатніми.

• Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієтотерапії та інших методів ліпідознижувальної терапії (наприклад ЛПНЩ-аферезу) або у випадках, коли така терапія недостатньо ефективна.

• Профілактика серцево-судинних порушень. Для зниження ризику виникнення серйозних серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (наприклад вік, артеріальна гіпертензія, низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), підвищений рівень С-реактивного білка в сироватці крові, паління та наявність у сімейному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця).

• Лікування атеросклерозу. З метою уповільнення або відстрочення прогресування захворювання у пацієнтів, яким показана ліпідознижувальна терапія.

 

Протипоказання.

• Пацієнтам з гіперчутливістю до розувастатину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;

• пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, зі стійким підвищенням активності печінкових трансаміназ, а також підвищенням рівня будь-якої трансамінази у сироватці крові більш ніж у 3 рази відносно верхньої межі норми;

• пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв);

• пацієнтам із міопатією;

• пацієнтам, які одночасно приймають циклоспорин;

• період вагітності і годування груддю;

• жінкам репродуктивного віку, які не застосовують надійних засобів контрацепції;

• пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю, глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Призначення препарату в дозі 40 мг протипоказано пацієнтам з факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. Такі фактори включають:

1) помірно виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв);

2) гіпотиреоз;

3) наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

4) міотоксичність на тлі прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А-редуктази) або фібратів в анамнезі;

5) зловживання алкоголем;

6) стани, які можуть призводити до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові;

7) приналежність до монголоїдної раси;

8) одночасний прийом фібратів (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Спосіб застосування та дози.

До початку лікування пацієнтові рекомендована стандартна дієта, спрямована на зниження рівня холестерину, якої необхідно дотримуватися і після призначення препарату. Дозу препарату потрібно підбирати відповідно до мети терапії, ефективності лікування та з урахуванням вимог сучасних рекомендацій.

Мертеніл приймають перорально, в будь-який час доби, незалежно від вживання їжі, 1 раз на добу.

Рекомендовано призначення препарату в початковій дозі 5 мг або 10 мг внутрішньо 1 раз на добу як пацієнтам, які раніше не отримували статини (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази), так і особам, які мали досвід застосування подібних препаратів. При виборі початкової дози необхідно брати до уваги вихідну концентрацію холестерину у пацієнта та інший ризик розвитку серцево-судинних захворювань, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. нижче).

У разі необхідності через 4 тижні можна коректувати дозу препарату.

Враховуючи підвищення частоти розвитку побічних реакцій при прийомі препарату в дозі 40 мг порівняно з більш низькими дозами (див. розділ «Побічні реакції»), титрування препарату до максимальної дози 40 мг потрібно проводити тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних захворювань (зокрема із сімейною гіперхолестеринемією), у яких застосування дози в 20 мг не привело до досягнення цільового рівня холестерину і які повинні перебувати під наглядом лікаря (див. розділ «Особливості застосування»). При призначенні дози 40 мг рекомендовано ретельне спостереження лікаря.

Застосування пацієнтам літнього віку

Для пацієнтів старше 70 років рекомендовано призначення препарату в початковій дозі 5 мг

(див. розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дозування у зв'язку з віком пацієнта не потрібна.

Дозування препарату пацієнтам з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Для пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) рекомендована початкова доза препарату становить 5 мг. Пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості призначення препарату в дозі 40 мг протипоказано. Призначення препарату Мертеніл у будь-яких дозах протипоказане пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

Дозування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю

Підвищення системної концентрації розувастатину у пацієнтів з балом 7 і нижче за шкалою Чайлд-П’ю не виявлено. Однак збільшення системної концентрації препарату спостерігалося у пацієнтів з балами 8 і 9 за шкалою Чайлд-П’ю. У таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок

(див. розділ «Особливості застосування»). Дані про прийом препарату пацієнтами з балом 9 і вище за шкалою Чайлд-П’ю відсутні, тому при тяжкій печінковій недостатності застосування препарату не рекомендовано. Пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі Мертеніл протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Расові особливості

У пацієнтів монголоїдної раси можливе збільшення системної концентрації розувастатину (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Рекомендована початкова доза препарату для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Максимальна добова доза – 20 мг. Призначення препарату в дозі 40 мг цій групі пацієнтів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Дозування пацієнтам, схильним до міопатії

Рекомендована початкова добова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить

5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Максимальна добова доза – 20 мг. Призначення препарату в дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

 

Побічні реакції.

