ГІЛЕНІЯ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ (виробництво, контроль якості, пакування), Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Fingolimod

АТ код: L04AA27

Форма випуску: Капсули тверді по 0,5 мг № 7 (7х1), № 28 (14х2) у блістерах

Діючі речовини: 1 капсула містить 0,5 мг фінголімоду (у вигляді гідрохлориду);

Допоміжні речовини: маніт (Е 421), магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин

Фармакотерапевтична група: Імунодепресивні засоби (імуносупресори)

Показання: Гіленія показана як монотерапія, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу у наступних груп дорослих пацієнтів:

- Пацієнти з високою активністю. До цієї групи відносяться пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування інтерферонами-бета не показав терапевтичного ефекту. Тобто, протягом останнього року на фоні лікування інтерферонами пацієнті повинні мати не менше 1 загострення, а на МРТ головного мозку відмічається, щонайменше, 9 Т2-гіперінтенсивних вогнищ, або, принаймні, одне вогнище, що накопичує гадоліній.
До групи «без реакції на терапію» також можуть бути віднесені пацієнти, у яких на фоні лікування не змінилася або збільшилась кількість загострень та пацієнти, які перенесли більш важкі рецидиви порівняно з попереднім роком.

- Пацієнти з швидко прогресуючим тяжким ремітуючим перебігом розсіяного склерозу.
Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року, або виявлене на МРТ головного мозку одного або більше гадоліній-підсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтесивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11704/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ГІЛЕНІЯ

(GILENYA™)

 

 

Склад:

діючі речовини: fingolimod; 1 капсула містить 0,5 мг фінголімоду (у вигляді гідрохлориду);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресанти. Код АТС L04A A27.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Гіленія показана як монотерапія, що модифікує рецидивуючий перебіг  розсіяного склерозу у нижчезазначених груп дорослих пацієнтів.

 

- Пацієнти з високою активністю. До цієї групи належать пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування інтерферонами-бета не показав терапевтичного ефекту. Тобто протягом останнього року на тлі лікування інтерферонами пацієнти повинні мати не менше 1 загострення, а на МРТ головного мозку відмічається щонайменше 9 Т2-гіперінтенсивних вогнищ або принаймні одне вогнище, що накопичує гадоліній.

До групи «без реакції на терапію» також можуть бути віднесені пацієнти, у яких на тлі лікування не змінилася або збільшилась кількість загострень, та пацієнти, які перенесли більш важкі рецидиви порівняно з попереднім роком. 

 

- Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким ремітуючим перебігом розсіяного склерозу.

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінійпідсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтесивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

 

Протипоказання.

Синдром імунодефіциту.

Підвищений ризик опортуністичних інфекцій, у тому числі у пацієнтів із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів із ослабленим імунітетом перед терапією).

Гострі інфекції, хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).

Новоутворення, за винятком базально-клітинної карциноми.

Тяжкі порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза препарату Гіленія – 1 капсула по 0,5 мг внутрішньо один раз на добу. Препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.

На початку лікування препаратом Гіленія після застосування першої дози рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з проведенням погодинного вимірювання частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення ознак і симптомів брадикардії. До прийому препарату та наприкінці 6-годинного періоду моніторингу  всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму.

Подібні рекомендації стосуються пацієнтів з низькою частотою серцевих скорочень у стані спокою, а також пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори.

Пацієнтів, які застосовують β-інтерферон або глатирамер, можна перевести на застосування препарату Гіленія за умови відсутності ознак відповідних патологічних змін, пов’язаних із лікуванням, наприклад нейтропенії.

Дозування для окремих груп пацієнтів

Порушення функції нирок

Застосування препарату Гіленія пацієнтам з розсіяним склерозом і  порушенням функції нирок у базових дослідженнях не вивчалося. Немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

Немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю).

Пацієнти літнього віку

Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності.

Етнічне походження

Немає необхідності у коригуванні дози залежно від етнічного походження.

Стать

Немає необхідності у коригуванні дози залежно від статі.

Пацієнти з діабетом

Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам з цукровим діабетом, оскільки існує можливість посилення ризику виникнення макулярного набряку.

 

Побічні реакції.

