ЕФАВІРЕНЗ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: СТРАЙДС АРКОЛАБ ЛІМІТЕД, Індія

Міжнародна непатентована назва: Efavirenz

АТ код: J05AG03

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг № 90 у контейнерах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг ефавірензу.

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат; суміш для плівкового покриття Opadry Brown (гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)).

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих та дітей віком від 3 років.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11463/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕФАВІРЕНЗ

(Efavirenz)

 

Склад:

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг або 600 мг ефавірензу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат; суміш для плівкового покриття Opadry Brown (гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)). 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Притивірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.  Ефавіренз. Код АТС J05А G03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих та дітей віком від 3 років.

 

Протипоказання.

Пацієнти з клінічно значущою підвищеною чутливістю до активної речовини або інших компонентів, які входять до складу препарату.

Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайлд-П’ю).

Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавірензу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних і/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад серцевої аритмії, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).

Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові й зменшення клінічної ефективності ефавірензу.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен проводити лікар, який досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Ефавіренз застосовують у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Рекомендовано приймати Ефавіренз натще. Встановлено зростання концентрації Ефавірензу в  плазмі крові при призначенні Ефавірензу з їжею, що може призвести до зростання частоти виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Дорослі. рекомендована доза Ефавірензу в комбінації з нуклеозидами, інгібіторами зворотної транскриптази та інгібітором протеази або без нього, становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Діти віком від 3 років. Рекомендована доза Ефавірензу в комбінації з інгібітором протеази й/або нуклеозидами, інгібіторами зворотної транскриптази, для пацієнтів  у віці від 3 до 17 років описана в таблиці. Ефавіренз у таблетках потрібно призначати тільки тим дітям, які можуть проковтнути таблетку. Ефавіренз не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або вагою менше 13 кг, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам цієї вікової групи.

                                                                                    Таблиця

Дозування для застосування в педіатрії (1 раз на добу)

 

 

*Застосовуються таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 200 мг і 600 мг. Для дозувань 250 мг і 350 мг слід застосовувати препарати ефавірензу у відповідних лікарських формах.

Корекція дозування. якщо Ефавіренз призначають разом з вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 годин; дозу Ефавірензу потрібно зменшити на  50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефавірензу потрібно відновити.

Якщо Ефавіренз призначають разом з рифампіцином, дозу Ефавірензу потрібно збільшити до 800 мг/добу (для дорослих).

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ефавірензу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % препарату, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнти повинні пройти ретельне обстеження на предмет виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Побічні реакції.

Найпоширенішими побічними реакціями при прийомі препарату були висипання (11,6 %), нудота (8,5 %), головний біль (5,7 %) та втома (5,5 %).

Частота явищ визначається такою класифікацією: дуже поширені (≥ 1/10), поширені         (≥ 1/100; < 1/10), непоширені (≥ 1/1000; < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000; < 1/1 000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

З боку нервової системи.

Поширені: запаморочення, порушення сну (безсоння, підвищена сонливість), розлад уваги, головний біль, патологічні сновидіння.

Непоширені: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, судоми, сплутаність свідомості, патологічне мислення.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають через 2 - 4 тижні.

З боку органів зору.

Непоширені: розпливчасте бачення.

 

З боку органів слуху.

Непоширені: запаморочення.

 

З боку травної системи.

Поширені: нудота, блювання, діарея, біль у животі.

Непоширені: гострий панкреатит.

 

З боку шкіри.

Дуже поширені: висипання.

Поширені: свербіж.

Непоширені: ексудативна мультиформна еритема.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання без системних симптомів (з’являлися протягом перших двох тижнів, у більшості пацієнтів висипання проходили після місяця лікування). Можливе повторне призначення препарату пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипань.  При повторному призначенні рекомендовано призначати відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Дуже рідко поширені: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона; прогресуючі висипання з подальшим відшаруванням та ураженням слизових оболонок (разом з підвищенням температури тіла), фото алергічні дерматити.

 

З боку імунної системи.

Поширені: підвищена чутливість.

 

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Непоширені: гострий гепатит.

 

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Непоширені: гінекомастія.

 

З боку психіки.

Поширені: депресія, занепокоєння, безсоння, паталогічні сновидіння.