Відомо, що частка пацієнтів, які припинили застосування розувастатину у зв'язку з розвитком побічних реакцій, становила менше 4 % від загальної кількості осіб, які отримували лікування.

Відомі наступні дані про частоту розвитку побічних реакцій:

 

При застосуванні статинів відмічався розвиток таких побічних реакцій:

• порушення сну, включаючи безсоння і нічні кошмари;

• втрата пам'яті;

• депресія;

• сексуальні порушення;

• украй рідкісні випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень при застосуванні, особливо тривалому, окремих статинів (див. розділ «Особливості застосування»).

Як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота розвитку побічних реакцій мала дозозалежний характер. Частота надходження повідомлень про розвиток рабдоміолізу, серйозних побічних реакцій з боку нирок, печінки (проявляються підвищенням активності печінкових трансаміназ) збільшується у пацієнтів при прийомі розувастатину у дозі 40 мг.

Вплив на нирки. При прийомі розувастатину спостерігалася протеїнурія (при використанні тест-смужок), переважно канальцевого походження. Зміни вмісту білка в сечі (від відсутності або наявності слідів до рівня + + і вище) були виявлені у менш ніж 1 % пацієнтів, які приймали 10 мг і 20 мг розувастатину, і приблизно у 3 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 40 мг. Мінімальна зміна кількості білка в сечі, виражена у зміні від нульового рівня або наявності слідів до рівня +, спостерігалася при прийомі препарату в дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалась і самостійно минала в процесі лікування. Не було встановлено причинного зв'язку між протеїнурією і гострими або прогресуючими захворюваннями нирок.

У деяких пацієнтів, які проходили курс лікування розувастатином, спостерігалася гематурія, але відомо, що частота виникнення таких випадків дуже низька.

Вплив на скелетні м'язи. Дія на скелетні м'язи, що спричиняє міалгію, міопатію (включаючи міозит) і в окремих випадках – рабдоміоліз із розвитком або без розвитку гострої ниркової недостатності, спостерігалася у пацієнтів, що приймали будь-яку дозу розувастатину, особливо дозу вище 20 мг. Підвищення вмісту креатинфосфокінази (КФК) залежно від прийнятої дози виявлено у пацієнтів, які приймали розувастатин, але в більшості випадків ці прояви були незначними, безсимптомними і тимчасовими. Якщо вміст КФК у 5 разів перевищує верхню межу норми, то лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин спричиняє дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ. При цьому в більшості випадків це підвищення було помірно вираженим, безсимптомним та тимчасовим.

 

 

 

Передозування.

Специфічного лікування при передозуванні немає. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне лікування і підтримуючі заходи. Слід контролювати функцію печінки і ступінь активності КФК. Гемодіаліз у даному випадку, ймовірно, малоефективний.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат Мертеніл протипоказаний до застосування в період вагітності.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні й адекватні засоби контрацепції. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик, пов'язаний з пригніченням ГМГ-КоА-редуктази, перевищує користь при застосуванні препарату для лікування в період вагітності. У разі настання вагітності прийом препарату слід негайно припинити.

Період годування груддю. Препарат Мертеніл протипоказаний до застосування в період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

 

Діти.

Не застосовують.

 

Особливості застосування.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які отримують лікування високими дозами розувастатину (40 мг), відзначається протеїнурія, пов'язана переважно з ураженням збірних трубочок, що виявляється при використанні тест-смужок і носить транзиторний або рецидивуючий характер. Відомо, що поява протеїнурії є прогностично несприятливим фактором розвитку гострої ниркової недостатності або прогресуючого погіршення функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота розвитку серйозних побічних реакцій з боку нирок вища при застосуванні препарату в дозі 40 мг. При регулярному тривалому застосуванні препарату Мертеніл в дозі 40 мг необхідно проводити регулярний контроль функції нирок.