Нижче наведені дані про побічні дії, про які повідомлялося при застосуванні препарату Гіленія в дозі 0,5 мг у дослідженнях D2301 (FREEDOMS) і D2302 (TRANSFORMS). Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1 000 до <1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути встановлено за наявними даними). У межах кожної групи за частотою розвитку побічні реакції подано в порядку зменшення серйозності. 

Інфекції та інвазії:

дуже часто - інфекції, спричинені вірусом грипу;

часто - інфекції, спричинені вірусом герпесу, бронхіт, синусит, гастроентерит, оперізувальний лишай;

нечасто - пневмонія.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи:

часто – лімфопенія, лейкопенія.    

Психічні порушення:

часто – депресія;

нечасто - пригнічений настрій.

Порушення з боку нервової системи:

дуже часто - головний біль;

часто – запаморочення, парестезія, мігрень.       

Порушення з боку органів зору:

часто - нечіткість зору, біль в очах;          

нечасто - макулярний набряк*.     

Кардіологічні порушення:

часто – брадикардія.

Порушення з боку судинної системи:

часто - артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:

дуже часто – кашель;

часто – диспное.

Порушення з боку травної системи:

дуже часто – діарея.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто – екзема, алопеція, свербіж.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини:

дуже часто - біль у спині.

Системні порушення та ускладнення у місці введення:

часто – астенія.

Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень:

дуже часто - зростання активності аланінтрансамінази (АЛТ);

часто - зростання активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), зростання активності печінкових ферментів, відхилення від норми у функціональних тестах печінки, зростання рівнів тригліцеридів у крові, зменшення маси тіла.

* Не повідомлялося в ході дослідження D2301 (FREEDOMS) при застосуванні препарату Гіленія в дозі 0,5 мг. Категорія частоти ґрунтується на частоті розвитку явищ при застосуванні препарату Гіленія в дозі 0,5 мг (0,5 % порівняно з 0,2 % у групі застосування інтерферону бета-1а) у ході дослідження D2302 (TRANSFORMS).

 

Описання окремих небажаних реакцій

Інфекції

Під час клінічних досліджень розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (72 %) і серйозних інфекцій (2 %) при застосуванні препарату у дозі 0,5 мг була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, бронхіт і пневмонія частіше спостерігались у пацієнтів, яких лікували препаратом Гіленія.

Два серйозні випадки дисемінованої герпетичної інфекції, що були летальними, спостерігались при застосуванні максимальної дози 1,25 мг: випадок герпетичного енцефаліту у пацієнта, коли початок лікування ацикловіром було затримано на 1 тиждень, і випадок первинної дисемінованої інфекції, спричиненої вірусом вітряної віспи, у пацієнта, який раніше не був інфікований вірусом вітряної віспи і отримував одночасно високі дози стероїдного препарату для лікування рецидиву розсіяного склерозу.

Макулярний набряк

Під час клінічних досліджень розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,4 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, і у 1,1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалась протягом перших 3-4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк, як правило, зменшувався або зникав спонтанно після відміни препарату Гіленія. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.

Частота виникнення макулярного набряку  підвищена у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Не вивчалось застосування препарату Гіленія пацієнтам із розсіяним склерозом і цукровим діабетом. У ході досліджень трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом, лікування препаратом Гіленія в дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалось зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази. Тому припускається, що у пацієнтів з розсіяним склерозом і цукровим діабетом вищий ризик розвитку макулярного набряку.

Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Гіленія супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У ході клінічних досліджень розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалось через 4-5 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень – 8 ударів за хвилину під час застосування препарату Гіленія 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг. Частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була, як правило, асимптоматичною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Частота серцевих скорочень поверталася до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування.

У ході клінічних досліджень розсіяного склерозу атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на електрокардіограмі) виникала після початку лікування у 4,7 % пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета‑1а для внутрішньом’язового застосування і у 1,5 % пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалась менше ніж у 0,5 % пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у дозі 0,5 мг. Один випадок тимчасової атріовентрикулярної блокади 3-го ступеня спостерігався через 3 години після першого прийому препарату Гіленія в дозі 1,25 мг і тривав протягом 30 секунд. Пацієнт одужав без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності були в основному тимчасовими, асимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував препарат Гіленія у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптомній атріовентрикулярній блокаді 2 ступеня типу Мобітца I.

