МІФЕНАКС®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: АТ Фармацевтичний завод ТЕВА, Угорщина

Міжнародна непатентована назва: Mycophenolic acid

АТ код: L04AA06

Форма випуску: Капсули тверді по 250 мг № 30 (10х3), № 100 (10х10) у блістерах

Діючі речовини: 1 капсула містить 250 мг мікофенолату мофетилу

Допоміжні речовини: Крохмаль прежелатинізований, повідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;
капсула тверда желатинова: желатин, індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Фармакотерапевтична група: Імунодепресивні засоби (імуносупресори)

Показання: Міфенакс® призначають у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення трансплантата у пацієнтів з алогенною трансплантацією нирки, серця або печінки.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11519/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

МІФЕНАКС®

(МYFENAX®)

Cклад:

діюча речовина: мікофенолату мофетил;

1 капсула містить 250 мг  мікофенолату мофетилу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, повідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

капсула тверда желатинова: желатин, індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

 Лікарська форма. Капсули тверді.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова.

Код АТС L04A A06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Міфенакс® призначають у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення трансплантата у пацієнтів з алогенною трансплантацією нирки, серця або печінки.

 

Протипоказання.

Реакції гіперчутливості до активної речовини, мікофенолової кислоти або будь-якої з допоміжних речовин, гіперчутливість до полісорбату 80.

Міфенакс®  протипоказаний жінкам,  які годують груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Міфенакс® повинно розпочинатись та проводитись фахівцями з трансплантології, що мають відповідну кваліфікацію.  Після пересадки нирки, серця або печінки першу дозу препарату Міфенакс® слід приймати якомога швидше.

Застосування при трансплантації нирки

Дорослі: рекомендована доза пацієнтам з трансплантатами нирки становить 1 г двічі на добу (добова доза - 2 г).

Застосування при трансплантації серця

Дорослі: пероральне застосування препарату Міфенакс® слід розпочати протягом 5 діб після трансплантації. Рекомендована доза пацієнтам з трансплантатами серця становить 1,5 г двічі на добу (добова доза – 3 г).

Застосування при трансплантації печінки

Дорослі: пероральне застосування препарату Міфенакс® слід розпочати після цього якомога швидше, за умови його переносимості. Рекомендована пероральна доза для пацієнтів з трансплантатами печінки становить 1,5 г двічі на добу (добова доза – 3 г).

 

Застосування в особам літнього віку (≥65 років)

Рекомендована доза - 1 г двічі на добу пацієнтам з трансплантатами нирки та 1,5 г двічі на добу пацієнтам з трансплантатами серця або печінки є відповідною для осіб літнього віку.  

Застосування при нирковій недостатності

У пацієнтів з трансплантатами нирки та тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 25 моль/хв/1,73 м2), за винятком періоду безпосередньо після трансплантації, слід уникати доз, які становлять більше 1 г двічі на добу. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду. Корекція дози хворим з післяопераційною затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю, що перенесли трансплантацію серця або печінки, відсутні.  

Застосування при тяжкій печінковій  недостатності

Корекція дози хворим з тяжким захворюванням паренхіми печінки, що перенесли трансплантацію нирки, не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким захворюванням паренхіми печінки, що перенесли трансплантацію серця, відсутні.  

 

Побічні реакції

Профіль побічних дій, пов’язаних із застосуванням імуносупресорів, часто важко встановити через наявність основного захворювання та одночасного застосування багатьох інших лікарських засобів. Основними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням мікофенолату мофетилу в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея, лейкопенія, сепсис і блювання; існують також дані про підвищення частоти опортуністичних інфекцій. Профіль безпеки мікофенолату мофетилу при лікуванні рефрактерного відторгнення нирки був аналогічний такому при профілактиці відторгнення нирки при застосуванні препарату в дозі 3 г на добу. Діарея і лейкопенія з наступною анемією, нудота, блювання, диспепсія, біль у животі та сепсис були переважними побічними реакціями, що зустрічалися у хворих, які приймали мікофенолату мофетил частіше, ніж у хворих, котрі застосовували внутрішньовенно кортикостероїди.

Злоякісні новоутворення.