Непоширені: схильність до стану афекту, агресія, ейфорія, галюцинації, параноїдальні та маніакальні реакції, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

 

 

Інші.

Поширені: підвищена стомлюваність.

 

Синдром реактивації імунної системи. У пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть почастішати запальні реакції на безсимптомний та залишковий опортуністичний патоген.

 

Ліподистрофія та метаболічні порушення. Вважається, що КАРТ спричинює перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) в інфікованих ВІЛ пацієнтів, що включає втрату периферичної та підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального та вісцерального шару, гіпертрофію молочних залоз та накопичення жиру в спинно-шийному відділі (горб буйвола).

КАРТ пов'язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Остеонекроз. Є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

 

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти.

Поширені: підвищення рівня АЛТ та АСТ, гамаглютамілтрансферази (ГГТ). Ізольоване підвищення ГГТ може бути ознакою індукції ферментів.

Амілаза.

Дуже поширені: безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.

Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові невідомо.

Ліпіди.

Непоширені: підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та тригліцеридів. На зміну рівня ліпідів можуть впливати такі фактори, як тривалість лікування й інші компоненти антиретровірусної терапії.

 

Взаємодія з тестом на канабіноїди. Ефавіренз не зв’язується з канабиноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у пацієнтів, які одержували ефавіренз.

 

Діти. Небажані явища у дітей у більшості випадків аналогічні таким, які спостерігаються у дорослих. У дітей висипання зустрічаються частіше, ніж у дорослих, і частіше бувають вищого ступеня тяжкості. Призначення відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії Ефавірензом з метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми зустрічаються в дітей рідко та у більшості випадків помірного ступеня. Спостерігалися симптоми з боку нервової системи помірної інтенсивності, головним чином запаморочення. Виражені симптоми не були відзначені в жодної дитини, і не було необхідності припиняти прийом препарату через розвиток симптоматики з боку нервової системи.

 

Передозування.

У деяких пацієнтів, що випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м’язові скорочення.

У випадку передозування ефавірензу лікування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму та спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренз активно зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Перед початком лікування жінки репродуктивного віку повинні тестуватися на вагітність. Під час терапії вони повинні застосовувати методи бар’єрної контрацепція разом з іншими методами контрацепції (наприклад пероральними або гормональними контрацептивами). Під час вагітності лікування препаратом допустиме тільки у тих випадках, коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю не рекомендоване у зв’язку з потенційним ризиком передачі вірусу від матері до дитини. Ефавіренз екскретується у грудне молоко.

 

Діти.

Застосування ефавірензу дітям віком до 3 років або вагою менше 13 кг не досліджувалося. Тому ефавіренз не треба призначати дітям віком до 3 років.

 

Особливості застосування.

Немає достатніх клінічних даних про застосування Ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: пацієнтам із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм3, а також при неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак на сьогодні немає достатніх даних про ефективність застосування комбінованої терапії на основі інгібітору протеази за умови відсутності клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, до складу якої входить Ефавіренз.

Ефавіренз не можна використовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не потрібно додавати як єдиний засіб при неефективній терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренз застосовується як монотерапія. При виборі нового антиретровірусного засобу для використання в комбінації з ефавірензом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

При призначенні препаратів одночасно з Ефавірензом лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренз, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У випадку, коли прийом якого-небудь антиретровірусного препарату в складі комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений відразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервами та  наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену ймовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Судоми. У пацієнтів, що одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну в плазмі знижувалися при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, що мають судоми в анамнезі.

Прийом їжі. Призначення Ефавірензу під час прийому їжі  може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Ефавіренз натще, переважно перед сном.

Захворювання печінки. Оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно за участі системи цитохрому P450, а також у зв’язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості. Пацієнти повинні бути під ретельним наглядом щодо виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека й ефективність застосування ефавірензу пацієнтам із серйозними порушеннями функції печінки не встановлені. Ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит,  частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується й повинна спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо з’являються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню границю норми більше ніж у 5 разів, то необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, що одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність. фармакокінетика ефавірензу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незмінному стані в сечу виділяється менше 1 % препарату, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому в таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку. Сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень за участі достатньої кількості пацієнтів відповідного віку не проводилося.