Артеріальний тиск

Під час клінічних досліджень розсіяного склерозу застосування препарату Гіленія у дозі 0,5 мг супроводжувалось незначним підвищенням, приблизно на 1 мм рт.ст., середнього показника артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 2 місяці після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Про артеріальну гіпертензію повідомлялось у 6,1 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія, і у 3,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Трансамінази печінки

Під час клінічних досліджень розсіяного склерозу у 8 % і 2 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг виникало асимптоматичне підвищення сироваткових рівнів печінкових трансаміназ більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН) і більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення  рівня печінкових трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв'язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У ході клінічних досліджень підвищення рівнів трансаміназ відзначалося в будь-який час протягом лікування, хоча в більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Сироваткові рівні трансаміназ повертались до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення застосування препарату Гіленія. У невеликої кількості пацієнтів (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у яких рівні печінкових трансаміназ підвищувались більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування препаратом Гіленія, підвищені рівні повертались до нормальних протягом приблизно 5 місяців.

Порушення з боку нервової системи

Рідкісні випадки судинних реакцій, що виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у високих дозах (1,25 або 5 мг), включають ішемічний і геморагічний інсульт, облітеруючі захворювання периферичних судин і синдром задньої зворотної енцефалопатії. Також повідомлялися неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).

Судинні реакції

У пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у більш високих дозах (1,25 мг), рідко  спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.

Респіраторна система

Незначні дозозалежні зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату Гіленія у перший місяць лікування та зберігалися стабільними згодом. На 24-му місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV1 становило 3,1 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2 % для пацієнтів, які одержували плацебо. Розбіжність полягала в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24-му місяці становило 3,8 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7 % для пацієнтів, які одержували плацебо.

Лімфоми

Про три випадки розвитку лімфоми, включаючи один летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна-Барр (EBV), повідомлялося в популяції, що складалася з більше 4000 пацієнтів (приблизно 10000 пацієнто-років), які застосовували фінголімод у рекомендованій дозі 0,5 мг або вище протягом програми клінічних досліджень розсіяного склерозу. Ця частота розвитку захворювання, 3 на 10000 пацієнто-років (95% ДІ: 0,6-8,8 на 10000 пацієнто-років) ˗ прирівнюється до основної частоти розвитку захворювання, 1,9 на 10000 пацієнто-років ˗ у загальній популяції пацієнтів.

 

Передозування.

Симптоми

Про випадки передозування не повідомлялось. Однак разові дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Стосовно дози  40 мг, у 5-6 осіб повідомлялось про легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.

Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії та знижувати атріовентрикулярну провідність. Частота серцевих скорочень звичайно починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Були отримані повідомлення про повільну антріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що зникала спонтанно.

Якщо передозування відбувається при першому застосуванні препарату Гіленія, важливо проводити спостереження за пацієнтом для виявлення симптоматики брадикардії, що може включати проведення моніторингу в нічний час. Необхідно проводити регулярне вимірювання частоти пульсу та артеріального тиску, і слід зробити електрокардіограму.

Лікування

Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Питання про застосування препарату Гіленія вагітним жінкам або жінкам, які планують вагітність, слід розглядати лише у випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема загальний артеріальний стовбур та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин 1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу. На даний час невідомо, чи спостерігатимуться такі мальформації у людей. Є дуже обмежені дані щодо застосування фінголімоду вагітним жінкам. У ході клінічних досліджень повідомлялось про 20 випадків вагітності серед пацієнток, які застосовували фінголімод на час діагностування вагітності, але даних дуже мало, щоб зробити висновки щодо безпеки застосування препарату Гіленія в період вагітності.

Наявні дані не вказують на те, що застосування чоловіками препарату Гіленія може асоціюватись з підвищеним ризиком фетальної токсичності.

Відсутні дані щодо впливу фінголімоду на пологову діяльність та пологи.

Період годування груддю

Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації. Тому на період застосування препарату жінкам слід припинити годувати груддю.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Гіленія дітям не встановлені. Дані відсутні.

