ЕТРУЗИЛ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС, Угорщина

Міжнародна непатентована назва: Letrozole

АТ код: L02BG04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг № 30 (10х3), № 90 (10х9) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить летрозолу 2,5 мг

Допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, тальк, макрогол 8000, титану діоксид (171), заліза оксид жовтий (172)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Ад’ювантна терапія гормонопозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.
Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.
Терапія першого ступеня у жінок, хворих на гормонозалежний поширений рак молочної залози у постменопаузі.
Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природна або викликана штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.
Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонопозитивним раком молочної залози, яка надає можливість для подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування повинна відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11346/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕТРУЗИЛ

(ETRUZILÒ)

Склад:

діюча речовина:  летрозол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат,  кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, тальк, макрогол 8000, титану діоксид (171), заліза оксид жовтий (172).

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ад’ювантна терапія гормонопозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.

Терапія першого ступеня у жінок, хворих на гормонозалежний поширений рак молочної залози у постменопаузі.

Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природна або викликана штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонопозитивним раком молочної залози, яка надає можливість для подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування повинна відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до летрозолу або до будь-яких допоміжних речовин препарату. Ендокринний статус пременопаузи, вагітність, період годування груддю. Тяжка печінкова недостатність. Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнтки літнього віку. Рекомендована доза летрозолу становить 2,5 мг один раз на добу. Для пацієнток літнього  віку корекція дози не потрібна.

При ад’ювантній терапії рекомендується застосовувати препарат протягом 5 років або до рецидиву пухлини, є клінічний досвід ад’ювантної терапії протягом 2 років (в середньому тривалість застосування препарату становила 25 місяців). 

Є клінічний досвід розширеної ад’ювантної терапії протягом 4 років (середній період лікування).

У хворих з поширеним захворюванням та метастазами лікування летрозолом продовжують до появи чітких ознак прогресування пухлини.

Пацієнтки з порушенням функції печінки і/або нирок.

Пацієнткам з нирковою недостатністю і кліренсом креатиніну ≥ 10 мл/хв корекція  дози не потрібна.  Немає достатніх даних щодо лікування пацієнток з нирковою недостатністю при кліренсі креатиніну < 10 мл/хв та  пацієнток з тяжкою печінковою недостатністю.

 

Побічні реакції. 

Побічні реакції класифікувалися за частотою виникнення:  дуже поширені (≥ 1/10),

поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1,000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10,000,

< 1/1,000), дуже рідко поширені (< 1/10,000).

Інфекції: непоширені - інфекції сечовидільної системи.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені: непоширені - біль.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: непоширені – лейкопенія, тромбоцитопенія.

Метаболічні порушення: поширені - анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія;

непоширені - набряки.

Психічні порушення:  поширені – депресія; непоширені -  неспокій (нервове напруження), дратівливість.

З боку нервової системи: поширені  - головний біль, запаморочення; непоширені - сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дисентезія (парестезія та гіпостезія), порушення смакових відчуттів, цереброваскулярні порушення.

З боку органа зору: непоширені - катаракта, подразнення слизової оболонки ока, помутніння зору, тромбоз сітківки, відшарування сітківки.

З боку серцево-судинної системи: непоширені – посилене серцебиття, тахікардія, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт (поверхневих та глибоких судин); рідко поширені - легенева емболія, артеріальний тромбоз, інфаркт, стенокардія, серцева недостатність.

З боку дихальної системи: рідко поширені – диспное, кашель, інтерстиціальні захворювання легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: поширені - нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; непоширені – біль у животі, стоматит, сухість у роті, збільшення рівня печінкових ферментів; дуже рідко поширені - гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин:  дуже часто – підвищена пітливість; часто - облисіння, висипання (у тому числі еритематозні, плямисто-папульозні, псоріазоподібні та везикулярні); непоширені - свербіж, сухість шкіри, кропив’янка; дуже рідко поширені – ангіоедема, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже поширені: артралгія; поширені – міалгія,  біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; непоширені - артрит.

З боку сечовидільної системи:  непоширені -  збільшення частоти сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: непоширені -  вагінальні кровотечі, виділення, вагінальна сухість, біль у молочних залозах.

Загальні порушення: дуже поширені - припливи крові, стомлюваність; поширені - нездужання, периферичний набряк; непоширені - підвищення температури, сухість слизових оболонок, спрага.