Ефавіренз у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, не застосовують пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози (хвороба Лаппа). Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для перорального застосування, що не містить лактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальних досліджень з оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність керувати автомобілем та складними механізмами не проводили. Ефавіренз може спричиняти запаморочення, зниження концентрації й/або сонливість. Пацієнти повинні бути проінструктовані про те, що, якщо в них з’являються подібні симптоми, вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як водіння автомобіля й керування складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренз є індуктором CYP3A4 та інгібітором деяких ізоферментів CYP, у тому числі CYP3A4. При одночасному застосуванні ефавірензу з іншими препаратами, що є субстратами для CYP3A4, може спостерігатися зниження їх концентрацій у плазмі крові. Зміна дії ефавірензу також може відбуватися при його застосуванні одночасно з лікарськими засобами або продуктами харчування, що впливають на активність CYP3A4 (наприклад з грейпфрутовим соком).

Ефавіренз не повинен застосовуватися одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном).

Супутні антиретровірусні засоби.

Інгібітори протеази.

Ампренавір. якщо ефавіренз застосовують у комбінації з ампренавіром (у дозі 600 мг        2 рази на добу) і ритонавіром (у дозі 100 або 200 мг 2 рази на добу), коригування дози не потрібне. Крім того, якщо ефавіренз застосовується одночасно з ампренавіром і нелфінавіром, то для жодного з препаратів коригування дози також не потрібне. Застосування ефавірензу в комбінації з ампренавіром та саквінавіром не рекомендується, оскільки ефект обох інгібіторів протеази може істотно знижуватися. Щодо застосування ампренавіру в комбінації з іншим інгібітором протеази та ефавірензом дітям та пацієнтам з порушенням функції нирок, то дати які-небудь рекомендації з дозування немає можливості. Необхідно уникати застосовування таких комбінацій пацієнтам з порушенням функції печінки.

Атазанавір. Одночасне застосування ефавірензу та атазанавіру в комбінації з ритонавіром може призвести до посилення виведення ефавірензу, що може погіршити профіль толерантності ефавірензу. Застосування ефавірензу 600 мг із атазанавіром у комбінації з низькими дозами  ритонавіру призводить до істотного зниження виведення атазанавіру, що вимагає корекції дози атазанавіру.

Індинавір. Коректування дози ефавірензу при призначенні індинавіру або індинавіру/ритонавіру не потрібне. Для призначення разом з ефавірензом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. нижче рекомендації щодо ритоновіру.

Лопінавір/ритонавір. При застосуванні комбінації ефавірензу і двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази дозування лопінавіру/ритонавіру 533/133 мг 2 рази на добу показали аналогічні концентрації лопінавіру в плазмі крові, що і дозування лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу без ефавірензу (історичні дані). При одночасному застосуванні з ефавірензом може виникнути потреба у збільшенні дозування лопінавіру/ритонавіру на 33 % (4 капсули/6,5 мл 2 рази на добу замість 3 капсул/5 мл        2 рази на добу). Корекцію дози необхідно проводити з особливою обережністю, оскільки деяким пацієнтам збільшення дози може бути протипоказане. Для призначення разом з ефавірензом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. нижче рекомендації щодо ритоновіру.

Нелфінавір. При використанні у комбінації з ефавірензом площа під кривою «концентрація-час» і Cmax нелфінавіру збільшилися на 20 % і 21 % відповідно. У більшості випадків така комбінація переносилася добре. При призначенні ефавірензу в комбінації з нелфінавіром корекція дози не потрібна.

Ритонавір. При одночасному застосуванні ефавірензу й ритонавіру у дозі 500 мг або      600 мг 2 рази на добу відзначалася погана переносимість даної комбінації (запаморочення, нудота, парестезії й підвищення активності печінкових ферментів). Дані щодо переносимості комбінації ефавірензу з низькою дозою ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) відсутні. При застосуванні ефавірензу за схемою, що включає низькі дози ритонавіру, потрібно брати до уваги  можливість збільшення відсотка небажаних явищ, пов’язаних із прийомом ефавірензу, внаслідок можливої фармакодинамічної взаємодії.

Саквінавір. При застосуванні саквінавіру (у дозі 1200 мг 3 рази на добу в м’яких капсулах) у комбінації з ефавірензом площа під кривою «концентрація-час» і максимальна концентрація (Cmax) саквінавіру зменшилися на 62 % і 50 % відповідно. Застосовувати ефавіренз у комбінації із саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендується.