 

Особливості застосування.

Інфекції

Основним фармакодинамічним ефектом препарату Гіленія є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові – до 20-30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдні тканини.

Вплив препарату Гіленія на імунну систему може посилювати ризик виникнення інфекції. Тому слід застосовувати ефективні діагностичні та терапевтичні методики для пацієнтів із симптомами інфекції, що виникла в ході лікування. Після припинення лікування виведення фінголімоду може тривати до 2-х місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження за станом пацієнта.

Слід з обережністю призначати антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування одночасно, оскільки існує ризик адитивного впливу на імунну систему.

Пацієнтів, які застосовують препарат Гіленія, слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекції. Якщо у пацієнта виникає серйозна інфекція, слід розглянути питання про тимчасове припинення лікування препаратом Гіленія, а також проаналізувати співвідношення «користь-ризик» перед відновленням терапії.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною під час лікування препаратом Гіленія, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Не слід застосовувати живі атенуйовані вакцини.

Макулярний набряк

Про макулярний набряк з/без зорових симптомів повідомлялось у 0,4 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг, що виникав переважно протягом перших 3-4 місяців лікування. Тому рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження через 3-4 місяці після початку лікування. Якщо в будь-який час впродовж лікування пацієнт повідомляє про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.

У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів із цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений. Препарат Гіленія не вивчався у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Рекомендовано у пацієнтів з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування.

Продовження застосування препарату Гіленія пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось. При вирішенні питання про припинення лікування препаратом Гіленія слід враховувати потенційні переваги та ризики у кожного окремого пацієнта.

Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Гіленія супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності.

Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 4-5 годину. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24-х годин при продовженні лікування. Хоча більшості пацієнтів медичне втручання не знадобилося, у ході клінічних досліджень у одного пацієнта асимптомна атріовентрикулярна блокада другого ступеня типу Мобітца I лікувалася ізопреналіном у дозі 0,5 мг.

Протягом постреєстраційного застосування препарату Гіленія спостерігалися окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що зникала спонтанно.

Отже, на початку лікування препаратом Гіленія рекомендується спостереження лікаря за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення ознак і симптомів брадікардії. До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду моніторингу всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму. Під час розвитку симптомів брадиаритмії за потребою слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. У випадку необхідності медикаментозного втручання протягом спостереження після першого прийому препарату слід забезпечити моніторинг за пацієнтом у нічний час у медичній установі, і після прийому другої дози препарату Гіленія знову слід провести такий самий моніторинг, як після першого прийому препарату.

Також необхідне додаткове спостереження лікаря до зникнення небажаного явища:

•          якщо протягом 6 годин після прийому препарату частота серцевих скорочень знизиться до <45 уд/хв або досягне найменшого показника (показуючи, що максимальний фармакодинамічний вплив на серце ще не був продемонстрований);

•          якщо результати ЕКГ протягом 6 годин після першого прийому препарату показують новий початок атріовентрикулярної блокади другого ступеня або вище;

•          якщо результати ЕКГ показують інтервал QTc ≥ 500 мсек.

Призначення препарату Гіленія пацієнтам з рецидивуючим синкопе або симптоматичною брадикардією в анамнезі повинне ґрунтуватися на загальній оцінці співвідношення «користь-ризик». До призначення лікування рекомендується консультація кардіолога з питань належного моніторингу початку лікування.

Обмежений досвід застосування препарату Гіленія пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл, дилтіазем або івабрадин), або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (наприклад дигоксин). Оскільки на початку лікування препаратом Гіленія також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих засобів під час початку лікування препаратом Гіленія може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Гіленія в більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими засобами. У разі розгляду лікування препаратом Гіленія рекомендується консультація кардіолога з питань переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень, або належного моніторингу початку лікування.

В умовах постреєстраційного застосування повідомлялося про окремі випадки затримки початку дії протягом 24 годин після першого прийому препарату, включаючи тимчасову асистолію та смерть з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася застосуванням пацієнтами препаратів супутньої терапії та/або попередньо існуючим захворюванням. Взаємозв'язок цих явищ із застосуванням препарату Гіленія залишається невизначеним.