У 0,4-1 % хворих після пересадки нирки, серця або печінки, за якими проводили спостереження не менше року і лікувались мікофенолатом мофетилом (у дозі 2 чи 3 г на добу) у комбінації з іншими імунодепресантами розвивались лімфопроліферативні захворювання або лімфоми. Карцинома шкіри (за винятком меланоми) спостерігалась у 1,6-4,2 % хворих, злоякісні новоутворення інших типів – у 0,7-2,1 % хворих. Трирічні дані щодо безпечності у пацієнтів після пересадки нирки або серця не виявили будь-яких неочікуваних змін за частотою злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. При лікуванні рефрактерного відторгнення нирки частота лімфом при середньому періоді спостереження до 42 місяців становила 3,9 %.

Ризик опортуністичних інфекцій був підвищений у всіх пацієнтів і зростав зі збільшенням сумарної дози імунодепресантів. При призначенні мікофенолату мофетилу (2 чи 3 г на добу) у комбінації з іншими імунодепресантами хворим, за якими проводили спостереження протягом року після пересадки нирки (у дозі 2 г на добу), серця та печінки, найчастішими інфекціями були кандидоз шкіри і слизових оболонок, цитомегаловірусна віремія/цитомегаловірусний синдром (13,5 %),  інфекція, спричинена вірусом простого герпесу. У хворих літнього віку (≥ 65 років) при лікуванні мікофенолатом мофетилу у рамках комбінованої терапії ризик деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми маніфестної цитомегаловірусної інфекції), а також шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень вище, ніж у пацієнтів більш молодшого віку.

Побічні ефекти, що спостерігалися у ≥ 10 % та у 3-10 % хворих, які лікувалися мікофенолатом мофетилу в комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами після пересадки нирки, серця та печінки.

Організм у цілому: ≥10 % – астенія, гарячка, головний біль, інфекції, біль (у животі, попереку, грудній клітці), периферичні набряки, сепсис, асцит, здуття живота, грижі, перитоніт, гикавка;

3-10 % – кісти (у тому числі лімфоцеле й гідроцеле), набряк обличчя, грипоподібний синдром, кровотечі, біль у ділянці таза, целюліт, біль у шиї, блідість шкірних покривів.

Система крові й лімфатична система: ≥10 % – анемія (у тому числі гіпохромна), лейкоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, екхімози;

3-10 % – збільшення протромбінового й тромбопластинового часу, панцитопенія.

Сечостатева система: ≥10 % – гематурія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, порушення функції нирок, олігурія;

3-10 % – альбумінурія, дизурія, гідронефроз, імпотенція, пієлонефрит, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання й затримка сечі; гостра ниркова недостатність, набряк мошонки.

Серцево-судинна система: ≥10 % – артеріальна гіпертензія, аритмія, брадикардія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія (у тому числі ортостатична), перикардіальний випіт;

3-10 % – стенокардія, тахікардія, тромбоз, втрата свідомості, вазодилатація; аритмії (суправентрикулярні й шлуночкові екстрасистоли, мерехтіння й тріпотіння передсердь, суправентрикулярні й шлуночкові тахікардії), зупинка серця, застійна серцева недостатність, легенева гіпертензія, вазоспазм, підвищення венозного тиску.

Обмін речовин: ≥10 % – ацидоз (метаболічний або респіраторний), збільшення маси тіла, гіперволемія; порушення загоєння ран;

3-10 % – після трансплантації нирки – дегідратація, подагра, гіпоксія, спрага, схуднення, алкалоз.

Лабораторні показники: ≥10 % – гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія; гіпербілірубінемія, підвищення залишкового азоту, підвищення креатиніну, підвищення активності ферментів ЛДГ, АСТ, АЛТ у сироватці крові, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіпопротеїнемія;

3-10 % – підвищення активності лужної фосфатази, гама-глютамілтранспептидази, ЛДГ, АСТ і АЛТ у сироватці крові, підвищення креатиніну сироватки крові, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперурикемія, гіпохлоремія, гіпофосфатемія; гіпонатріємія.

Травна система: >10 % – диспепсія, блювання, запор, діарея, кандидоз ротової порожнини, холангіт, холестатична жовтяниця, гепатит, анорексія;

3-10 % – дисфагія, гінгівіт, гіперплазія ясен, стоматит, езофагіт, гастрит, гастроентерит, шлунково-кишкові кровотечі, виразка шлунка, кишкова непрохідність, мелена, ураження прямої кишки, кандидоз шлунково-кишкового тракту.