Саквінавір/ритонавір. Дані про можливу взаємодію ефавірензу й комбінації саквінавір + ритонавір відсутні. Для призначення разом з ефавірензом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. вище рекомендації щодо ритоновіру.

Нуклеозиди – інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження з оцінки взаємодії між ефавірензом і комбінацією зидовудин + ламівудин проводилися за участі ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Жодних клінічно значимих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося. Спеціальних досліджень з оцінки взаємодій між ефавірензом та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводили. Жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій очікувати не доводиться, оскільки метаболізм нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази відрізняється від метаболізму ефавірензу, і тому конкуренція за ті самі метаболічні ферменти й шляхи виведення навряд чи можлива.

Ненуклеозиди – інгібітори зворотної транскриптази. Досліджень з оцінки застосування ефавірензу в комбінації з іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводили, тому дані про можливі фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії відсутні.

Протимікробні засоби

Рифампіцин. У неінфікованих добровольців рифампіцин зменшив площу під кривою «концентрація-час» ефавірензу на 26 % і Cmax на 20 %. При призначенні одночасно з рифампіцином дозу ефавірензу потрібно збільшити до 800 мг/доба. При призначенні одночасно з ефавірензом корекція дози рифампіцину не потрібна. В ході одного дослідження за участі неінфікованих добровольців ефавіренз спричиняв зменшення площі під кривою «концентрація-час» і Cmax рифабутину на 32 % і 38 % відповідно. Рифабутин будь-якого істотного впливу на фармакокінетику ефавірензу не зробив. На підставі цих даних можна зробити висновок про те, що добова доза рифабутину повинна бути збільшена на 50 % при одночасному застосуванні з ефавірензом і що доза рифабутину може бути подвоєна для режимів терапії, у яких рифабутин приймають 2 або 3 рази на тиждень у комбінації з ефавірензом.

Макролідні антибіотики

Азитроміцин. Одночасне призначення одноразових доз азитроміцину та багаторазових доз ефавірензу в неінфікованих добровольців не призвело до будь-якої клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. При призначенні азитроміцину в комбінації з ефавірензом коректування дози не потрібне.

Кларитроміцин. Одночасне застосування 400 мг ефавірензу 1 раз на добу та кларитроміцину в дозі 500 мг кожні 12 годин протягом семи днів виявило значний вплив ефавірензу на фармакокінетику кларитроміцину. При одночасному застосуванні з ефавірензом площа під кривою «концентрація-час» і Cmax кларитроміцину зменшилися на 39 % і 26 % відповідно, тоді як площа під кривою «концентрація-час» і Cmax активного дигідроксиметаболіту кларитроміцину збільшилися на 34 % і 49 % відповідно. Клінічна значущість цих змін концентрацій кларитроміцину в плазмі крові не встановлена. При одержанні комбінації ефавірензу та кларитроміцину в 46 % неінфікованих добровольців з’явилося висипання. При одночасному призначенні кларитроміцину корекція дози ефавірензу не потрібна. Можливе застосування препаратів, альтернативних кларитроміцину.

Застосування інших макролідних антибіотиків, таких як еритроміцин, у комбінації з ефавірензом не досліджувалося.

Протигрибкові засоби

Вориконазол. Одночасне призначення ефавірензу (400 мг на добу перорально) та вориконазолу (200 мг двічі на день перорально) неінфікованим добровольцям призвело до двох типів взаємодії. Площа під кривою «концентрація-час» і Cmax вориконазолу знизилися в середньому на 77 % і 61 % відповідно, тоді як у другому випадку площа під кривою «концентрація-час» і Cmax  ефавірензу підвищилися в середньому на 44 % і 38 % відповідно. Одночасне призначення ефавірензу та стандартних доз вориконазолу протипоказане.

Надалі спільне призначення ефавірензу (300 мг на добу перорально) та вориконазолу   (200 мг двічі на день перорально) неінфікованим добровольцям призвело до зниження площі під кривою «концентрація-час» вориконазолу на 7 % і підвищення Cmax  на 23 % порівняно із призначенням тільки 200 мг вориконазолу двічі на добу. Розходження не були визнані клінічно значущими. Площа під кривою «концентрація-час» ефавірензу збільшилася на 17 % і Cmax була еквівалентна такій при призначенні тільки ефавірензу в дозі 600 мг на добу.