Лабораторні дослідження: поширені - збільшення маси тіла; непоширені - зменшення маси тіла.

 

 

 

Передозування. Були зафіксовані деякі випадки передозування. Специфічний антидот для лікування передозування не відомий. У випадку передозування терапія повинна бути симптоматичною та підтримуючою.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Протипоказано застосовувати препарат у період вагітності та годування груддю.

 

Діти. Не застосовують у педіатричній практиці. 

 

Особливості застосування.

У пацієнток до початку лікування слід визначити рівні ЛГ, ФСГ та/або естрадіолу для чіткого встановлення статусу менопаузи.

При порушенні функції нирок.

Немає даних щодо застосування препарату пацієнтами з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням летрозолу слід зважити співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

При порушенні функції печінки.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю період напіввиведення летрозолу приблизно в 2-3 рази довший, ніж у здорової людини. Хворим із порушенням функції печінки слід застосовувати летрозол з особливою обережністю після оцінки співвідношення потенційного ризику і очікуваної користі.

Вплив на кістки.

Летрозол є сильним засобом, який знижує рівень естрогенів. При ад’ювантній та розширеній  ад’ювантній терапії середній період спостереження відповідно 30 та 49 місяців є недостатнім для повної оцінки ризику переломів при довготривалому застосуванні летрозолу.  Жінкам з остеопорозом та/або переломами кісток в анамнезі або з підвищеним ризиком остеопорозу необхідно оцінити мінеральну щільність кісток шляхом кісткової денситометрії до початку ад’ювантної або довготривалої ад’ювантної терапії. Слід спостерігати за розвитком остеопорозу протягом лікування та після застосування летрозолу. За необхідності слід призначити лікування або профілактику остеопорозу під пильним медичним контролем.

Препарат Етрузил містить лактозу, тому пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом ферменту лактази або порушенням засвоєння глюкози і галактози не слід  приймати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Летрозол може спричинити відчуття втоми, запаморочення, сонливість, порушення зору, тому при виникненні цих симптомів слід відмовитися від керування автомобілем та роботи зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.

Клінічно значущої взаємодії летрозолу з іншими препаратами, які часто застосовуються, відзначено не було (наприклад, бензодіазепін, барбітурати, НПЗП, такі як диклофенак натрію, ібупрофен, парацетамол, фуросемід, омепразол).

Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу у комбінації з іншими протипухлинними засобами дотепер немає.

Летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450  2А6 і помірно пригнічує 2С19. Ізоферменти CYP2A6 та CYP2A4 не відіграють істотної ролі в метаболізмі препарату. Тому слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участі вищезазначених ізоферментів, що мають вузький терапевтичний індекс.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази.

У тих випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу, андростендіон і тестостерон), в естрон та естрадіол. Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з небілковою частиною гемоглобіну ароматази цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1, 0,5 і 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на

75 - 78% і на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48 - 78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 до 5 мг призводить до зниження рівнів естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75 - 95% від початкового рівня. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів, яке підтримується протягом всього періоду лікування у цих пацієнток.

Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1 - 5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу,

17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону або кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозах 0,1, 0,5 і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) в плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 до

5 мг, змін рівня андростендіону в плазмі крові також не відмічено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону, T4 і T3.

Фармакокінетика. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою “концентрація-час"(AUC)) не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від вживання їжі.

Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від його рівня в плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності в плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і повністю розподіляється в тканинах. Уявний об’єм розподілу в період рівноважного стану досягає близько 1,87 ± 0,47 л/кг.

Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (близько 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу в його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів 3А4 і 2А6 цитохрому Р450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату із сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6% радіоактивності, а в калі - 3,8 ± 0,9%. Принаймні 75% радіоактивності, яка виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8% від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, близько 9% - на два інші неідентифіковані метаболіти і 6% - на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить близько 2 діб. Після  щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2 - 6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5 - 2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має злегка нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У осіб із різним станом функції нирок

(24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв) відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика не змінюється.

У осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки середні величини AUC були на

37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися в межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «L9OO» з одного боку та номером «2,5» -  з іншого.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.  Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

           

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

 

Місцезнаходження. 

EGIS Pharmaceuticals PLC, 1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38, Hungary.