Дихальна система: ≥10 % – посилення кашлю, задишка, фарингіт, пневмонія, бронхіт; бронхіальна астма, плевральний випіт, риніт, синусит; ателектаз;

3-10 % – астма, плевральний випіт, набряк легень, апное, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, кандидоз дихальних шляхів.

Шкіра і її придатки: ≥10 % – акне, простий герпес, оперізувальний лишай, висипання, свербіж, підвищена пітливість;

3-10 % – випадіння волосся, доброякісні новоутворення шкіри, грибковий дерматит,  оперізувальний лишай, гірсутизм, рак шкіри, гіпертрофія шкіри, шкірні виразки,  крововиливи, везикулобульозні висипання.

Нервова система: ≥10 % – запаморочення, безсоння, тремор, психомоторне збудження, тривога, сплутаність свідомості, депресія, гіпертонус скелетної мускулатури, парестезії, сонливість, тремор;

3-10 % – парестезії, судоми, емоційна лабільність, галюцинації, нейропатія, делірій, сухість у роті, психоз, порушення мислення.

Кістково-м’язова система: ≥10 % – судоми в ногах, біль у м’язах, м’язова слабкість;

3-10 % – біль у суглобах, остеопороз.

Органи чуття: ≥10 % – амбліопія;

3-10 % – катаракта, кон’юнктивіт, порушення зору, глухота, біль у вухах, крововилив в око, вестибулярні запаморочення.

Ендокринна система: 3-10 % – цукровий діабет, захворювання паращитовидних залоз, синдром Кушинга, гіпотиреоз.

При профілактиці відторгнення ниркового трансплантата профіль безпеки ММФ у добовій дозі 2 г був дещо кращий, ніж у добовій дозі 3 г.

Інщі побічні реакції.

Травна система: коліт (іноді цитомегаловірусної етіології), панкреатит, окремі випадки атрофії кишкових ворсин.

Імунна система: окремі випадки тяжких інфекцій, що загрожують життю (менінгіт, інфекційний ендокардит), підвищення частоти деяких інфекцій типу туберкульоз та атипових форм мікобактеріальних інфекцій.

У пацієнтів, яких лікували мікофенолатом мофетилу, були зареєстровані випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним кінцем. Ці пацієнти мали фактори ризику розвитку прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи лікування імуносупресантами та погіршення функції імунної системи.

Вроджені вади розвитку: вроджені вади розвитку, включаючи вади розвитку вуха, були зареєстровані у новонароджених, матері яких застосовували мікофенолату мофетил з іншими імуносупресивними препаратами під час вагітності.

Були зареєстровані випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, яким проводилось лікування мікофенолатом мофетилу у комбінації з іншими імуносупресантами.

Інші побічні реакції, виявлені в післяреєстраційному періоді застосування препарату, подібні до тих, що спостерігалися при клінічних дослідженнях.

 

Передозування.

Очікується, що передозування мікофенолату мофетилу може  призводити до надлишкової супресії імунної системи та підвищеної схильності до інфекцій та супресії кісткового мозку. У разі розвитку нейтропенії застосування препарату слід припинити або знизити дозу.

Не слід очікувати виведення клінічно значущої кількості МФК або фенольного глюкороніду МФК (МФКГ) шляхом гемодіалізу. Препарати, що зв’язують жовчні кислоти, такі як холестирамін, можуть вивести МФК шляхом зниження ентерогепатичної рециркуляції лікарського засобу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Терапію препаратом Міфенакс® не рекомендовано розпочинати доти, доки не отримано негативний результат обстеження на вагітність. До початку терапії препаратом, у ході лікування і протягом 6 тижнів після його закінчення обов'язковим є використання ефективних методів контрацепції. Пацієнткам слід рекомендувати негайно звернутись до лікаря у випадку виникнення вагітності.

Не рекомендується застосовувати Міфенакс® протягом вагітності. Препарат можна призначати вагітним тільки у виняткових випадках, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Дані про застосування мікофенолату мофетилу у вагітних жінок обмежені. Якщо пацієнтка застосовує препарат при плануванні вагітності або при виникненні вагітності, то вона повинна бути проінформована про потенційну шкоду для плода.  Існує підвищений ризик мимовільного викидня в першому триместрі вагітності, а також підвищений ризик вроджених пороків розвитку, включаючи  аномалії розвитку вуха, вовчу пащу, заячу губу, дистальних відділів кінцівок, аномалії серця, стравоходу та нирок.