Таким чином, усі пацієнти повинні перебувати під спостереженням лікаря протягом 6 годин для виявлення ознак та симптомів брадикардії. Як тільки після прийому препарату виникнуть симптоми брадіаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів.

Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму препарат Гіленія не можна призначати пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою другого ступеня (тип Мобітца II) або вище, синдромом слабкості синусового вузла, ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, синоатріальною блокадою серця або значущим захворюванням серцево-судинної системи. Оскільки пацієнти з підтвердженим ішемічним захворюванням серця, застійною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда в анамнезі, зупинкою серця в анамнезі, порушенням мозкового кровообігу, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або періодом тяжких порушень дихання уві сні, що не лікувалися, можуть погано переносити виражену брадикардію, препарат Гіленія не можна призначати таким пацієнтам.

Якщо лікування припинялося більше ніж на 2 тижні, вплив препарату на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність при відновленні лікування препаратом Гіленія може виникнути знову. Тому слід дотримуватись тих самих застережень, що і на початку лікування.

Препарат Гіленія не досліджувався у пацієнтів з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу  III (наприклад, аміодарон, соталол). Клас Ia і клас III антиаритмічних препаратів асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок застосування препарату Гіленія супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, препарат Гіленія не слід призначати одночасно з такими лікарськими засобами.

Подовження інтервалу QT

Оскільки на початку лікування препаратом Гіленія відзначається зменшення частоти серцевих скорочень і, отже, подовження інтервалу QT, препарат Гіленія не слід призначати пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc >470 мсек (для жінок) або >450 мсек (для чоловіків).

У ході ретельного дослідження впливу фінголімоду в дозах 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90 % ДІ 13 мсек. Зв'язку між залежністю доза- або експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc, пов'язаних із застосуванням фінголімоду, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем,  відсутній.

Клінічна значущість цих показників невідома. Під час досліджень за участю пацієнтів з  розсіяним склерозом клінічно значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях участі не брали. Призначення лікарських препаратів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, краще уникати пацієнтам з релевантними факторами ризику, наприклад гіпокаліємією, гіпомагніємією, уродженим подовженням інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, супутнім застосуванням антиаритмічних лікарських препаратів класу Ia (наприклад хінідину, дизопіраміду) або класу III (наприклад аміодарону, соталолу).

Інфекції

Основною фармакодинамічною дією препарату Гіленія є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20-30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині.

До початку лікування препаратом Гіленія повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 останніх місяців). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо абсолютна кількість лімфоцитів              < 0,2x109/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що в ході клінічних досліджень лікування фінголімодом тимчасово припиняли, якщо абсолютна кількість лімфоцитів у пацієнтів становила < 0,2x109/л.

Початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти у разі наявності у пацієнта гострого інфекційного захворювання в активній стадії до його одужання.

До початку терапії препаратом Гіленія пацієнти, в яких немає в анамнезі вітряної віспи або  вакцинації проти вірусу вітряної віспи (VZV), повинні пройти тест на виявлення антитіл до вірусу VZ. Попередньо до початку лікування препаратом Гіленія необхідно розглянути пацієнтів з негативними результатами аналізу на наявність антитіл після щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Дія препарату Гіленія на імунну систему може підвищити ризик інфікування. Тому слід застосовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. Протягом лікування препаратом Гіленія пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.

Слід розглянути необхідність тимчасового припинення застосування препарату Гіленія у випадку розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а також перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення користь-ризик.

Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження стосовно виявлення інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність  повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2-х місяців після відміни лікування фінголімодом.

Макулярний набряк

У 0,4 % пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, повідомлялося про розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк в більшості випадків спостерігався протягом перших 3-4 місяців лікування. Таким чином, через 3-4 місяця після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо в будь-який час протягом лікування пацієнти повідомляють про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.

У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів з цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений. Препарат Гіленія не вивчався у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування  пацієнтів з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі.

Продовження застосування препарату Гіленія пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось. У випадку розвитку макулярного набряку рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення симптомів макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.

