АФІНІТОР

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Everolimus

АТ код: L01XE10

Форма випуску: Таблетки по 10 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить 10 мг еверолімусу

Допоміжні речовини: Лактоза безводна, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: - Лікування пацієнтів з нирково-клітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).
- Лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.
- Лікування пацієнтів віком від 3 років із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов’язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11439/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АФІНІТОР

(AFINITOR®)

 

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 5 мг або 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321).

 

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТС L01X E10.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування пацієнтів з нирково-клітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

- Лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих  нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням. 

- Лікування пацієнтів віком від 3 років із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов’язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Афінітором слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової терапії.

Доза

- Нирково-клітинна карцинома (НКК) та неоперабельні або метастатичні, добре чи помірно диференційовані нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НЕП) на пізній стадії.

Рекомендована доза Афінітору становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може знадобитися зміна дозування.

Дозу Афінітору можна зменшити або препарат можна тимчасово відмінити (наприклад на один тиждень), після чого повторно розпочати застосування препарату в дозі 5 мг. Якщо потрібне зменшення дози, то пропонується доза 5 мг на добу.

- Субепендимальна гігантоклітинна астроцитома (СЕГА), асоційованою з туберозно-склерозним комплексом (ТСК).

Рекомендована початкова доза Афінітору для лікування СЕГА наведена в таблиці 1.

Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може знадобитися точне титрування препарату. Дози, які будуть переносимими та ефективними, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімуса та може сприяти цьому варіюванню.

Рекомендована початкова доза препарату Афінітор для лікування пацієнтів із СЕГА Таблиця 1

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

У пацієнтів, які проходять лікування з приводу СЕГА, необхідно проводити терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу у крові, використовуючи валідований метод аналізу. Мінімальні концентрації слід оцінювати приблизно через 2 тижні після застосування початкової дози препарату, після будь-якої зміни дози або після початку або зміни супутнього введення індукторів або інгібіторів CYP3A4.

Дозу необхідно титрувати з метою досягнення мінімальних концентрацій від 5 до 15 нг/мл. Якщо концентрації нижчі за 5 нг/мл, добову дозу можна збільшувати на 2,5 мг кожні 2 тижні залежно від переносимості пацієнтом препарату. Дозу препарату Афінітор необхідно зменшити у випадку, якщо мінімальні концентрації препарату становлять >15 нг/мл.

Об’єм СЕГА слід оцінити приблизно через 3 місяці після початку терапії препаратом Афінітор з подальшою корекцією дози препарату, беручи до уваги зміни об’єму СЕГА, відповідну мінімальну концентрацію препарату та переносимість пацієнтом.

У процесі лікування тяжких або неприпустимих небажаних реакцій може знадобитися тимчасове зменшення дози препарату та/або переривання терапії. Якщо зменшення дози необхідне для пацієнта, який отримує щоденно 2,5 мг препарату, потрібно розглянути альтернативний режим дозування протягом дня.

Якщо дозу препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

Особливі популяції

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям віком від народження дитини до 3 років не встановлені. На сьогодні даних немає.

Дані щодо здатності препарату впливати на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні пацієнтів цієї вікової категорії невідомі.

Рекомендації щодо дозування препарату для дітей із СЕГА віком від 3 років відповідають рекомендаціям для дорослих пацієнтів із СЕГА.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор онкохворим дітям, не встановлені. На сьогодні даних немає.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлд-П’ю):

- СЕГА: для підтримання цільових мінімальних концентрацій препарату від 5 до 15 нг/мл доза препарату потрібно зменшити приблизно на 50 %;

- НКК та НЕП: дозу потрібно знизити до 5 мг на добу.

У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю) еверолімус не оцінювався і тому не рекомендований для застосування пацієнтам цієї групи.

Спосіб застосування

Афінітор слід приймати внутрішньо один раз на добу в один і той самий час кожного дня незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

Для пацієнтів, які можуть ковтати таблетки, таблетка(-и) препарату Афінітор безпосередньо перед застосуванням можна повністю диспергувати у склянці із приблизно 30 мл води шляхом обережного перемішування. Після проковтування диспергованого препарату будь-який залишок необхідно повторно диспергувати у такому ж об’ємі води і проковтнути.