Не відомо, чи виділяється мікофенолат мофетил у грудне молоко. У зв’язку з можливістю серйозних побічних реакцій на мікофенолат мофетил у немовлят, які отримують грудне молоко, Міфенакс® протипоказаний жінкам, які годують груддю.

 

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату для хворих дитячого віку не встановлена. Фармакокінетичні дані щодо дітей, що перенесли трансплантацію нирки, досить обмежені, а щодо дітей після трансплантації серця або печінки відсутні.

 

Особливі  заходи безпеки.

Оскільки у мікофенолату мофетилу виявлено тератогенну дію, капсули препарату Міфенакс® не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах, або його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі - лише водою.

 

Особливості застосування.

Пацієнти, які отримують імуносупресорні схеми з комбінаціями лікарських засобів, включаючи Міфенакс®, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Ризик скоріше за все  пов’язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Загальною рекомендацією для мінімізації ризику раку шкіри є обмеження впливу сонячного та ультрафіолетового  світла шляхом захисної одежі та використання сонцезахисних засобів з високим коефіцієнтом захисту.

Пацієнти, які приймають Міфенакс®, повинні негайно повідомляти про будь-які інфекції, неочікуване виникнення синців, кровотечі або будь-які інші прояви пригнічення  кісткового мозку.

Надмірна супресія імунної системи підвищує схильність до інфекції, включаючи опортуністичні інфекції, летальні інфекції та сепсис.

Лабораторний контроль. Пацієнти, які отримують Міфенакс®, потребують спостереження щодо нейтропенії. Пацієнтам, які приймають Міфенакс®, слід проводити загальний аналіз крові раз на тиждень протягом першого місяця, двічі на місяць протягом другого та третього місяців лікування, потім раз на місяць протягом першого року. У разі розвитку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1,3 х 103/мкл) необхідно перервати лікування препаратом Міфенакс® або зменшити його дозу і  ретельно спостерігати за станом пацієнта. У пацієнтів, яких лікували мікофенолатом мофетилу, були зареєстровані випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним кінцем. Ці пацієнти взагалі мали фактори ризику розвитку прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи лікування імуносупресантами та погіршення функції імунної системи. При виникненні неврологічної симптоматики у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, слід проводити диференційну діагностику, в тому числі з прогресивною мультифокальною лейкоенцефалопатією. За наявності клінічних показань слід призначити консультацію невропатолога.

Були зареєстровані випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, яким проводилось лікування препаратом Міфенакс® у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення червоноклітинної аплазії при застосуванні мікофенолату мофетилу невідомий. Вплив інших імуносупресантів в їх комбінації при імуносупресивній терапії також невідомий. В деяких випадках червоноклітинна аплазія була оборотною при зниженні дози або припиненні лікування препаратом Міфенакс®. У пацієнтів із трансплантатом зменшення імуносупресії може бути небезпечним для трансплантата.

Пацієнтам слід повідомити, що під час лікування препаратом вакцинації можуть бути менш ефективними, і слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Проте  вакцинація від грипу може бути проведена. Лікарі повинні дотримуватись державних нормативів стосовно вакцинації від грипу.

Повідомлялось про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які приймали Міфенакс® у комбінації з іншими імунодепресантами, механізм виникнення якої  невідомий. PRCA може зникати після зменшення дози або припинення лікування, тому зміни до терапії мікофенолатом мофетилу слід вносити лише під відповідним наглядом у пацієнтів з трансплантатом для мінімізації ризику відторгнення.

Враховуючи те, що мікофенолат асоційований з підвищеною частотою виникнення побічних явищ з боку травної системи, включаючи рідкісні випадки виразкоутворення, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, Міфенакс® слід призначати з обережністю пацієнтам із  захворюванням травної системи в стадії загострення.

Мікофетилу мікофенолат є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ).                    

Тому, з теоретичної точки зору, слід уникати його застосування у пацієнтів з рідкісним  спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (ГГФРТ), таким як синдром Леша-Ніхена  та синдром Келлі-Сігміллера.

Через значне зменшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) МФК  при одночасному застосуванні з холестираміном слід обережно підходити до застосування препарату Міфенакс® одночасно з лікарськими засобами, які порушують ентерогепатичну рециркуляцію, внаслідок потенційного зменшення ефективності мікофенолату мофетилу.

У хворих із тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість   клубочкової фільтрації менш  ніж 25 моль/хв/1,73 м2) поза найближчим  посттрансплантаційним періодом або після терапії з приводу гострого або рефрактерного відторгнення варто уникати доз вище 2 г на добу. За цими хворими потрібно ретельно спостерігати.

Дані про ефективність препарату для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які перенесли пересадку серця або печінки, відсутні.

Корекція дози хворим із затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна.

Хворим, котрі перенесли трансплантацію нирки і печінки з тяжкими ураженнями, корекція дози не потрібна. Дані про ефективність препарату для пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки, які перенесли трансплантацію серця, відсутні.

Для хворих літнього віку (≥ 65 років), які перенесли пересадку нирки, рекомендується доза 1 г 2 рази на добу, а після пересадки серця або печінки – 1,5 г 2 рази на добу. 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі  з іншими механізмами.

Не впливає.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ацикловір: більш високі плазмові концентрації ацикловіру спостерігалися під час застосування мікофенолату мофетилу з ацикловіром, порівняно із введенням лише ацикловіру. Зміни МФКГ (фенольного глюкороніду МФК) фармакокінетики (збільшення МФКГ на 8 %) були мінімальними і не вважаються клінічно значущими. Внаслідок того, що МФКГ плазматичні концентрації підвищуються при наявності порушення нирок, як і концентрації ацикловіру, існує можливість того, що мікофенолату мофетил та ацикловір або його проліки, наприклад  валацикловір, будуть конкурувати за тубулярну секрецію, та може спостерігатися подальше підвищення концентрацій обох речовин.

Антациди, що містять гідроокис магнію та алюмінію: абсорбція мікофенолату мофетилу зменшується при прийомі з антацидами.

Холестирамін: після призначення разової дози 1,5 г мікофенолату мофетилу здоровим добровольцям, що попередньо приймали по 4 г холестираміну тричі на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUC МФК на 40 %.  Слід обережно підходити до одночасного застосування, враховуючи потенційну здатність зниження ефективності мікофенолату мофетилу.

Не рекомендовано призначати мікофенолату мофетил одночасно з азатіоприном, оскільки таке сумісне призначення не вивчалося.

Лікарські засоби, які порушують ентерогепатичну циркуляцію: слід обережно підходити до лікарських засобів, які порушують ентерогепатичну циркуляцію, враховуючи їх потенційну здатність зниження ефективності мікофенолату мофетилу. 

Циклоспорин А: фармакокінетика циклоспорину А (CsA) не змінювалася при застосуванні препарату Міфенакс®. Навпаки, при припинені одночасного лікування циклоспорином, можна очікувати підвищення AUC МФК приблизно на 30 %.

Ганцикловір: за результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мікофенолату і внутрішньовенним введенням ганцикловіру, з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мікофенолату  і ганцикловіру, можна очікувати, що одночасне застосування цих засобів (що конкурують у процесі ниркової тубулярної секреції) призведе до підвищення концентрацій МФКГ і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коректувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. У пацієнтів з нирковою недостатністю, яким одночасно призначають мікофенолату мофетил та ганцикловір або його проліки, наприклад валганцикловір, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати хворих.

Пероральні контрацептиви: одночасне застосування мікофенолату  не має впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів.

Рифампіцин: у пацієнтів, які також не приймають циклоспорин, одночасне застосування мікофенолату мофетилу та рифампіцину призводить до зниження МФК експозиції (AUC0-12годин) з 18 % до 70 %. Рекомендується проводити моніторинг рівнів МФК експозиції та відповідним чином коректувати дози препарату Міфенакс® для підтримання клінічної ефективності при одночасному призначенні рифампіцину.   

Сіролімус: у пацієнтів з трансплантатом нирки одночасне застосування мікофенолату мофетилу та CsA призводило до зниження МФК експозицій на 30-50 % порівняно з пацієнтами, які отримують комбінацію сіролімусу та подібних доз мікофенолату мофетилу.

Севеламер: зниження МФК Cmax та AUC0-12 на 30 % та 25 % відповідно спостерігалося при одночасному призначенні мікофенолату мофетилу із севеламером без будь-яких клінічних наслідків (тобто відторгнення трансплантата). Проте рекомендовано призначати Міфенакс®  щонайменше за одну годину до або через три годин  після прийому севеламеру, для мінімізації впливу на абсорбцію МФК. Відсутні дані про взаємодію мікофенолату мофетилу з іншими речовинами, які зв’язують фосфат, крім севеламеру.

Триметоприм/сулфаметоксазол: ніякого впливу на біодоступність МФК не спостерігалося.

Ципрофлоксацин та амоксацилін з клавулоновою кислотою: протягом декількох днів відразу після початку перорального застосування ципрофлоксацину чи амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з нирковими трансплантатами повідомлялося про зниження предозової (мінімальної) концентрації МФК приблизно на 50 %. З продовженням прийому антибіотиків даний ефект мав тенденцію до зменшення та зникав протягом декількох днів після їх припинення. Зміни предозового рівня не можуть точно свідчити про зміни загальної експозиції МФК. Відповідно, зазвичай не має потреби у зміні дози препарату Міфенакс® у разі відсутності клінічних ознак дисфункції трансплантата. Однак необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і невдовзі після лікування антибіотиками.

Норфлоксацин та метронідазол: у здорових добровольців ніякої значущої взаємодії не спостерігалося, коли мікофенолату мофетил призначали одночасно з норфлоксацином та метронідазолом окремо. Проте комбінація норфлоксацину та метронідазолу зменшувала МФК експозицію приблизно на 30 % після одноразової дози мікофенолату мофетилу.

Такролімус: у реципієнтів трансплантата печінки, які розпочали прийом мікофенолату мофетилу та такролімусу, AUC та Cmax МФК, активного метаболіту мікофенолату мофетилу, не зазнавали значного впливу мінімального рівня такролімусу. У пацієнтів з трансплантатом нирки очевидно концентрація такролімусу не зазнає впливу мікофенолату мофетилу. Проте у пацієнтів з трансплантатом печінки було підвищення AUC такролімусу приблизно на 20 % після багаторазового прийому мікофенолату мофетилу (1,5 г двічі на добу, вранці та ввечері) пацієнтами, які приймали такролімус.

 

Інші взаємодії: при одночасному призначенні пробенециду і мікофенолату мофетилу тваринам відзначалося збільшення AUC МФКГ у плазмі в 3 рази. Таким чином, інші лікарські засоби, що піддаються нирковій тубулярній секреції, можуть конкурувати з МФКГ, що призводить до збільшення плазматичної концентрації МФКГ або іншого засобу, який також підлягає тубулярній секреції.

Міфенакс® не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки обидва препарати пригнічують кістковий мозок та їх одночасне застосування не вивчалося.

Живі вакцини: живі вакцини не слід вводити пацієнтам у стані імунодепресії. Антитілоутворення у відповідь на інші вакцини може бути знижено.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Мікофенолату мофетил – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. Механізм, шляхом якого 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти пригнічує ферментну активність ІМФДГ, пов'язаний із тим, що 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти структурно імітує як кофактор нікотинаміддинуклеотидфосфат, так і каталізуючу молекулу води. Це перешкоджає окисненню інозинмонофосфату у ксантозо-5-монофосфат – дуже важливий етап біосинтезу гуанозинових нуклеотидів de novo. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти чинить більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Для профілактики відторгнення після пересадки нирки, серця чи печінки, а також для лікування рефрактерного відторгнення пересадженої нирки мікофенолат мофетилу призначають у комбінації з антитимоцитарним глобуліном, ортоклоном мишачих моноклональних антитіл, циклоспорином та кортикостероїдами.

При трансплантації нирки застосування комбінації мікофенолату мофетилу з кортикостероїдами та циклоспорином знижує частоту неефективності лікування в перші 6 місяців після трансплантації та гістологічно доведеного відторгнення під час терапії, в дозі 2 г/добу – знижує кумулятивну частоту загибелі трансплантата та летальність через 12 місяців після трансплантації нирки, але при терапії засобом у дозі 3 г/добу збільшує частоту передчасного вибування із дослідження через будь-яку причину. 

За частотою гістологічно доведеного відторгнення, летальності та повторних трансплантацій при пересадці серця мікофенолату мофетил випереджає азатіоприн. Мікофенолату мофетил у комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином більш ефективно, ніж азатіоприн, попереджує гостре відторгнення та забезпечує подібне виживання з азатіоприном у хворих з первинною пересадкою печінки. Лікування мікофенолатом мофетилом знижує частоту загибелі трансплантата або летальних наслідків через 6 місяців після початку терапії на 45 % (р = 0,062) у пацієнтів, які перенесли пересадку нирки, з рефрактерним до терапії, гострим, клітинно-опосередкованим відторгненням трансплантата.