Вплив на скелетні м'язи

Вплив на скелетні м'язи наприклад розвиток міалгії, міопатії і в окремих випадках – рабдоміолізу, було відзначено при призначенні розувастатину пацієнтам у всіх дозуваннях і особливо в дозах, що перевищують 20 мг. Дуже рідкісні випадки розвитку рабдоміолізу були описані при застосуванні езетимібу в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключити фармакодинамічну взаємодію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), і тому одночасне застосування цих препаратів вимагає особливої уваги.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота розвитку рабдоміолізу на тлі прийому розувастатину у постмаркетинговому періоді була найвищою при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

Оцінка активності креатинфосфокінази (КФК)

Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень, що спричиняють збільшення КФК, оскільки це може утруднити інтерпретацію результатів. При підвищенні показника КФК до початку терапії більше ніж у 5 разів відносно верхньої межі норми через 5-7 днів слід провести повторне вимірювання. Якщо повторне вимірювання підтверджує вихідний показник КФК (у 5 разів вище верхньої межі норми), терапію Мертенілом починати не слід.

До початку лікування

Мертеніл, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з особливою обережністю призначати пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

- порушення функції нирок;

- гіпотиреоз;

 - індивідуальний або сімейний анамнез захворювань м'язів;

- наявність в анамнезі міотоксичності на тлі прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

- зловживання алкоголем;

- вік старше 70 років;

- стани, що супроводжуються збільшенням концентрації препарату в плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»);

- одночасний прийом фібратів.

У таких пацієнтів слід оцінити співвідношення ризику та можливої користі терапії і здійснювати клінічне спостереження впродовж всього курсу терапії.

Під час лікування

Рекомендується поінформувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про випадки несподіваної появи болю у м'язах, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів слід обов'язково здійснювати контроль активності КФК. Лікування необхідно припинити, якщо рівень КФК більш ніж у 5 разів перевищив верхню межу норми або якщо м'язові симптоми різко виражені і викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК у 5 разів менше верхньої межі норми). Якщо симптоми регресують і активність КФК повертається до нормального рівня, слід розглянути питання про повторне призначення Мертенілу або застосування альтернативного інгібітору ГМГ-КоА-редуктази в мінімальних дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Регулярний контроль активності КФК у пацієнтів при відсутності клінічних проявів недоцільний. Не було отримано даних про підвищення частоти розвитку впливу на скелетні м'язи у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин та інші препарати. Проте у пацієнтів, які отримують інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази з похідними фіброєвої кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту, азолові протигрибкові препарати, інгібітори протеаз і макролідні антибіотики, було виявлено збільшення числа випадків міозиту і міопатії. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому призначення розувастатину у комбінації з гемфіброзилом не рекомендується. Потрібно ретельно оцінити співвідношення ризику та можливої користі одночасного застосування розувастатину з фібратами або нікотиновою кислотою в ліпідознижувальних дозах. Пацієнтам, які отримують одночасно фібрати, протипоказано призначення препарату Мертеніл у дозі 40 мг (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Препарат Мертеніл не слід призначати пацієнтам з гострими, тяжкими захворюваннями, що дають змогу припустити міопатію, або з можливим розвитком вторинної ниркової недостатності, пов'язаної з рабдоміолізом (сепсис, артеріальна гіпотензія, хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні, електролітні порушення, неконтрольовані судомні напади).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, препарат Мертеніл слід з особливою обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендується визначати показники функції печінки до і через 3 місяці після початку лікування. Якщо активність печінкових трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми, слід припинити прийом Мертенілу або зменшити його дозу. Частота надходження повідомлень про серйозні побічні рекції, пов'язані з ураженням печінки (проявляються в основному підвищенням активності печінкових трансаміназ), за відомими даними постмаркетингових досліджень була вищою при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

Пацієнтам із вторинною гіперхолестеринемією, пов'язаною з гіпотиреозом або нефротичним синдромом, до призначення препарату Мертеніл потрібне лікування фонового захворювання.

 

 

Расові особливості

Фармакокінетичні дослідження показали підвищення системної дії препарату у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»).

Інгібітори протеаз

Одночасне призначення з інгібіторами протеаз не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне захворювання легенів

Описано вкрай рідкісні випадки розвитку інтерстиціального захворювання легенів при застосуванні, особливо тривалому, окремих статинів (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічні прояви можуть включати задишку, сухий кашель і погіршення загального стану (загальна слабкість, зниження маси тіла і гарячка). При підозрі на розвиток інтерстиціального захворювання легенів у пацієнта прийом статинів повинен бути припинений.

Цукровий діабет

У пацієнтів, рівень глюкози у яких становив 5,6 – 6,9 ммоль/л натще, застосування розувастатину було пов’язано з підвищенням ризику цукрового діабету (див. розділ «Побічні реакції»).

Непереносимість лактози

До складу лікарського препарату входить лактоза. Препарат Мертеніл протипоказаний пацієнтам з рідкісними вродженими порушеннями: непереносимістю лактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією (див. розділ «Протипоказання»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень, що вивчають вплив розувастатину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Однак на підставі відомих фармакодинамічних властивостей можна припустити, що розувастатин, ймовірно, не впливає на здатність керувати автотранспортом. Разом з тим, при управлінні транспортним засобом або іншими механізмами необхідно враховувати, що під час лікування може виникати запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Циклоспорин. При одночасному прийомі розувастатину та циклоспорину AUC (площа під кривою «концентрація-час») розувастатину збільшилася в 7 разів порівняно зі значеннями, отриманими у здорових добровольців (див. розділ «Протипоказання»). При одночасному прийомі препаратів зміни концентрації циклоспорину в плазмі крові не виявлено.

Антагоністи вітаміну K. Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Відміна або зниження дози препарату Мертеніл може спричинити зменшення МНВ. У таких випадках слід проводити моніторинг МНВ.

Езетиміб. Одночасний прийом розувастатину та езетимібу не призводив до змін AUC або Cmax (час досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові) жодної з діючих речовин. Однак не можна виключити фармакодинамічної взаємодії і розвитку побічних реакцій при одночасному застосуванні розувастатину та езетимібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемфіброзил та інші засоби, що знижують рівень ліпідів. Одночасний прийом розувастатину та гемфіброзилу призводив до підвищення у 2 рази Cmax і AUC розувастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

На підставі відомих даних окремих досліджень взаємодії препаратів можна припустити, що фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, проте можливий розвиток фармакодинамічної взаємодії препаратів. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та дози ніацину (нікотинової кислоти) в ліпідознижувальних дозах (1 г або більше на добу) збільшують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо, у зв'язку з тим, що вони можуть спричиняти міопатію і при прийомі як монотерапії. Одночасний прийом 40 мг розувастатину та фібратів протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Початкова доза препарату Мертеніл не повинна перевищувати 5 мг.

Інгібітори протеаз. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасний прийом розувастатину з інгібіторами протеаз може призвести до подовження системної дії розувастатину. У ході відомого фармакокінетичного дослідження при одночасному прийомі здоровими добровольцями 20 мг розувастатину та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеаз (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру), виявлено підвищення в 2 рази AUC(0-24) і в 5 разів

Cmax розувастатину. Тому одночасно призначати розувастатин та інгібітори протеаз при терапії пацієнтів з ВІЛ не рекомендується (див. також розділ «Особливості застосування»).

Антациди. Одночасний прийом розувастатину та антацидів у суспензії, що містить алюмінію та магнію гідроксид, може призвести до зниження концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Ця дія виражена слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічна значущість такої взаємодії не вивчена.

Еритроміцин. Одночасний прийом розувастатину та еритроміцину призводив до 20 % зниження AUC(0-t) і 30 % – Cmax розувастатину. Причиною розвитку взаємодії може бути посилення моторики кишечнику під дією еритроміцину.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ). Одночасний прийом розувастатину та пероральних контрацептивів призводив до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на

26 % і 34 % відповідно. При підборі доз пероральних контрацептивів необхідно враховувати можливість підвищення плазмових концентрацій. Фармакокінетичних даних щодо одночасного застосування розувастатину та препаратів гормонозамісної терапії немає, тому не можна виключити аналогічну дію при застосуванні такої комбінації. Однак відомо, що така комбінація препаратів досить широко застосовувалася жінкам у ході проведення клінічних досліджень і добре переносилася.

Інші лікарські взаємодії. Відомі дані окремих досліджень лікарських взаємодій не показали розвитку клінічно значущих взаємодій з дигоксином.

Ізоформи цитохрому P450. Результати досліджень in vitro та in vivo показують, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому P450. Крім того, розувастатин є досить слабким субстратом для цих ферментів. Не було виявлено клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4). Одночасне призначення ітраконазолу (інгібітору CYP3A4) і розувастатину призводило до 28 % підвищення AUC розувастатину. Це невелике підвищення не вважається клінічно значущим. Тому розвитку лікарських взаємодій, пов'язаних з метаболізмом за участі P450, не очікується.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Механізм дії. Розувастатин є селективним і конкурентним інгібітором

ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглютарилкоензим А в мевалонат, який є попередником холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка – мішень дії препаратів, що знижують рівень холестерину. Розувастатин підвищує кількість печінкових рецепторів ХС-ЛПНЩ на поверхні клітин, посилюючи захоплення та катаболізм

ХС-ЛПНЩ, і пригнічує синтез ХС-ЛПДНЩ в печінці, тому знижує загальну кількість частинок ХС-ЛПДНЩ і ХС-ЛПНЩ.

Фармакодинамічні властивості.

Відомо, що розувастатин знижує підвищений вміст холестерину – ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину і тригліцеридів (ТГ), підвищує вміст ХС-ЛПВЩ, а також знижує вміст аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та збільшує рівень аполіпопротеїну AI (АпоА-I). Розувастатин знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП і відношення АпоВ/АпоА-I.

Терапевтичний ефект досягається протягом одного тижня після початку лікування, через 2 тижні досягається 90 % від максимально можливого ефекту. Зазвичай максимально можливий терапевтичний ефект досягається через 4 тижні і підтримується на досягнутому рівні при подальшому застосуванні препарату.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається приблизно через

5 годин після внутрішнього застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл. Розувастатин активно захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і переробки холестерину ЛПНЩ. Обсяг розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Більш ніж 90 % розувастатину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм. Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %).

Розувастатин не є субстратом, який активно метаболізується ферментами системи цитохрому P450. CYP2C9 є основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені у метаболізм меншою мірою. Основні метаболіти – N-десметил та лактонові метаболіти. Метаболіт N-десметил приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин. Лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90 % фармакологічної активності щодо інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами.

Виведення. Приблизно 90 % від прийнятої дози розувастатину виводиться з організму у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин), а частина, що залишилася, виводиться у незміненому вигляді нирками. Приблизно 5 % виділяється із сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми (T½) становить 19 годин і не змінюється при збільшенні дози препарату. Середня геометрична величина кліренсу плазми становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, у процес печінкового захоплення розувастатину залучений мембранний переносник холестерину через мембрани – транспортний протеїн С органічних аніонів (OATP-C). Цей переносник відіграє велику роль у виведенні розувастатину печінкою.

Лінійність. Системна дія розувастатину збільшується пропорційно дозі препарату. Змін фармакокінетичних параметрів при прийомі препарату декілька разів на добу не відзначається.

Особливі групи пацієнтів

Вік і стать. Не було виявлено клінічно значущого впливу віку та статі на фармакокінетику розувастатину.

Етнічні групи. Порівняльні дослідження фармакокінетики показали збільшення у 2 рази середнього значення AUC і Cmax у пацієнтів монголоїдної раси (японці, китайці, філіпінці, в'єтнамці і корейці) порівняно з показниками у представників європеоїдної раси. В індусів було відзначено перевищення приблизно в 1,3 раза середнього значення AUC і Cmax. При цьому аналіз показників фармакокінетики для всієї досліджуваної групи пацієнтів не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці препарату серед європейців та темношкірих поцієнтів.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності концентрація розувастатину або N-десметил метаболіту в плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) спостерігалося підвищення у 3 рази концентрації і в 9 разів підвищення концентрації N-десметил метаболіту в плазмі порівняно зі здоровими добровольцями. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50 % вищою, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність. Відсутні дані про збільшення системної дії розувастатину у осіб з оцінкою 7 балів або нижче за шкалою Чайлд-П’ю. Однак у пацієнтів з оцінкою 8 і 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю було відзначено подовження періоду напіввиведення (T½) приблизно в 2 рази порівняно з аналогічним показником у пацієнтів з більш низькими показниками за шкалою Чайлд-П’ю. Досвіду застосування препарату для лікування осіб з оцінками вище 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю немає.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Мертеніл, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 5,5 мм. З одного боку таблетки є гравіювання «C33».

Мертеніл, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 7 мм. З одного боку таблетки є гравіювання «C34».

Мертеніл, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 9 мм. З одного боку таблетки є гравіювання «C35».

Мертеніл, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг: білі або майже білі, довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою; коротший діаметр – приблизно 8 мм, довший діаметр – приблизно 15,5 мм. З одного боку таблетки є гравіювання «C36».

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла. Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

 

Місцезнаходження. Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.

 

Виробник. ЗАТ «ГЕДЕОН РІХТЕР-РУС», Російська Федерація.