Функція печінки

Під час проведення клінічних досліджень у 8 % пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівнів печінкових трансаміназ більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми  (ВМН), тоді як  у пацієнтів, які одержували плацебо, цей показник становив 2 %. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 2 % пацієнтів, які одержували фінголімод, та у 1 % пацієнтів, які одержували плацебо. У ході клінічних досліджень лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, підтверджуючи зв'язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. Під час клінічних досліджень збільшення рівня трансаміназ виникало в будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалася протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.

Препарат Гіленія не досліджувався у пацієнтів з тяжкими попередньо існуючими  порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю). Препарат Гіленія цим пацієнтам призначати не можна.

Через імунодепресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів з вірусним гепатитом в активній стадії до його одужання.

Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів з визначення рівнів трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування препаратом Гіленія. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ у місяці 1, 3, 6, 9 і 12 під час лікування і потім періодично. Якщо рівні печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів перевищують ВМН, слід вести більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові. При повторному підтвердженні підвищених рівнів печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН лікування препаратом Гіленія слід припинити та відновити тільки у випадку нормалізації рівнів трансаміназ.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такі як нудота, блювання, біль в абдомінальній області, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або чорна сеча невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження печінки слід відмінити препарат Гіленія (наприклад, якщо активність печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН і/або підвищений рівень білірубіну в сироватці крові). Рішення про відновлення терапії буде залежати від того, чи визначена інша причина ураження печінки, та від користі відновлення терапії для пацієнта порівняно з ризиками рецидиву дисфункції печінки.

Хоча немає даних про те, що у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки збільшується ризик підвищення показників печінкових проб при застосуванні препарату Гіленія, слід дотримуватися обережності відносно пацієнтів, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.

Інтерференція з серологічними тестами

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не можна  використовувати для оцінки лейкоцитарної формули у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Гіленія. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого обсягу крові внаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, і слід дотримуватися особливої  обережності при призначенні пацієнтам з неконтрольованою гіпертензією лікування препаратом Гіленія.

У ході клінічних досліджень розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 05 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 2 мм рт.ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт.ст., що вперше відзначалося приблизно через 2 місяці після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У ході дворічного плацебо-контрольованого дослідження про розвиток артеріальної гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,1 % пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,8 % пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування препаратом Гіленія слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Респіраторні ефекти

Незначні дозозалежні зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату Гіленія з 1-го місяця лікування і зберігалися стабільними деякий час. Препарат Гіленія слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.

Попереднє лікування імунодепресантами 

При переведенні пацієнтів з лікування інтерфероном або глатирамера ацетатом на лікування препаратом Гіленія період «вимивання» не є необхідним за умови зникнення всіх ефектів з боку  імунної системи (тобто цитопенії), спричинених цими препаратами.

Через тривалий період напіввиведення наталізумабу супутній вплив і внаслідок цього супутні ефекти з боку імунної системи можуть розвинутися  протягом періоду до 2-3 місяців після припинення застосування наталізумабу у випадку негайного початку лікування препаратом Гіленія. Таким чином, слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з лікування наталізумабом на лікування препаратом Гіленія.

При переведенні пацієнтів з лікування іншими імунодепресантам, слід враховувати їхню тривалість та механізм дії до початку лікування препаратом Гіленія, щоб уникнути адитивної імуносупресивної дії.

Припинення терапії

У випадку прийняття рішення про припинення лікування препаратом Гіленія необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування на підставі періоду напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод з кровотоку. Кількість лімфоцитів, як правило, повертається до нормального діапазону значень протягом 1-2 місяців після припинення лікування. Відновлення лікування протягом цього періоду часу буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни препарату Гіленія може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Гіленія не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування

Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресорні або імуно-модулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон. У ході клінічних досліджень розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням частоти розвитку інфекцій.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Гіленія, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій і тому не рекомендоване.

Препарати, що індукують розвиток брадикардії 

Лікування фінголімодом можна проводити одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом спостерігається додаткове 15 % зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Слід з обережністю розпочинати лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори, або інші засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.

Слід проаналізувати потенційні ризики та користь призначення лікування фінголімодом для пацієнтів, які вже одержують лікарські засоби, що знижують частоту серцевих скорочень.

Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод 

Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2.  Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь в його метаболізмі. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до 1,7-разововго збільшення експозиції фінголімоду та фінголімоду фосфату (AUC). Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин). Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізується головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників.

При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином будь-які зміни в експозиції циклоспорину або фінголімоду відзначені не були. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4. Не очікується, що потужні інгібітори білків-переносників будуть впливати на розподіл фінголімоду.

Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з оральними контрацептивами  (етинілестрадіол та левоноргестрел) будь-яких змін в експозиції оральних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій із оральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їхню експозицію.

Невідомо, чи може зменшити супутнє застосування сильних індукторів CYP450 експозицію фінголімоду та фінголімоду фосфату.         

На початку лікування фінголімодом при його супутньому застосуванні з атенололом відзначалося додаткове 15 % зменшення частоти серцевих скорочень; ця дія при застосуванні дилтіазему відзначена не була. Препарат Гіленія не слід призначати пацієнтам, які одержують бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такі як верапаміл, дилтіазем або івабрадин), або інші засоби, які можуть призвести до зменшення частоти серцевих скорочень (наприклад, дигоксин), через можливий адитивний вплив на цей показник. У разі розгляду необхідності лікування препаратом Гіленія рекомендується консультація кардіолога з питань переведення пацієнта на застосування лікарських засобів, що не знижують частоту серцевих скорочень, або належного моніторингу початку лікування.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Протягом 4-6 годин після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл або приблизно 30 % від початкової кількості. У   18 % пацієнтів мінімальна кількість становила менше 200 клітин/мкл, принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і               В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15-20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1-2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду. Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 4-5 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається в перший день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом            1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну, ізопреналіну або сальметеролу. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь або шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.

Фармакокінетика.  

Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Фармакологічно активним метаболітом є (S)-енантіомер фінголімоду фосфату.

Абсорбція

Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Тmax ˗ 12-16 годин) і екстенсивно (>85 %). Очікувана абсолютна біодоступність при оральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал: 79-111 %). Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1-2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно у 10 разів вищі, ніж після застосування першої дози.

Прийом їжі не впливає на Сmax або експозицію (AUC) фінголімоду або фінголімоду фосфату. Тому препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах, з фракцією у клітинах крові – 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові – <17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (>99 %). На зв’язування фінголімоду і фінголімоду фосфату з білками крові не впливає порушення функції нирок або печінки.

Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 літрів.

Біотрансформація

Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомеру фінголімоду фосфату шляхом окисної біотрансформації переважно через ізофермент цитохрому P450 4F2 і наступного розпаду подібно жирним кислотам до неактивних метаболітів, а також шляхом утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду.

Після разового перорального прийому [14C] фінголімоду основними фінголімод-спорідненими компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є                         фінголімод (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)).

Виведення

Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6,3±2,3 л/год, а середній очікуваний кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 6-9 днів. Рівні фінголімоду і фінголімоду фосфату знижуються аналогічно в термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.

Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.

Лінійність

Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають практично пропрорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.

Характеристики в окремих групах пацієнтів

Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого то тяжкого ступеня, а також у пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Тяжке порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю) призводить до зростання AUC на 103 % і 29 % для фінголімоду і фінголімоду фосфату відповідно. Очікуваний період напіввиведення подовжується на 50 %. Фінголімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю).

Механізм виведення і результати досліджень з популяційної фармакокінетики вказують на те, що коригування дози не потрібно для пацієнтів літнього віку. Слід з обережністю застосовувати препарат Гіленія пацієнтам віком від 65 років внаслідок обмеженого клінічного досвіду.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули з білим непрозорим корпусом і яскраво-жовтою непрозорою кришкою; радіальне тиснення чорними чорнилами “FTY 0.5 mg” на кришечці і дві радіальні смужки на корпусі, нанесені жовтими чорнилами;

вміст капсули: порошок від білого до майже білого кольору.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °C, в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 1 блістеру разом з інструкцією для медичного застосування у коробці з картону пакувального. По 14 капсул у блістері; по 2 блістери разом з інструкцією для медичного застосування у коробці із картону пакувального.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ.