АЛЕКСАН®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ, Австрія

Міжнародна непатентована назва: Cytarabine

АТ код: L01BC01

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій та інфузій, 50 мг/мл по 10 мл (500 мг), по 20 мл (1000 мг), по 40 мл (2000 мг) у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить: 50 мг цитарабіну

Допоміжні речовини: Натрію лактат, кислота молочна, вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: У вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування дорослих і дітей, хворих на:
• Гострий мієлоїдний лейкоз.
• Гострий лімфобластний лейкоз.
• Хронічний мієлоїдний лейкоз.
• Неходжкінські лімфоми проміжного або високого ступеня злоякісності (зокрема, лімфобластні неходжкінські лімфоми і лімфоми типу Беркіта).
Можна застосовувати інтратекально у вигляді монотерапії або у поєднанні з метотрексатом і кортикостероїдами для профілактики і лікування нейролейкозу.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1150/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АЛЕКСАН®

(ALEXAN®)

 

Склад:

діюча речовина: cytarabine;

1 мл розчину містить 50 мг цитарабіну;

допоміжні речовини: натрію лактату розчин, кислота молочна, вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій та інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B C01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування дорослих і дітей, хворих на:

·      Гострий мієлоїдний лейкоз.

·      Гострий лімфобластний лейкоз.

·      Хронічний мієлоїдний лейкоз.

·      Неходжкінські лімфоми проміжного або високого ступеня злоякісності (зокрема, лімфобластні неходжкінські лімфоми і лімфоми типу Беркіта).

Можна застосовувати інтратекально у вигляді монотерапії або у поєднанні з метотрексатом і кортикостероїдами для профілактики і лікування нейролейкозу.

 

Протипоказання.

·      Пацієнтам, які раніше лікувалися препаратами з мієлосупресивною дією, не слід призначати Алексан® (окрім випадків, коли така терапія є життєво необхідною, на думку лікаря).

·      Підвищена чутливість до цитарабіну або інших інгредієнтів препарату.

·      Вагітність і період годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Алексан® має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога або гематолога в умовах спеціалізованого стаціонару з відповідним лабораторним і реанімаційним забезпеченням.

Алексан® може застосовуватися у вигляді монотерапії, але частіше його призначають у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами.

Розчин для інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

При введенні шляхом швидкої внутрішньовенної інфузії пацієнти можуть переносити вищі дози цитарабіну, ніж при введенні шляхом повільної інфузії. Це явище пов'язане зі швидкою інактивацією і короткою експозицією високих концентрацій цитарабіну після швидкого внутрішньовенного введення препарату. При обох способах застосування нормальні і неопластичні клітини реагують на терапію подібним чином і до теперішнього часу не було продемонстровано явної клінічної переваги швидкої або повільної внутрішньовенної інфузії.

Дози і схеми лікування обирають з урахуванням діагнозу і стану хворого.

Алексан® можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії або ін'єкції, а також підшкірно та інтратекально.

Індукція ремісії при лейкозі

При терапії звичайними дозами для індукції ремісії Алексан® застосовують у дозі 100‑200 мг/м2 поверхні тіла на добу протягом 5-10 днів. Найчастіше препарат вводять шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії або швидких внутрішньовенних інфузій.

Тривалість і частота курсів лікування визначаються з урахуванням клінічних і морфологічних показників (функції кісткового мозку).

Підтримуюча терапія

Алексан® вводять у дозі 70-200 мг/м2 поверхні тіла на добу протягом 5 днів з повторенням курсів кожні 4 тижні або застосовують один раз на тиждень. Вводять препарат шляхом швидких внутрішньовенних ін'єкцій або підшкірно.

Терапія неходжкінських лімфом

Застосовують різні схеми поліхіміотерапії.

Терапія високими дозами

При високодозовій терапії Алексан® зазвичай вводять у дозі 1-3 г/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю 1-3 години з інтервалами 12 годин протягом 4-6 днів.

Інтратекальне застосування

Застосовують різні схеми інтратекального лікування цитарабіном. Зазвичай препарат вводять у дозах від 5 до 75 мг/м2 поверхні тіла, найчастіше в дозі 30 мг/м2 поверхні тіла один раз у 4 дні до зникнення або значного зменшення кількості злоякісних клітин у цереброспінальній рідині.

Якщо потрібен розведений розчин для  інтратекального застосування, препарат розводять лише 0,9 % розчином натрію хлориду, що не містить консервантів.

Лікування дітей

Алексан® можна вводити дітям внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово та інтратекально. Дози можуть бути у межах від 1 мг/кг маси тіла до 3000 мг/м2 поверхні тіла, залежно від захворювання та схеми лікування. У разі інтратекального застосування дози зазвичай визначають з урахуванням віку дитини.

 

Побічні реакції.

Побічні ефекти при лікуванні цитарабіном є дозозалежними. Найчастіше спостерігаються пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

За частотою побічні реакції розподіляють на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).    

З боку серцевої системи

Непоширені: перикардит, біль у грудях.

Поодинокі: аритмія, кардіоміопатія.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Поширені: анемія, мегалобластоз, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, кровотечі.

Непоширені: сепсис, імуносупресія.

З боку нервової системи

Поширені: головний біль, запаморочення, неврит; при лікуванні високими дозами – дисфункція головного мозку і мозочка з такими проявами, як сплутаність свідомості, дизартрія, ністагм, судомні напади (при інтратекальному введенні).

Непоширені: параплегія (при інтратекальному введенні).

Поодинокі: некротизуюча лейкоенцефалопатія, параплегія або квадриплегія (при інтратекальному введенні).

Імовірність нейротоксичних ефектів вище при:

·      Інтратекальній терапії цитарабіном.

·      Інтратекальному застосуванні цитарабіну у поєднанні з іншими нейротоксичними методами лікування (променевою терапією, високодозовою або інтратекальною терапією метотрексатом).

·      Інтратекальному застосуванні цитарабіну через короткі інтервали часу або у дозах понад 30 мг/м2 поверхні тіла.

З боку органа зору

Поширені: оборотний геморагічний кон'юнктивіт (з такими проявами як фотофобія, печія або біль в очах, порушення зору, виражена сльозотеча), кератит. Для профілактики розвитку геморагічного кон'юнктивіту рекомендується місцеве застосування глюкокортикостероїдів.

Поодинокі: сліпота (після інтратекального застосування цитарабіну).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Непоширені: пневмонія, задишка, інтерстиціальний пневмоніт, раптовий респіраторний дистрес-синдром, який прогресує до набряку легенів, біль у горлі.

З боку травного тракту

Поширені: запалення або виразкування ротової порожнини і ануса, запалення слизових оболонок, стоматит, анорексія, дисфагія, абдомінальний біль, нудота, блювання, діарея.

Непоширені: езофагіт, виразка стравоходу, кистозний пневматоз кишечнику, некротизуючий коліт, перфорація шлунково-кишкового тракту, нудота, блювання після інтратекального застосування.

З боку нирок та сечовидільної системи

Непоширені: порушення функції нирок, затримка сечі.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Поширені: бульозна еритема, кропив'янка, васкуліт, алопеція (оборотні).

Непоширені: пігментація шкіри, панікуліт у місці ін'єкції, виразки на шкірі, свербіж, печіння і біль у долонях і підошвах.

Поодинокі: нейтрофільний екзокринний гідраденіт.

З боку м'язово-скелетної системи та м'яких тканин

Непоширені: міалгія, артралгія.

Поодинокі: рабдоміоліз.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Поширені: пропасниця, тромбофлебіт у місці ін'єкції, гіперурикемія.

Непоширені: пропасниця після інтратекального застосування.

З боку імунної системи:

Дуже поширені: цитарабіновий синдром з такими проявами, як пропасниця, міалгія, біль у кістках,  періодичний біль у грудях, висипи, кон'юнктивіт, нудота. Ці симптоми зазвичай спостерігаються протягом 6-12 годин після введення препарату. Для профілактики та лікування цього синдрому можуть застосовуватися глюкокортикостероїди. Якщо ці заходи є ефективними, лікування цитарабіном може бути продовжене. Мієлосупресія в таких випадках може бути тяжчою і тривалішою.

Непоширені: алергічний набряк, анафілаксія (був відзначений один випадок розвитку кардіопульмонального шоку одразу ж після внутрішньовенного введення цитарабіну, що вимагало застосування реанімаційних заходів).

З боку гепатобіліарної системи

Поширені: підвищення рівнів печінкових ферментів (оборотне).

Непоширені: жовтяниця.

 

Передозування.

При передозуванні цитарабіну можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку, наслідком чого можуть бути масивні кровотечі, розвиток інфекцій, що загрожують життю, а також нейротоксичні ураження.

У разі передозування препарат відміняють і вживають відповідні підтримуючі заходи (переливання цільної крові або тромбоцитарної маси, антибіотикотерапія).

Цитарабін виводиться шляхом гемодіалізу. Проте відомостей щодо ефективності цього методу при передозуванні немає.

Оскільки специфічного антидоту цитарабіну не існує, слід бути дуже уважним при введенні кожної дози цитарабіну.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Є підстави вважати, що цитарабін може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не слід застосовувати в період вагітності.

У разі застосування за життєвими показаннями лікар має ретельно оцінювати співвідношення очікуваної користі для матері та потенційного ризику для плода, а також інформувати пацієнтку про можливу шкідливу дію цитарабіну на плід.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії цитарабіном.

Оскільки лікування цитарабіном може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому, необхідно потурбуватися щодо кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії.

У період лікування цитарабіном годування груддю необхідно припинити.

 

Діти.

Препарат застосовують дітям будь-якого віку.

 

Особливі заходи безпеки.

Для  інтратекального застосування препарат необхідно розводити лише 0,9 % розчином натрію хлориду, що не містить консервантів.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходи для запобігання попаданню розчинів  цитарабіну на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води, а потім водою з милом. При попаданні розчинів  цитарабіну в очі їх слід негайно промити водою і звернутися за допомогою до лікаря-офтальмолога.

Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом.

Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчину для інфузій і введення препарату, необхідно знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Випадково пролитий або розбризканий препарат можна інактивувати 5 % розчином натрію гіпохлориту. Всі матеріали, які використовувалися при прибиранні, потрібно знищувати так само, як це зазначено вище.

 

Особливості застосування.

Перед початком лікування препаратом Алексан® необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням основних гематологічних показників.

Лікування гострого лейкозу має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога в умовах стаціонару, оскільки такі хворі потребують ретельного нагляду і регулярного контролю функції печінки, нирок та основних гематологічних показників.

Рекомендується регулярно визначати рівні сечової кислоти у крові, оскільки внаслідок лізису неопластичних клітин може розвинутися гіперурикемія. При лікуванні пацієнтів з великою кількістю бластних клітин або великими пухлинними масами (при неходжкінських лімфомах) необхідна профілактика гіперурикемії.

Швидкі внутрішньовенні інфузії препарату переносяться краще, ніж повільні інфузії.

При лікуванні цитарабіном хворих із наявними порушеннями функції печінки необхідна особлива обережність і ретельна оцінка співвідношення ризику і очікуваної користі від терапії.

Алексан® не слід призначати пацієнтам з гострими і серйозними інфекціями.

Окрім очікуваних небажаних ефектів з боку системи кровотворення, цитарабін може спричиняти серйозні, інколи загрозливі для життя побічні ефекти з боку центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту і легенів.

У процесі високодозової терапії цитарабіном необхідно регулярно досліджувати функцію центральної нервової системи і легенів.

Необхідно регулярно промивати очі для запобігання офтальмологічним ускладненням.

У разі розвитку тяжких реакцій з боку шлунково-кишкового тракту призначають підтримуюче лікування.

Пацієнти з наявними до початку терапії цитарабіном виразками шлунково-кишкового тракту мають перебувати під ретельним наглядом для своєчасного виявлення ознак кровотечі.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Цитарабін чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти, як блювання, запаморочення і офтальмологічні порушення, йому не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

При комбінованій терапії цитарабіном та іншими онколітичними лікарськими засобами, мієлосупресивними препаратами, а також променевою терапією може послаблюватися імуносупресивна дія зазначених препаратів. У таких випадках може бути необхідною корекція доз.

У період лікування цитарабіном необхідно контролювати рівні дигоксину в плазмі крові, оскільки навіть одноразове введення цитарабіну може змінити рівноважну концентрацію дигоксину в плазмі. Проте цитарабін не впливає на концентрацію дигітоксину в плазмі крові, тому слід розглянути доцільність заміни дигоксину на дигітоксин у період лікування цитарабіном.

Дослідження in vitro показали, що цитарабін послаблює дію гентаміцину щодо Klebsiella pneumoniae. У разі неефективності терапії гентаміцином необхідно змінити антибіотик.

При застосуванні цитарабіну в поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами їхня токсична дія посилюється, особливо на систему кровотворення.

При комбінованому застосуванні флуцитозину і цитарабіну ефективність лікування флуцитозином знижується.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Активним інгредієнтом препарату Алексан® є цитарабін – цитотоксична сполука з класу антиметаболітів, підгрупи антагоністів піримідину. Антинеопластична дія цитарабіну є фазоспецифічною і виявляється лише під час S-фази клітинного циклу. На внутрішньоклітинному рівні цитарабін трансформується у активний метаболіт цитарабін-5'-трифосфат (ара-ЦТФ), механізм дії якого не повністю вивчений. Імовірно цитотоксичний ефект ара-ЦТФ пов'язаний у першу чергу з інгібуванням ДНК полімерази, хоча певною мірою він може також пояснюватися інкорпорацією цитарабіну в молекули ДНК і РНК. Було показано, що цитарабін чинить цитотоксичну дію на широкий спектр проліферуючих культур клітин ссавців.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Цитарабін швидко метаболізується і при пероральному застосуванні неефективний. У шлунково-кишковому тракті абсорбується менше 20 % прийнятої перорально дози.

При безперервному внутрішньовенному введенні досягається практично постійна концентрація цитарабіну в плазмі крові.

Після підшкірного або внутрішньом'язового введення максимальна концентрація цитарабіну в плазмі крові досягається приблизно через 20-60 хвилин, однак вона значно нижча за показники при внутрішньовенному введенні.

Спостерігається значна інтеріндивідуальна варіабельність концентрацій цитарабіну в плазмі крові після введення однакових доз. Деякі дослідження свідчать про те, що ці варіації можуть бути прогностичним фактором ефективності терапії – при високих концентраціях у сироватці крові є вищою ймовірність досягнення гематологічної ремісії.

Розподіл

Об'єм розподілу цитарабіну складає 0,7 л/кг. Для профілактики і лікування нейролейкозу цитарабін слід застосовувати інтратекально, оскільки при внутрішньовенному введенні він проникає через гематоенцефалічний бар'єр в обмеженій кількості. Після інтратекального введення цитарабін виявляється в плазмі крові у дуже низьких концентраціях.

Метаболізм

Цитарабін швидко трансформується при участі дезоксицитидинкінази та інших нуклеотидаз у свою активну форму (цитарабін-5'-трифосфат) шляхом фосфорилювання в лейкозних бластних клітинах і здоровому кістковому мозку. Під час подальшої метаболічної трансформації при участі цитидиндезамінази утворюється неактивний метаболіт урациларабінозид (1-β-D-арабінофураносилурацил). Це відбувається переважно у печінці та меншою мірою в інших тканинах і крові.

Вважається, що співвідношення рівнів дезоксицитидинкінази і цитидиндезамінази є важливим чинником, від якого залежить чутливість або резистентність клітин до цитарабіну.

Зв'язування з білками

Незначна кількість цитарабіну (13,3 %) зв'язується з білками плазми крові при концентраціях у межах від 0,005 до 1 мг/л. Ступінь зв'язування не залежить від концентрації у зазначеному діапазоні.

Екскреція

Процес елімінації цитарабіну з плазми крові після швидкої внутрішньовенної інфузії має двохфазний характер. Період напіввиведення в початковій фазі розподілу становить приблизно 10 хвилин, а у другій фазі виведення – 1-3 години.

Приблизно 80 % дози цитарабіну екскретується із сечею протягом 24 годин, 90 % – у вигляді неактивного метаболіту і 10 % – у вигляді незміненої вихідної сполуки.

Унаслідок низької активності цитидиндезамінази в цереброспінальній рідині період напіввиведення цитарабіну з тканин центральної нервової системи складає 3-3,5 години.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Несумісність.

Розчин для інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Алексан® не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Була виявлена фізична несумісність цитарабіну з гепарином, інсуліном, метотрексатом, 5‑фторурацилом, нафциліном, оксациліном, бензилпеніциліном і метилпреднізолону натрію сукцинатом.

 

Термін придатності.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 4 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C і протягом 24 годин у разі зберігання при температурі не вище 25 °C.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використали негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, або 12 годин при температурі не вище 25 °C, якщо тільки розчин не готували у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

 

Упаковка.

По 10 мл (500 мг), 20 мл (1000 мг) або 40 мл (2000 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з галобутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

 

Місцезнаходження.

Мондзеєштрасе, 11

А-4866 Унтерах, Австрія.