Фармакокінетика. Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування і повний передсистемний метаболізм мікофенолату мофетилу з утворенням активного метаболіту, МФК. Як це підтверджується супресією гострого відторгнення після трансплантації нирки, імуносупресорна дія мікофенолату корелює з МФК концентрацією. Середня біодоступність мікофенолату мофетилу при пероральному прийомі, відповідно до величини МФК AUC (площа під кривою "концентрація-час"), становить 94 % відносно внутрішньовенного введення мікофенолату мофетилу. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування (МФК AUC) мікофенолату мофетилу при його призначенні по 1,5 г двічі на добу хворим після трансплантації нирки. Проте Cmax МФК при прийомі препарату під час вживання їжі знижується на 40 %. Після перорального прийому концентрація мікофенолату мофетилу в плазмі системно не визначається. МФК у клінічно значущих концентраціях на 97 % зв’язується з альбумінами плазми. В результаті ентерогепатичної рециркуляції вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі, як правило, спостерігається через 6-12 годин після прийому препарату. Зниження МФК AUC приблизно на 40 % асоційовано з одночасним введенням холестираміну (4 г тричі на добу), вказуючи на те, що це є значною частиною ентерогепатичної рециркуляції.

МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ).

2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти метаболізується в  основному під дією глюкуронілтрансферази  з  утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти. In vivo глюкоронід
2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти перетворюється у вільний
2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти під час печінково-кишкової рециркуляції.

Незначні кількості речовини (< 1 % дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолату мофетилу введена доза виділяється повністю; 93 % введеної дози виділяється із сечею, а 6 % – із калом. Велика частина (приблизно 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді МФКГ. 

У концентраціях, які зустрічаються у клінічній практиці, МФК та МФКГ не виводяться гемодіалізом. У ранньому періоді після трансплантації (< 40 днів після трансплантації) пацієнти з трансплантатом нирки, серця та печінки мають середні МФК AUC площі приблизно на 30 % нижче і Cmax приблизно на 40 % нижче, порівняно з пізнім періодом після трансплантації (3-6 місяців після трансплантації).  

 

Фармакокінетика в особливих випадках.

У пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість   клубочкової фільтрації менш  ніж 25 моль/хв/1,73 м2) середні значення МФК AUC були на 28-75 % вище, ніж середні показники, які спостерігалися у здорових добровольців або пацієнтів з меншим ступенем ниркової недостатності. Проте середні МФКГ AUC одної дози були в 3-6 разів вище у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю або  у здорових добровольців, що відповідає відомому нирковому виведенню МФКГ. Немає даних щодо пацієнтів з трансплантатами серця та печінки, з тяжкою хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів з післяопераційною затримкою функції ниркового трансплантата середня МФК AUC (0-12 годин) була подібна до тих, що спостерігаються у пацієнтів без післяопераційної затримки функції ниркового трансплантата. Середня плазматична МФКГ AUC (0-12 годин) була в 2-3 рази вище, ніж у пацієнтів без післяопераційної затримки функції ниркового трансплантата.

У добровольців з алкогольним цирозом печінкові процеси глюкоронідації МФК були відносно незмінені захворюванням паренхіми печінки. Вплив захворювання печінки на цей процес, імовірно, залежить від конкретного захворювання. Проте захворювання печінки з переважно біліарним ураженням, таке як первинний біліарний цироз, може проявити інший вплив.

Фармакокінетичні показники мікофенолату у пацієнтів літнього віку не вивчалися.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, що містять білий або майже білий порошок.

Кришка капсули: непрозора, світло-блакитного кольору, з продовгуватим написом «М», нанесеним чорними чорнилами.

Тіло капсули: непрозоре, карамельного (червоно-коричного) кольору, з продовгуватим написом «250», нанесеним чорними чорнилами.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ˚C, у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 3 або 10 блістерів у коробці.

 

Категорія  відпуску.  За рецептом.

 

Виробник. АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

 

Місцезнаходження. Н-4042, м. Дебрецен, вул. Паллагі,13, Угорщина.