 

Побічні реакції.

Нирково-клітинна карцинома та неоперабельні або метастатичні, добре чи помірно диференційовані нейроендокринні пухлини підшлункової залози на пізній стадії

У таблиці 2 наведена частота розвитку побічних реакцій для пацієнтів, які отримували еверолімус у дозі 10 мг/день.

Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

 

Побічні реакції                                                                                                                Таблиця 2

Інформація, отримана в ході подальших клінічних досліджень
Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.
У ході клінічних досліджень і виходячи з постмаркетингових спонтанних повідомлень застосування еверолімусу було пов’язане з випадками ниркової недостатності (включаючи летальний випадок) і протеїнурії. Рекомендується моніторинг функції нирок.

 

СЕГА

У таблиці 3 наведено частоту розвитку побічних реакцій, що спостерігалися в ході пілотних клінічних досліджень. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

 

Побічні реакції                                                                                                                Таблиця 3

Інформація, отримана з подальших клінічних досліджень
Застосування еверолімусу у ході клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.
У ході клінічних досліджень і виходячи з постмаркетингових спонтанних повідомлень застосування еверолімусу було пов’язане з випадками ниркової недостатності (включаючи летальний випадок) і протеїнурії. Рекомендується моніторинг функції нирок.

Педіатрична популяція

У базовому дослідженні фази II, 22 із 28 досліджених пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років. Передбачається, що частота, тип і тяжкість небажаних реакцій у дітей є такими самими, як і у дорослих.

 

Передозування.

Досвід передозування у людини дуже обмежений. Одноразові дози до 70 мг призводили до прийнятної переносимості.

В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).

Педіатрична популяція

Обмежена кількість педіатричних пацієнтів піддавались експозиції доз препарату, що перевищували дозу 10 мг/м2/добу. Ніяких ознак гострої токсичності у цих випадках зареєстровано не було.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Афінітор не призначають під час вагітності, доки потенційна користь не переважає потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та впродовж до 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад пероральний, ін’єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев’язування маткових труб, повне утримування від статевих зв’язків, бар’єрні методи, внутрішньоматкові засоби та/або жіночу/чоловічу стерилізацію).

У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тваринах виявили, що ці речовини потрапляють у молоко лактуючих щурів. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати дитину груддю.

Фертильність

Дані щодо можливості еверолімусу призводити до безплідності невідомі, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася вторинна аменорея та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків, які приймають Афінітор.

 

Діти.

Афінітор не рекомендований для застосування дітям. Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям віком від народження до 3 років не встановлені. На сьогодні даних немає.

Дані щодо здатності препарату впливати на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні в цій віковій категорії невідомі.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор онкохворим дітям не встановлені. На сьогодні даних немає.

 

Особливості застосування.

Неінфекційний пневмоніт

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Афінітор. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався  у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами, як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень була виключена наявність причин інфекційного, пухлинного або іншого немедичного ґенезу, слід розглянути можливість діагнозу неінфекційного пневмоніту. Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові респіраторні симптоми або погіршення самопочуття.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають зовсім небагато симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Афінітору без корекції дози. Якщо симптоми помірні, терапію переривають до послаблення симптомів. Може бути показано застосування кортикостероїдів.

Для пацієнтів із:

- СЕГА повторне застосування Афінітору розпочинають з зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена, залежно від індивідуальної клінічної картини;

- НКК та НЕП повторне застосування Афінітору розпочинають з дози 5 мг на добу.

У випадку розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію Афінітором відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів.

Для пацієнтів із:

- СЕГА повторне застосування Афінітору розпочинають зі зменшеної на 50% добової дози, що була призначена, залежно від індивідуальної клінічної картини.

- НКК та НЕП повторне застосування Афінітору розпочинають з дози 5 мг на добу, залежно від індивідуальної клінічної картини.

Інфекції

Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які приймають Афінітор, був описаний розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз або кандидоз, та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до респіраторної або печінкової недостатності) та іноді летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про підвищений розвиток інфекцій при застосуванні Афінітору. Для лікування попередньо існуючих інфекцій потрібно призначити відповідну терапію, і вони повинні повністю регресувати до початку лікування Афінітором. Під час застосування Афінітору слід уважно спостерігати за симптомами та ознаками розвитку інфекцій. При діагностуванні інфекційного захворювання негайно призначають адекватне лікування, а також переривають застосування або зовсім відміняють Афінітор.

При діагностуванні інвазивної системної грибкової інфекції Афінітор відміняють негайно, а пацієнту призначають відповідну протигрибкову терапію.

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися такими симптомами (включаючи, але не обмежуючись), як анафілаксія, диспное, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).

Утворення виразок у ротовій порожнині

У пацієнтів, які отримували лікування Афінітором, спостерігалися виразки у роті, стоматит та мукозит ротової порожнини. У таких випадках рекомендовано призначати засоби для місцевого застосування, окрім ополіскувачів, що містять спирт або перекис водню, оскільки вони можуть погіршити стан. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Лабораторні аналізи та моніторинг

Функція нирок

У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Афінітором та періодично потому проводять моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN) або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози та ліпідів у крові

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії, гіперліпідемії та гіпертригліцеридемії. До початку терапії Афінітором та періодично потому проводять моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. У разі можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування Афінітору.

Показники крові

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Карциноїдні пухлини

Під час рандомізованого, подвійного сліпого, багатоцентрового дослідження за участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами Афінітор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування препарату (виживаність без прогресування [PFS – progression-free-survival]), а проміжний аналіз загальної виживаності (OS – overall survival) у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування препарату Афінітор для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Взаємодії

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо спільного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу Афінітору коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в подібній ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами  CYP3A4  не рекомендоване.

Порушення функції печінки

Афінітор не застосовують пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю).

Вакцинація

Під час лікування Афінітором вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Лактоза

Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи Афінітор. Тому протягом передопераційного періоду Афінітор слід застосовувати з обережністю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем або роботи з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати продукти, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначені в таблиці 2.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

                                                                                                                      

Вплив інших діючих речовин на еверолімус                                                               Таблиця 4

 

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у травному тракті. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP.

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило Cmin октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) на 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальмета-Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Еверолімус - селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації                    4E-зв’язувального білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. Еверолімус - сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібропластів та гладком’язових клітин кровоносних судин; від знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (Cmax) досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення Cmax є пропорційне дозі між 5 та 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а Cmax – на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а Cmax – на 42 %. Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація-час» для постабсорбційної фази.

Розподіл

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 % до 73 %. Кількість еверолімусу, що знаходиться у плазмі, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які приймають Афінітор по 10 мг/добу. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводилися дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії дорівнювало 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення за участю онкопацієнтів не проводилося, проте є дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % – із сечею. У калі та сечі вихідна речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану

Після застосування еверолімусу пацієнтами із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне дозі в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційне дозі між 5 та 10 мг. Значення tmax спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлд-П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки. Значення AUC позитивно корелювало із сироватковою концентрацією білірубіну з подовженням протромбінового часу та негативно корелювало з сироватковою концентрацією альбуміну. Вплив тяжкого порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю) на фармакокінетику еверолімусу не оцінювався.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25-178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Педіатрична популяція

Інтра-пацієнт рівноважні концентрації еверолімусу були дозопропорційними в добових дозах від 1,5 до 14,6 мг/м2.

Пацієнти літнього віку

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27-85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів европеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) в середньому на 20 % вищий, ніж у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

довгасті таблетки від білого до злегка жовтуватого кольору, зі скошеними краями, без риски, з гладенькою поверхнею;

5 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «5» - з іншого;

10 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «UHE» - з іншого.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 С у захищеному від впливу світла та вологи місці. Зберігати  в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. за рецептом.

 

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

 

Місцезнаходження.