При призначенні ефавірензу з вориконазолом підтримуючу дозу вориконазолу потрібно збільшити до 400 мг двічі на добу, а дозу ефавірензу – знизити на 50 %, тобто 300 мг на добу. При припиненні лікування вориконазолом потрібно відновити первинну дозу ефавірензу.

Ітраконазол. Одночасне призначення ефавірензу (600 мг на добу перорально) з ітраконазолом (200 мг перорально кожні 12 годин) неінфікованим добровольцям  призводило до зниження площі під кривою «концентрація-час», Cmax  і Cmin  ітраконазолу на 39 %, 37 % і 44 % відповідно, а гідроксиітраконазолу на 37 %, 35 % і 43 % відповідно порівняно із призначенням тільки ітраконазолу. Фармакокінетика  ефавірензу не змінювалася; оскільки не було розроблено рекомендацій з дозування ітраконазолу, потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.

Інші протигрибкові препарати. При одночасному призначенні флуконазолу та ефавірензу неінфікованим добровольцям будь-яких клінічно значимих фармакокінетичних взаємодій не відзначалося. Можливі взаємодії між ефавіренцом і іншими протигрибковими засобами із групи імідазолу, наприклад кетоконазолом, не досліджувалися.

Антациди/фамотидин. Антациди, що містять гідроксид алюмінію або магнію, і фамотидин не змінили всмоктування ефавірензу в неінфікованих добровольців. На підставі цих даних можна зробити припущення про те, що зміна шлункового рН у зв’язку із прийомом інших лікарських засобів, швидше за все, не вплине на всмоктування ефавірензу.

Протисудомні засоби

Карбамазепін. Одночасне призначення ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) і карбамазепіну (400 мг 1 раз на добу) неінфікованим добровольцям призвело до двох типів взаємодії. Площа під кривою «концентрація-час», Cmax і Cmin  карбамазепіну знизилися на  27 %, 20 % і 35 % відповідно, тоді як площа під кривою «концентрація-час», Cmax і Cmin ефавірензу знизилися на 36 %, 22 % і 47 % відповідно. Площа під кривою «концентрація-час», Cmax і Cmin активного метаболіту карбамазепіну епоксиду залишилася незміненою. Рівні карбамазепіну в плазмі потрібно періодично перевіряти. Немає даних щодо одночасного застосування високих доз цього препарату. Таким чином, немає рекомендацій щодо дозування й потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.

Інші антиконвульсанти. Дані про можливу взаємодію між ефавірензом та  фенітоїном, фенобарбіталом або іншими протисудомними засобами, у метаболізмі яких бере участь фермент CYP450, відсутні. При одночасному призначенні цих препаратів та ефавірензу існує ймовірність зниження або підвищення концентрацій кожного препарату в плазмі крові, тому необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. Спеціальних вивчень взаємодії ефавірензу й вигабартину або габапентину не проводили. Не передбачаються клінічно значимі взаємодії, оскільки вигабартин і габапентин виводяться в незміненому стані із сечею, і малоймовірно, що вони мають ті ж шляхи виведення, що й ефавіренз.

Препарати, що знижують рівень ліпідів

Одночасне призначення ефавірензу й інгібіторів ГАМК-КоА-редуктази – аторвастатину, правастатину або симвастатину – призводило до зниження плазмових концентрацій статинів у здорових добровольців. Рівень холестерину повинен періодично перевірятися. Може бути рекомендована корекція дози статинів (див. Інструкцію для застосування цих препаратів).

Аторвастатин. Одночасне призначення ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) і аторвастатину (10 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження площі під кривою «концентрація-час» і Cmax  аторвастатину на 43 % і 12 % відповідно, 2-гідроксіаторвастатину на 35 % і 13 % відповідно, 4-гідроксиаторвастатину на 4 % і 47 % відповідно, і загальної активності інгібіторів ГАМК-КоА-редуктази на 34 % і 20  % відповідно порівняно із прийомом тільки аторвастатину.

Парвастатин. Одночасне призначення ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) і парвастатину (40 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження площі під кривою «концентрація-час» і Cmax  аторвастатину на 40 % і 18 % відповідно порівняно із прийомом тільки парвастатину.

Симвастатин. Спільне призначення ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) і симвастатину (40 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження площі під кривою «концентрація-час» і Cmax  аторвастатину на 69 % і 76 % відповідно, симвастатинової кислоти на 58 % і 51 % відповідно і загальної активності інгібіторів ГАМК-КоА-редуктази на 60 % і 70 % відповідно порівняно із прийомом тільки симвастатину.

Одночасне призначення ефавірензу та аторвастатину, правастатину або симвастатину  не впливало на рівні площі під кривою «концентрація-час» або Cmax. Немає необхідності в корекції дози ефавірензу.

Інші взаємодії

Антациди/фамотидин. Ні антациди, що містять гідроксид алюмінію/магнію, ні фамотидин не впливали на абсорбцію ефавірензу в здорових добровольців. Ці дані показують, що зміна шлункової кислотності іншими медичними препаратами не повинна впливати на абсорбцію ефавірензу.

Пероральні протизаплідні засоби. Єдиним компонентом пероральних протизаплідних засобів, що досліджувався, є етинілестрадіол. Площа під кривою «концентрація-час» після прийому одноразової дози етинілестрадіолу збільшилася (37 %) після багаторазового прийому ефавірензу. Будь-яких істотних змін Cmax етинілестрадіолу не відзначалося. Клінічна значущість цих ефектів невідома. Ніякого впливу на Cmax або площу під кривою «концентрація-час» ефавірензу прийом одноразової дози етинілестрадіолу не виявляв. Можливу взаємодію між ефавірензом і пероральними протизаплідними засобами вивчено недостатньо, тому, крім пероральних протизаплідних засобів, пацієнти повинні використовувати інші надійні бар’єрні методи контрацепції.

Метадон. Дослідження ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовували наркотичні засоби із внутрішньовенним введенням, показали, що одночасне призначення ефавірензу й метадону призвело до зниження концентрацій метадону в плазмі крові й появи симптомів відміни опіатів. Щоб полегшити симптоми відміни, дозу метадону було збільшено в середньому на 22 %. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням на предмет виявлення симптомів відміни і, якщо буде потрібно, їм може бути збільшено дозау метадону для полегшення  симптомів, що виникли.

Звіробій (Hypericum perforatum).  Див. розділ "Протипоказання".

Антидепресанти. При одночасному застосуванні пароксетину та ефавірензу будь-яких клінічно значущих змін фармакокінетичних параметрів не відзначалося. При застосуванні пароксетину в комбінації з ефавірензом корекція дози цих препаратів не потрібна. Флуоксетин має аналогічний пароксетину метаболічний профіль, а саме: є сильним інгібітором СYР2D6, тому взаємодія між тлуоксетином та ефавірензом малоймовірна. Сертралін, що є субстратом СYР3А4, не чинить істотного впливу на фармакокінетику ефавірензу. Ефавіренз, у свою чергу, зменшує Cmax, Сmin і площу під кривою «концентрація-час» сертраліну від 28,6 % до 46,3 %. Збільшення дози сертраліну потрібно проводити залежно від клінічного ефекту.

Цетиризин. Блокатор Н-1 гістамінових рецепторів не виявляє клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ефавірензу. Ефавіренз знижує Cmax цетиризину на 24 %, але не змінює площі під кривою «концентрація-час» цетиризину. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному призначенні ефавірензу й цетиризину корекція дози цих препаратів не потрібна.

Лоразепам. Ефавіренз збільшує  Cmax і площу під кривою «концентрація-час» лоразепаму на 16,3 % і 7,3 % відповідно. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному призначенні ефавірензу й лоразепаму корекція дози цих препаратів не потрібна.

Блокатори кальцієвих каналів. При одночасному призначенні ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) та дилтіазему (240 мг перорально 1 раз на добу) неінфікованим добровольцям знижували показники площі під кривою «концентрація-час», Cmax  і Cmin  дилтіазему на 69 %, 60 % і 63 % відповідно; знижували показники «концентрація-час», Cmax  і Cmin  дизацетелдилтіазему на 75 %, 64 % і 62 % відповідно; знижували площі під кривою «концентрація-час», Cmax  і Cmin N-диметилдилтіазему на 37 %, 28 % і 37 % відповідно порівняно із призначенням тільки дилтіазему. При корекції дози дилтіазему потрібно керуватися клінічним ефектом (див. Інструкцію для застосування дилтіазему).

Хоча фармакокінетичні параметри ефавірензу були трохи знижені (11-16 %), ці зміни не вважаються клінічно значущими, і тому немає потреби в корекції дози ефавірензу при призначенні разом з дилтіаземом.

Немає даних про можливу взаємодію ефавірензу з іншими блокаторами кальцієвих каналів, у метаболізмі яких бере участь фермент CYP3A4 (наприклад, верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін). При призначенні ефавірензу разом з одним із цих препаратів можливе зниження плазмових концентрацій блокаторів кальцієвих каналів. При корекції дози дилтіазему потрібно керуватися клінічним ефектом (див. Інструкцію для застосування блокаторів кальцієвих каналів).

Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки у дорослих пацієнтів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ефавіренз – противірусний засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, активний щодо вірусу імунодефіциту людини типу І (ВІЛ). Дія препарату пов’язана з конкурентним впливом щодо  нуклеозидів та трифосфатів нуклеозидів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Максимальна концентрація ефавірензу на рівні l,6-1,9 µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 годин після внутрішнього прийому препарату в одноразовій дозі від 100 до 1600 мг. Підвищення Сmах та AUC, пов’язане з підвищенням дози, спостерігається до 1600 мг; підвищення Сmах та AUC при підвищенні дози від 200 до 400 та 600 мг – пропорційне; при прийомі дози вище ніж 600 мг на добу підвищення не є пропорційним, що означає зниження рівня поглинання.

Час досягнення Сmах  в плазмі (3-5 годин) не змінюється при багаторазовому прийомі, а стабільні концентрації в плазмі спостерігаються протягом 6-7 днів. При прийомі будь-якої дози з їжею Сmах та AUC підвищуються порівняно з прийомом тієї ж дози натще.

Розподіл. Препарат легко зв’язується з білками плазми крові (здебільшого з альбуміном) – 99,5-99,75 %. В основному метаболізується системою цитохромів Р450 до гідроксильованих метаболітів з наступною їх глюкоронізацією. Головними ізоферментами, відповідальними за метаболізм, є  СYР3А4 та CYP2В6. Препарат чинить спрямовану дію на ізоферменти цитохрому Р450: інгібує 2С9, 2С19, 3А4, а в концентраціях, значно вищих терапевтичних, інгібує CYP2D6 та CYP1А2, стимулює індукцію CYP2E1 та СYР3А4, що, в свою чергу, призводить до прискорення власного метаболізму.

Виведення. У ефавірензу порівняно довгий час напіввиведення – 52-76 годин після прийому одноразової дози та 40-50 годин після багаторазового прийому. Приблизно      14-34% виводиться із сечею у вигляді метаболітів (1 % – у незміненому вигляді) та 16-34% – із калом.

У пацієнтів зі складними ураженнями печінки період напіввиведення подовжується, що дає можливість більшого накопичення.

У дітей фармакокінетика ефавірензу подібна фармакокінетиці дорослих. У дітей, які отримували дозу препарату, еквівалентну 600 мг для дорослих (коригування дози було проведено залежно від маси тіла дитини), стабільне Сmах було 14,1 µМ, Сmin – 5,6 µМ,  AUC – 216 µМ.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 200 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, з двома рисками на одній із сторін, вкриті плівковою оболонкою від майже білого до білого зі світлим коричнюватим відтінком кольору.

для дозування 600 мг: таблетки капсулоподібної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від майже білого до білого зі світлим коричнюватим відтінком кольору.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці  при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Для дозування 200 мг: по 90 таблеток у контейнері з поліетилену високої щільності, з пластиковою кришкою, спорядженою системою контролю першого відкриття, з маркуванням українською мовою.

Для дозування 600 мг: по 30 таблеток у контейнері з поліетилену високої щільності, з пластиковою кришкою, спорядженою системою контролю першого відкриття, з маркуванням українською мовою.

По 1 контейнеру разом з інструкцією для медичного застосування у пачці з картону, з маркуванням українською мовою.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Страйдс Арколаб Лімітед.

 

Місцезнаходження.

36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук Бангалор-562 106, Індія.

 

Заявник.

Страйдс СіАйЕс Лімітед.

 

Місцезнаходження.